AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİDE OTOLOG HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE NAKLİ İrfan Yavaşoğlu Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Aydın BD’de Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL) li yıllık olgu sayısı erkek ve kadın erkek eşit olmak üzere yaklaşık 6000’dir. Olguların %60’ı 20 yaş altındadır. Çocukluk çağında yaşamkür %90’lara ulaşmışken, infant ve erişkinlerde %30-40 kür ile tedavide iyileştirmeye ihtiyaç vardır. Çünkü yüksek relaps oranı ve mortalite devam etmektedir. Erişkin ve adolesanlarda erişkin tedavi rejimlerine göre, çocuk tedavi rejimleri ile tedavide sonuçları daha iyi olabilmektedir. Tipik olarak çocuk tedavi rejimleri yüksek doz miyelosüpresif olmayan ilaçların (steroid gibi) kullanımı, erken ve sık intratekal tedavi, reindüksiyon, uzun sürdürme fazları, sıkı tedavi kontrolü sağlar. Klasik tedavi 2-2.5 yıl sürer (1). ALL’de otolog nakil fikri elli yıl öncesine dayanmaktadır (2). A Remisyon indüksiyonu, intensifikasyon (konsolidasyon) (ister otolog ister allojeneik hematopoetik kök hücre naklinin gündeme geldiği faz- AHKHNOHKHN), maintaintance (sürdürme) olmak üzere 3 fazdan oluşur. Erişkin grupta 35 yaş üzerinde olmak, B hücre tipinde lökosit sayısının 30000 μL, T’de ise 100000 μL üzerinde, 4 haftadaki tedavi yanıtı, santral sinir sistemi tutulumu, t(9,22), t(4,11), t(1,19) olması önemli risk faktörleridir. Postremisyon nüks ALL ‘de asıl ölüm sebebidir. İlk tam remisyon (TR) sonrası optimal tedavi ne olmalıdır? sorusu güncelliğini korumaktadır (1,3). 2008 yılında Goldstone (MRC UKALL XII/ECOG E2993)‘nun ALL’de OHKHN ’nin değerlendirildiği çalışmasına kadar “yüksek riskli ve dirençli, tekrarlamış hastalarda AHKHN öncelikli seçenektir. Bu durumda nüks dışı ölüm hala büyük sorundur.” bilgisine sahiptik. Ancak bu değerlendirme AHKHN’nin sadece standart riskte yaşam avantajı getirdiğini söylüyordu(4). 32 Hyper-CVAD %84, CALGB %74 tedavi şekilleri TR oranlarına sahipken, diğer bazı çalışmalarda BFM bazlı rejimler ve hyper-CVAD ile CR oranları %90’lara ulaşabilmektedir (2). Bu çalışmalarda primer refrakter olgu oranı %10 civarındadır. Bu tedavilerle 5 yılda relaps oranları %45 ulaşmaktadır. Bu sebeple güvenli ve etkili tedavilere ihtiyaç vardır. Philadelphia kromozomu (Ph) pozitif ALL tedavisi kötü prognozu nedeniyle literatürde çoğu kez ayrı değerlendirilmektedir (5,6). Bazı çalışma grupları Ph pozitif ALL dönor bulma zorlukları, remisyonunun başarılamaması sebebiyle, alternatif olarak OHKHN önermektedir. Kuzey İtalya ve Fransa grupları %60 lösemisiz yaşam oranları ile çok düşük minimal kalıntı hastalığında (MKH) OHKHN önermektedir. Wetzler ve arkadaşlarının değerlendirmelerinde Ph pozitif ALL hastalarında OHKHN ve AHKHN karşılaştırılmıştır. Özellikle uyumlu donorü olmayan hastalarda OHKHN güvenli ve etkin tedavi yöntemidir sonucu elde edilmiştir. (Wetzler’e mail ortamında ALL OHKHN ile fikri sorulmuş, tek endikasyonun Ph pozitif ALL olguları olduğu düşüncesi alınmıştır, bu bilgi izni ile paylaşılmıştır). Ortalama yaşın 48 olduğu 177 hastalık bir çalışmada 1996-2010 yıllarında OHKHN yapılan Ph pozitif ALL hastaları değerlendirilmiştir. Bu çalışmada TKİ kullanımı ile MKH ‘dan bağımsız lösemisiz yaşamın belirgin iyileştiği görülmüştür. OHKHN’de greft antilösemi etkisinin olmaması, greftin lösemi hücreleri ile bulaşı sorundur. Bu çalışmada greft bulaşı düşünülmemiştir. Bu durum ALL kök hücresinin akut myeloblastik lösemiden farklı şekilde koloni uyarıcı faktör ile salınmıyor olabilir şeklinde yorumlanabilir. Sonuç olarak Ph ALL çok nadiren önerilen OHKHN tirozin 8. