Mantle hücreli lenfoma

Mantle Hücreli Lenfoma
Dr. Coşkun Tecimer
İstanbul Bilim Üniversitesi Tıp Fakültesi
Mantle Hücreli Lenfomada
Epidemiyoloji
• Olgun B hücreli Hodgkin dışı lenfomadır
• Tüm Hodgkin dışı lenfomaların % 6-7’sini
oluşturur
• Olguların % 75’i erkektir
• İnsidans yaşla artar
• Tanıdaki ortanca yaş 68’dir.
Hücre Orijini
• Orijin mantle zon pregerminal merkezdeki naif B
hücreleridir
• Az bir kısmı marjinal zon ve perifer kanı memory B
hücrelerinden köken alır
• B-KLL ve küçük lenfositik lenfomanın dolaşıma
katılan hücrelerinden ve folliküler lenfomanın
sentrositlerinden orijin olarak farklıdır
• Hücreler KLL’deki gibi CD20 ve CD5 eksprese
etmekle birlikte CD 23 negatiftir (KLL’den farkı)
• Folliküler lenfomadan farklı olarak CD10 negatiftir.
Patojenez
•
•
•
•
•
•
•
Mantle hücreli lenfomada genellikle t(11;14) translokasyonu
görülür
Bu translokasyon siklin D1 ekspresyonuna neden olur
Nokta mutasyonlar ve genomik delesyonlar da siklin D1
ekspresyonuna neden olabilir
Nadiren siklin D1 negatif, siklin D2 ya da D3 pozitif olgular
bulunur
Bunlarda SOX11 transkripsiyon faktörü saptanabilir
Sonuçta hücrenin çoğalmasını önleyen inhibisyon durarak hücre
G1’den sentez aşamasına geçer
Patojenezde rol alan diğer iki faktör:
1-DNA zedelenmesinin tamiri bozulmuştur
2-Apoptozis bozulmuştur
Klinik Bulgular
•
•
•
•
•
•
•
•
Hodgkin dışı lenfomaların indolent formunda olmalarına rağmen
agresif seyir gösterirler. Ki-67’nin %30’un altında olduğu olguların
prognozu iyidir
İn situ formlar tanımlanmıştır. Anlamı ve malin potansiyeli
bilinmemektedir. Tedavisiz indolent olarak seyrederler
% 70 olguya ileri evrede tanı konur
Başlangıçta olguların % 75’inde LAP, % 25’inde ekstranodal tutulum
vardır
Gastrointestinal tutulum görülebilir. Lenfomatöz intestinal polipozis
buna örnektir. Bu nedenle erken evrede yakalanmış olgulara üst
endoskopi ve kolonoskopi yapılmalıdır
Lösemik faz görülebilir. KLL’den ayırımı önemlidir. (MHL’da CD 23 -)
Blastik varyantda SSS tutulumu olabilir. Bu olgulara LP yapılmalıdır.
Prognoz FLIPI ve MIPI kriterlerine göre hesaplanabilir.
Tedavi
• İndolent seyir göstereceği düşünülen küçük
bir grubun dışında tedavi edilmelidir
• FLIPI kriterleri prognozu belirlemekle birlikte
indolent seyir konusunda (ve tedavi
kararında) fikir vermez
• Ki-67’nin %10 altında olması gidişin yavaş
olacağını düşündürür
• Klinik olarak lenfositoz, birkaç LAM,
splenomegali, Ki-67<%10 indolent gidişi
düşündürebilir.
Onkolojik Aciliyet Gösteren Durumlar
1- Hiperlökositoz ve prolenfositik lösemiyi
taklit eden klinik tablo
2- Multiple intestinal polipozis ve intestinal
obstrüksiyon
3- İntussusception
Tedavi Yöntemleri (1)
• Klasik kemoimmünoterapi: Otolog transplantasyon için
uygun olmayan hastalardır. Tam yanıt var, ancak küratif
değildir. Rituksimab eklenmesinin sağkalıma etkisi
tartışmalı.Düşük toksisite ve muhtemel sağkalım etkisi
nedeniyle rituksimab tedaviye eklenmektedir. İdame
rituksimab da PFS’yi ve muhtemelen OS’ı artırmaktadır.
