Davetli Derleme / Invited Review Mini puberte ve yorumlanması Mini puberty and its interpretation Selim Kurtoğlu1, Osman Baştuğ2 1 2 Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Endokrinoloji ve Yenidoğan Bölümü, Kayseri, Türkiye Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Yenidoğan Bölümü, Kayseri, Türkiye Özet Abstract Fetal hayatın ortalarında yüksek düzeyde seyreden gonadotropinler kordon kanında oldukça düşük, östrojen yüksek düzeylerde ölçülmektedir. Yüksek östrojen ile gonadotropinler baskılanmaktadır. Doğumdan sonra plasental östrojen devreden çıkınca hipotalamopituiter-gonadal aks aktive olur ve pubertal düzeylere ulaşan hormon profili oluşur. Bu değişimlere mini puberte adı verilir. Erkek çocuklarda mini puberte ile ileri dönem testis işlevleri, sperm yapımı düzenlenir, beynin maskülinizasyonuna katkıda bulunur. Kız yenidoğanlarda mini pubertenin tam rolü bilinmemektedir. Mini pubertenin değerlendirilmesiyle, merkezi hipogonadizm, Turner sendromu ve erken doğmuş bebeklerde ovariyen aşırı uyarılma tanılarına gidilebilir. Yazıda mini puberte ve ilişkili sorunlar gözden geçirilmiş ve bu konunun önemi vurgulanmıştır. (Türk Ped Arş 2014; 49: 186-91) Gonadotropins which are high in the middle of the fetal life are measured to be considerably low in the cord blood and estrogen is found to be high in the cord blood. Gonodotropins are supressed by estrogen. After delivery, the hypothalamo-pituitary-gonadal axis is activated when estrogen is eliminated and a hormone profile which reaches pubertal levels is established. These changes are called mini puberty. In boys, long-term testicular functions and sperm production are regulated with mini puberty and mini puberty contributes to masculinization of the brain. The role of mini puberty in female newborns is not known. Central hypogonadism, Turner syndrome and ovarian hyperstimulation in preterm babies may be diagnosed with evaluation of mini puberty. In this article, mini puberty and related problems were reviewed and the importance of this issue was emphasized. (Türk Ped Arş 2014; 49: 186-91) Anahtar Kelimeler: Mini puberte, yenidoğan, yorumlama Key words: Mini puberty, newborn, interpretation Fetal hayatın ortalarında yüksek düzeyde seyreden gonadotropinler kordon kanında oldukça düşük, östrojen yüksek düzeylerde ölçülmektedir. Bunun nedeni dolaşımda bulunan plasental kaynaklı yüksek östrojen düzeylerinin gonadotropin salgılayıcı hormon (GnRH) puls jeneratör ve pituiter gonadotropinlere inhibitör etkisidir (1, 2). Erkek fetuslarda ayrıca testosteron düzeylerinin de inhibisyona katkıda bulunması muhtemeldir (3). Plasental ayrılma ile birlikte gonadotropin baskısı sona erer, hipotalamo-pituiter-gonadal aks aktive olur, oluşan hormonal değişimlere mini puberte tanımı kullanılır (2, 4). Hipotalamopituiter-gonadal aks aktivasyonu yaklaşık doğum sonrası 6-8 haftada tepe yapar, cinsiyet steroidlerinin düzeyi bu dönemde erken-orta pubertal düzeylere benzerdir, ancak periferik etkileri oluşmamaktadır (4). Erkek çocuklarda doğumu izleyen dakikalar içinde luteinize edici hormon (LH) düzeyi kordon kanı düzeyine göre yaklaşık 10 kat artar ve testosteron düzeyi yükselir. Bu durum yaklaşık 12 saat sürer (5, 6). Folikül uyarıcı hormon (FSH) ve LH artışı doğum sonrası ikinci haftada devam eder, 4-10 haftalar arasında en yükseğe ulaşır, altı ay civarında düşer ve prepubertal düzeylere iner. Luteinize edici hormon salgılanması ile artan