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ kinaz inhibitörleri (TKİ) nin kullanımı ile %50 fazla canlı, 2 yıllık lösemisiz yaşam süreleri ile alternatif olmuştur (7-9). yıllık hastalıksız yaşam AHKHN’de %50’i OHKHN’de %55, KT’de %54 olduğunu bilmekteyiz (12). MKH tespiti çok önemlidir. PCR ve akım sitometrisi ile tespit edilebilir. PCR daha duyarlı olmasına rağmen, akım sitometrisi daha kullanışlıdır. Ancak bu konudaki veriler tartışmalıdır. OHKHN anında yüksek riskli ALL hastalarında MKH’ğı % 0.1’in altında iken 5 yıl lösemisiz yaşam %56, üstünde olması durumunda %17 düzeyinde kalmıştır. Bu durum T hücreli ALL’de ve kök hücre kaynağı periferik köken olması durumunda belirgindir (10). 3. gruptada TKI ile AHKHN TR sonrası standart tedavidir. Ancak bazı çalışmalarda özellikle uyumlu donorü olmayan hastalarda OHKHN güvenli ve etkin tedavi yöntemidir. Erişkinler için tedavide iki farklı tedavi yaklaşımı ortaya konabilir. Transplantasyon temelli ve KT optimizasyonu amaçlayan tedaviler (ki burada nakil sadece Ph pozitif ALL hastaları için saklanır) Bir metaanalizde (13 randomize çalışma 2648 hasta AKİN, OKİN, KT, ilk TR da postremisyon tedavide değerlendirimiştir) AHKHN standart risk hastalarda yaşam avantajı sağlar, yüksek riskli hastalarda bu yoktur. OHKHN de ilk remisyonda bu yarar KT’te göre gösterilememiştir. Relaps dışı mortalite OHKHN de KT ye göre yüksektir (14). ESMO yayınlarında ALL kılavuzu bulunamadı. Bazı yayınlarda ve NCCN kılavuzunda (11) 15-39 yaş arası -adolescents and young adult“AYA” grubunda bahsedilerek kılavuz bu şekilde şekillendirilmiştir. Çünkü bu grupta, iyi sitogenetik özellikler azalırken, Ph pozitifliği ve T hücre fenotipi artmaktadır. Bu sebeple tedavi yaklaşımda OHKHN yerini belirlerken 1- Ph pozitif AYA (15-39 yaş) 2- Ph negatif AYA (15-39 yaş) 3- Ph pozitif erişkin (40 65 yaş) 4- Ph negatif erişkin (40-65 yaş) ayırımı yapılabilir Henüz NCCN 65 yaş üstü için öneri oluşturmamıştır. 1. Grupta TKI ile AHKHN TR sonrası standart tedavidir. 21 yaş altında AHKHN’in kemoterapiye üstünlüğü gösterilememiştir. 2. grupta özellikle 21 yaşına kadar çocuk rejimleri ile tedavi, erişkin tedavi rejimleri ile tedavi kıyaslandığında 5 yıllık yaşam %67’ye %46 oranındadır. AHKHN yüksek riskli (yüksek lökosit sayısı, kötü risk sitogenetik-hipodiploidi, MLL rearanjment gibi) hastalarda düşünülebilir. Thomas ve arkadaşlarının çalışmasında Ph negatif yüksek riskli hastalarda AHKHN hastalıksız yaşam sağladığını, ancak OHKHN’in KT üstünlüğü olmadığını biliyoruz. PETHEMA ALL 93 çalışmasında (otolog nakil yapılan hasta sayısı 50) güncel postremisyon tedavi alan hastalarda 5 6-8 Mart 2014, ANTALYA OHKHN ve AHKHN TKI döneminde kıyaslanabilir düzeydedir (13). Tekrarlayan hastalık varlığında 5 yıllık yaşam %3 düzeyindedir. 