– R-CHOP ± rituksimab
– R-CVP ± rituksimab
– BR (bendamustin + rituksimab ) ± rituksimab
Rituksimabın Rolü (Çalışmalar)
• 2007 metaanalizi: R+KT, KT’ye OS açısından
üstündür. Burada MHL olguları sayıca az (Schulz H
et al, J Natl Cancer Inst 2007)
• Retrospektif çalışma: KT’ye R eklenmesi
yaşlılarda ortanca sağkalımı artırmıştır (37 vs 27
ay) (SEER ve medicare verileri) (Griffiths R et al,
Blood 2011)
• Prospektif faz 3 randomize çalışma: 65 yaş altı
yeni olgularda R-CHOP, CHOP’a karşı ORR, CR
yönünden üstün, ancak PFS ve OS’de fark yok.
(German low grade study group) (Lenz G et al, J Clin
Oncol 2005)
Tedavi Yöntemleri (2)
• Klasik kemoimmünoterapi ve takiben yüksek
doz tedavi ve otolog transplantasyon:
Transplant için uygun hastalarda tercih edilmelidir.
Yüksek doz tedavi PFS ve muhtemelen OS’ı
artırmaktadır. R-Hyper-CVAD’dan daha az toksik ve
onun kadar etkilidir
• Tek başına yoğun kemoimmünoterapi: (Ö: R-
Hyper-CVAD): Tek bir çalışmada 65 yaş altında klasik
kemoterapiye üstünlüğü gösterildi. Sonraki
çalışmalar bunu desteklemedi ve toksik bulundu.
Kemoterapi rejimleri (1)
• CHOP ile CVP arasında fark yok.
(Randomize çalışma)(Meusers P et al, Hematol
Oncol 1989)
• BR ve R-CHOP karşılaştırılmasında BR
daha az toksik, PFS açısından üstün, OS
yönünden benzer bulunmuştur.
(Randomize faz 3 çalışma) (Rummel MJ et al,
Lancet 2013)
Kemoterapi rejimleri (2)
• Dönüşümlü 3 kür R-CHOP + 3 kür R-DHAP, 6 kür RCHOP’a OS açısından üstün bulunmuştur. (Her ikisinde
de otolog transplantasyon yapılmış) (Randomize faz 3
çalışma) (Hermine O et al, Blood 2012)
• MCP (mitosantrone, klorambusil, prednison) rejimi
CHOP ile benzer CR (%80) ve OS (4,6 yıl) vermiştir.
Ancak periferal hücre toplanması daha düşük olmuştur
(%44 vs %93) (German low grade study group)
(Randomize prospektif çalışma) (Nickenig C, Cancer 2006)
• Fludarabinli rejimlerin (Ö: FCR) toksik olduğundan
sınırlı kullanımı vardır. R-CHOP, FCR’ye göre 60 yaş üstü
hastalarda daha yüksek OS ve düşük hematolojik
toksisite vermiştir. (Randomize çalışma) (Kluin-Nelemans
HC, NEJM 2012)
Hyper-CVAD
• Muhtemelen en yaygın kullanılan agresif
indüksiyon rejimidir. (Siklofosfamid, vinkristin,
doksorubisin, deksametazon, yüksek doz
metotreksat ve sitarabin ile dönüşümlü
kullanılır)
• Tedaviye rituksimab ve/ya da otolog
transplantasyon eklenebilir.