4. 2’de belirgin farklı öneri oluşturmak zordur. Kurtarma tedavileri ile relaps hastada 2. remisyonu sağlama oranı %20-30 dur. Hazırlama rejimleri AHKHN gibi azalmış relapsı ve azalmış relaps dışı mortaliteyi sağlamalıdır. Hazırlama rejimi olarak total vücut ışınlaması (11 fraksiyonda total 1320 cGy gibi) etkili olarak, etoposit (60 mg/kg 1 gün), siklofosfamid (100 mg/kg 1 gün) ile kullanılabilmektedir. Ph varlığında TKİ kullanımı önemlidir (15). Tüm nedenli mortalite AHKHN’de düşüktür. Tüm nedenli mortalite açısından bakılırsa OHKHNKT arasında fark yoktur. Ancak KT ile kıyaslandığında relaps dışı mortalite OHKHN’de yüksektir. Nüks oranı iki kol arasında farklı değildir. Bu sonuç randomize olmayan çalışmalarda, aynı zamanda LALA-85, -87 ve -94 prospektif çalışmasında doğrulanmıştır. Burada standart ve yüksek riskli hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalıksız yaşam ve toplam yaşam farkı yoktur. Ancak 10 yıllık relaps riski OHKHN’de daha düşüktür (%66 karşı %78). İlginç olarak hızlı yanıt veren grupta (tek kür ile remisyon) hastalıksız yaşam daha iyiydi. Burada OHKHN ile daha kısa tedavi imkanı olabileceği yorumu yapılmıştır (16-19). EBMT 2011 verilerine göre 56’sı birinci remisyonda olmak üzere 76 ALL’li olguya OHKHN yapılmıştır. EBMT önerilerine göre OHKHN erişkin ALL’sinde gelişim halindeki bir yaklaşım olarak kalmaya devam etmesine rağmen, yakın zamanda çeşitli araştırmacılar arasında, özellikle MKH negatif ( hastanın ve otolog kök hücrelerinin MKH negatif olması olarak tanımlanmaktadır) hastalar bağla- 33 mında, bu stratejiye ilgi artmaktadır (20). Kanada nakil grubu ALL’de OHKHN önermemektedir. Nicola Gökbuget ile mail ortamında ALL ‘de OHKHN ile ilgili düşüncesi sordum (İzni ile düşüncesi paylaşıldı). Ancak iyi seçilmiş hastalarda, özellikle MKH negatif grupta yararlı olabileceği düşüncesini ifade etmiştir. Kaynaklar 1. Lukenbill J & Advani A. The Treatment of Adolescents and Young Adults with Acute Lymphoblastic Leukemia. Curr Hematol Malig Rep 2013; 8:91–97 2. McGovern Jr JJ, Russell PS, Atkins L, Webster EW. Treatment of terminal leukemic relapse by totalbody irradiation and intravenous infusion of stored autologous bone marrow obtained during remission. N Engl J Med 1959; 260:675–683. ALL tedavisinde OHKHN için, purging rolü (antikorlar, KT, biyolojik ajanlar, TKİ), hazırlama rejimleri (TBI dozu, KT), MKH, nakil sonrası idame, risk yaklaşımlı tedavi konuları için daha fazla değerlendirmeye ihtiyaç vardır. Bu sebeple, ALL’de OHKHN için iyileştirmeye ihtiyaç var denebilir. 10. Giebel S, Stella-Holowiecka B, Krawczyk-Kulis M, Gökbuget N, Hoelzer D, Doubek M, et al. Status of minimal residual disease determines outcome of autologous hematopoietic SCT in adult ALL. Bone Marrow Transplant 2010; 45:1095–101. 11. NCCN. Acute Lymphoblastic Leukemia. Version 2.2013. NCCN.org 3. Gökbuget N. How I treat older patients with ALL. Blood. 2013;122:1366-75. 12. Thomas X, Boiron JM, Huguet F, Dombret H, Bradstock K, Vey N, et al. Outcome of treatment in adults with acute lymphoblastic leukemia: analysis of the LALA-94 trial. J Clin Oncol. 2004;22:4075-86. 4. Goldstone AH, Richards SM, Lazarus HM, Tallman MS, Buck G, Fieldiing AK et al. In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy in all patients: final results of the International ALL Trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993). Blood 2008; 111: 1827–1833. 13. Bassan R, Spinelli O, Oldani E, Intermesoli T, Tosi M, Peruta B, Improved risk classification for risk-specific therapy based on the molecular study of minimal residual disease (MRD) in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). Blood. 2009;113:4153-62. 14. Ram R, Gafter-Gvili A, Vidal L, Paul M, Ben-Bassat I, Shpilberg O, et al. Management of adult patients with acute lymphoblastic leukemia in first complete remission: systematic review and meta-analysis. Cancer. 2010;116:3447-57. 5. Buyukasik Y, Acar K, Kelkitli E, Uz B, Serefhanoglu B, Ozdemir E,et al: Hyper-CVAD regimen in routine management of adult acute lymphoblastic leukemia: a retrospective multicenter study. Acta Haematol 2013;130: 199–205. 15. Linker C, Damon L, Martin T, Blume K, Forman S, Snyder D, et al. Autologous hematopoietic cell transplantation for high-risk ALL. Bone Marrow Transplant 2011; 46, 460–461 6. Kantarjian HM, O’Brien S, Smith TL, Cortes J, Giles FJ, Beran M, et al: Results of treatment with hyperCVAD, a dose intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2000; 18: 547–561. 7. Linker C, Damon L, Martin T, Blume K, Forman S, Snyder D, et al. Autologous hematopoietic cell transplantation for high-risk ALL. Bone Marrow Transplant. 2011;46:460-1. 8. Wetzler M, Watson D, Stock W, Koval G, Mulkey FA, Hoke EE, et al. Autologous transplantation for Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia achieves outcomes similar to allogeneic transplantation - results of CALGB Study 10001 (Alliance). Haematologica. 2014; 99:111-5. 9. Giebel S, Labopin M, Gorin NC, Caillot D, Leguay T, Schaap N, et al. Improving results of autologous stem cell transplantation for Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukaemia in the era of tyrosine kinase inhibitors: A report from the Acute Leukaemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Eur J Cancer. 2014;50:411-7 34 16. Thiebaut A, Vernant JP, Degos L, Huguet FR, Reiffers J, Sebban C, et al. Adult acute lymphocytic eukemia study testing chemotherapy and autologous nd allogeneic transplantation. A follow-up report of he French protocol LALLALA 87. Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14:1353-1366. 17. Willemze R, Labar B. Post-remission treatment for adult patients with acute lymphoblastic leukemia in first remission: is there a role for autologous stem cell transplantation? Semin Hematol 2007; 44: 267–273. 18. Mato AR, Luger SM. Autologous stem cell transplant n ALL: who should we be transplanting in first remission? Bone Marrow Transplant. 2006;37:989995. 19. Dhédin N, Dombret H, Thomas X, Lhéritier V, Boiron JM, Rigal-Huguet F et al. Autologous stem cell transplantation in adults with acute lymphoblastic leukemia in first complete remission: analysis of the LALA-85, -87 and -94 trials. Leukemia 2006; 20, 336–344 20. Mohty M. Akut Lenfoblastik Lösemi. EBMT El Kitabı Gözden Geçirilmiş Baskı 2012 Sayfa: 386-399 8. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