Hyper-CVAD’lı Çalışmalar
• R-hyper-CVAD ile önceden tedavi edilmemiş MHL’da
ortanca 40 aylık takip ile 3 yıllık FFS ve OS sırasıyla % 64 ve
% 82 bulunmuştur (Faz 2 çalışma) (Romaguera JE et al, JCO
2005)
• Çalışmanın devamında 10 yıllık takipte ortanca OS’ye
ulaşılamadı. Ortanca TTF 4,6 yıl idi. FFS ve OS sırasıyla % 43
ve % 60 idi (Romaguera JE et al, Br J Haematol 2010)
• Çok merkezli İtalyan grubunun çalışmasında önceden
tedavi edilmemiş olgularda 5 yıllık PFS ve OS sırasıyla % 61
ve % 73 idi (Merli F et al, Br J Haematol 2012)
• SWOG 0213 çalışması: İlk tedavi sonrası ortanca 4,8 yıllık
takipte ortanca PFS ve OS sırasıyla 4,8 ve 6,8 yıl idi. 2 yıllık
PFS ve OS oranları sırasıyla % 63 ve % 76 idi. (Faz 2 çalışma)
(Bernstein SH et al, Ann Oncol 2013)
R-hyper-CVAD Çalışmalarının Sonuçları
• Tek tek ve kontrolsüz çalışmalar ümit vermekle
birlikte standart kemoterapiyle doğrudan
karşılaştırılmamıştır
• Toksik etkiler fazladır
• Bu iki durum kullanımını sınırlamaktadır
• Bu nedenle R-Hyper-CVAD’ın modifiye edilmiş
şekillerine bortezomib gibi ilaçların eklenerek
kullanılması gündeme gelmiştir.
Konsolidasyon Tedavisi (1)
• Otolog transplantasyon klasik kemoimmünoterapi (RCHOP, R-CVP, BR gibi) sonrası daha iyi sonuçlar vermiştir
• R-hyper-CVAD gibi daha yoğun kemoimmünoterapi sonrası
uygulanan otolog transplantasyonda bu etki tartışmalıdır
• R-CHOP + otolog transplantasyon ve tek başına R-hyperCVAD, PFS ve OS açısından tek başına R-CHOP’dan üstün
bulunmuş, R-hyper-CVAD’a otolog transplantasyon
eklenmesi ek yarar sağlamamıştır (NCCN NHL Database) (La
Casce AS et al, Blood 2012)
• Hyper-CVAD ± R ya da CHOP ± R sonrası ilk remisyonda
otolog transplantasyon yapılan hastalarda 3 yıllık PFS
sırasıyla % 81 ve % 44, OS % 94 ve % 92 (İstatistiksel olarak
ikisi de anlamsız) (Çalışma randomize değil)(Till BG et al,
Leuk Lymphoma 2008)
Konsolidasyon Tedavisi (2)
• CHOP/DHAP + otolog transplantasyon sonrası 3 yıllık EFS
ve OS sırasıyla % 83 ve % 90 bulundu (Prospektif
çalışma)(Lefrere F et al, Leukemia 2002)
• 6 kür R-CHOP + otolog transplant ile ardışık 3 kür R-CHOP
ve 3 kür R-DHAP + otolog transplant karşılaştırmasında
(65 yaş altı) ortanca 29 aylık takipte ortanca TTF sırasıyla
49 aya karşın diğerinde erişilememiştir. (European MCL
Network) (Pott C, Blood 2010)
• MHL çalışması: Dönüşümlü olarak R-maxi (doz yoğun)
CHOP ve yüksek doz sitarabin sonrası remisyon + otolog
transplantasyon sonrası 6 yıllık PFS ve OS sırasıyla % 66 ve
% 70 (Faz 2 çalışma) (Geisler CH et al, Blood 2008)
Konsolidasyon Tedavisi (3)
• CALGB çalışması: Metotreksat ve artırılmış CHOP +
otolog transplantasyon sonrası 4,7 yıllık ortanca
takipte 5 yıllık PFS ve OS sırasıyla % 56 ve % 64
(Damon LE et al, J Clin Oncol 2009)
• CHOP ± R’ı takiben ICE ± R ve otolog transplant ,
CHOP + azaltılmış yoğunluklu tedaviye göre PFS
yönünden daha üstün bulunmuştur. 4 yıllık PFS oranı
sırasıyla % 65 ve % 26’dır. 4 yıllık OS ise % 84 ile
benzerdir. (Schaffel R, Ann Oncol 2010)
İdame Tedavisi
• European MCL Network’ün Faz 3 randomize
Çalışma Sonuçları (60 yaş üstü otolog
transplantasyona uygun olmayan): R-CHOP ve R-FC
sonrası 316 hasta tam ya da kısmi yanıt elde etti.
Bunlar rituksimab ve interferon alfa arasında
randomize edildi. Ortanca remisyon süresi sırasıyla
75 aya karşılık 27 ay idi (p<0,05). 42 aylık ortanca
takip süresi sonrası yalnızca R-CHOP alan alt grupta
rituksimab idamesi interferona göre daha uzun
ortanca OS sağladı. (erişilmemeye karşılık 64 ay; 4
yıllık OS % 87 vs % 63; p=0,005) (Kluin-Nelemans HC et
al, NEJM 2012)
İdame Tedavisi (Sonuç)
• Otolog transplantasyon yapılamayan
yaşlı hastalarda idame rituksimab
kullanılabilir
• Kemoterapi sonrası otolog nakil yapılan
ya da idame rituksimab verilen genç
hastaları karşılaştıran direkt bir çalışma
yoktur. Dolayısıyla konsolidasyonun
otolog transplantla mı yoksa
rituksimab idamesi ile yapılması
gerektiği konusu açık değildir.
Nüks ya da Refrakter Hastalıkta Tedavi
• MHL tedavisi çoğunlukla küratif değildir
• Refrakter ya da relaps hastalık sıkça görülür
• Kemoterapi rezistansı nedeniyle hastaların klinik
çalışmalara yönlendirilmesi önerilmektedir
• Kemosensitif uygun hastalarda kurtarma rejimi
yüksek doz tedaviyle birlikte otolog ya da
allogeneic transplantasyondur
• Palyatif seçenek önceden kullanılmayan rejimlerin
uygulanmasıdır. (Ö: R-CHOP sonrası relapsda BR
ya da tersi)
Kullanılan Rejimler
• Bortezomib ± rituksimab (Rituksimabla yüksek toksisite. Faz 2
çalışmalardır)
• Rituksimab
• Kladribin (İlk tedavide rituksimab da eklenmiştir)
• Fludarabin
• Fludarabin + mitosantron + rituksimab
• Fludarabin + mitosantron + siklofosfamid ± rituksimab (Rituksimab
eklenmesi ORR ve CR’yi artırmaktadır)
• Bendamustin + rituksimab (mitosantron ya da bortezomib
eklenebilir. Faz 2 çalışmalardır)
• İbrutinib (Bruton tirozin kinaz inhibitörü.( FDA onaylı. Oral 560
mg/gün (140 mg x 4))
• Lenalidomid ( 25 mg/gün 21 gün süreyle, 28 günde bir)
• Temsirolimus
Pratiğe Yönelik Mesajlar (1)
• Tanıda folliküler lenfoma, marjinal zon lenfoma ve
lenfositozlu olgularda KLL’den ayırım yapılmalıdır (CD5,
CD19, CD20, siklin D1 pozitif, CD 10 ve CD 23 negatiftir)
• Küçük bir kısım dışında agresif seyirlidir ve tedavi
edilmelidir (Prognoz için FLIPI ya da daha iyisi MIPI
kullanılmalıdır)
• 60 yaş altı genç ve iyi performansı olan hastalarda klasik
kemoimmünoterapiyi takiben yüksek doz tedaviyle birlikte
otolog transplantasyon düşünülmelidir (R-CHOP, BR ya da RCHOP/R-DHAP gibi). Alternatif tedavi R-hyper-CVAD olabilir.
Bunun arkasından otolog transplantasyon genellikle
önerilmez (Toksisite nedeniyle)
• 60 yaş üstü iyi performansı olan hastalarda klasik
kemoimmünoterapiyi takiben otolog transplantasyon ya da
rituksimab idamesi uygundur. Bu gruba R-hyper-CVAD
önerilmez.
Pratiğe Yönelik Mesajlar (2)
• Otolog transplantasyon sonrası ya da R-hyper-CVAD
sonrası idame rituksimabın etkisi bilinmediğinden rutin
olarak önerilmemelidir
• Otolog transplantasyon ilk remisyonda daha iyi
sonuçlar vermektedir. İlk remisyonda yapılması önerilir
• Nüks ya da refrakter hastalıkta seçilmiş olgularda
kurtarma tedavisi olarak otolog ya da allojeneik
transplant yapılabilir
• Palyatif tedavi olarak ilk basamakta kullanılmayan
rejimler ya da ibrutinib, temsirolimus, bortezomib gibi
ajanlar denenebilir.