testosteron düzeyi üç ay civarında zirve yapar, 6-9 aylar arasında prepubertal düzeylere iner (1, 7, 8). Benzer şekilde testosteronla birlikte artan 17-hidroksiprogesteron ve androstenodiyon düzeyleri, LH düzeyinin düşmesi ile birlikte azalmaktadır (2). Doğumdan sonra Leyding hücre sayısında artış başlar, artış üçüncü ayda doruk noktaya ulaşır, sonra fetal ve infantil Leyding hücrelerinde gerileme ve apopitoz oluşmaktadır (9-11). İnhibin-B, transforming growth factor beta (TGF-β) üst ailesinden bir glikoproteindir, preubertal dönemde Sertoli hücrelerinden salgılanır. Prepubertal erkek çocuklarda Sertoli hücre işlevi için gösterge olarak kabul edilir, ancak germ hücre sayısı 186 Yazışma Adresi / Address for Correspondence: Osman Baştuğ, Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Yenidoğan Bölümü, Kayseri, Türkiye. E-posta / E-mail: [email protected], [email protected] Geliş Tarihi / Received: 05.05.2014 Kabul Tarihi / Accepted: 23.05.2014 ©Telif Hakkı 2014 Türk Pediatri Kurumu Derneği - Makale metnine www.turkpediatriarsivi.com web adresinden ulaşılabilir. ©Copyright 2014 by Turkish Pediatric Association - Available online at www.turkpediatriarsivi.com DOI:10.5152/tpa.2014.2038 Türk Ped Arş 2014; 49: 186-91 ve işlevini yansıtmamaktadır. İnhibin-B FSH salgılanmasını düzenleyici olarak görev yapar (1). İnhibin-B kordon kanında ölçülebilir, doğumdan sonra artar, 4-12 ay arasında zirve yapar (erişkin erkek düzeyini aşar), 3-9 yaşlarında oldukça düşük düzeydedir ve pubertal başlangıçla birlikte tekrar artar (3, 7). Hipogonadotropik hipogonadizm olgularında serum inhibin-B düzeyleri düşüktür (1, 12). Anti-Mülleriyan hormon (AMH) fetal dönemden başlayarak Sertoli hücrelerinden salınan bir glikoproteindir. Kordon kanında saptanır ve doğumdan sonra ilk 30 günde düzeyi yükselir, düzeyi altı ay civarında tepe yapar, çocuklukta azalmaya başlar ve pubertal dönemde oldukça düşük düzeylere inmektedir (13, 14). Pubertede testosteron artmasına koşut olarak AMH düzeyi azalmaktadır. Erkek çocuklarda doğum sonrası aylarda ve prepubertal dönemde hem inhibin-B hem de AMH düzeyleri Sertoli hücre varlığı ve işlevleri hakkında fikir vermektedir (1). İki taraflı kriptorşidizm olgularında testis varlığı ve işlevleri için insan koryonik gonadotropin hormon uyarı testi yapılabilir. Ancak “persistan Müllerian dukt” sendromununda inhibin-B düzeyinin normal AMH düzeyinin düşük olabileceği eğer AMH almaç yanıtsızlığı varsa normalden yüksek olabileceği, akılda tutulmalıdır (1). Sonuç olarak yenidoğanda başlayan ve orta süt çocukluğu süresince süregelen mini puberte ile seminifer tubullerin uzaması ile (bir yaşına kadar altı kat artar) testis hacmi artmaktadır (11, 15). Sertoli hücrelerinin kitlesi seminifer tubulusların %85-95’ini oluşturacak kadar arttığı saptanmıştır (16). Erkek çocuklarda ilk bir yaşta görülebilen geçici skrotal kıllanmanın, mini puberte sürecinde artan fizyolojik testosteron düzeyi ile ilintili olduğu düşünülmektedir (Resim 1) (17-19). Sertoli hücre sayısı ve proliferasyonunun artması spermatogenetik işlevler için bir belirleyicidir (20). Toplam germ hücre sayısı yaklaşık 100 güne kadar (50-150 arasında) artar (21). Bu artış mitotik aktivite erkek çocuklarda 30-80 günler arasında artan gonadotropinler ve testosteron düzeyi ile gonositlerin (ilk olmayan üreme hücreleri), spermatogenez için kök hücre Resim 1. Skrotal kıllanma (Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Yenidoğan Bilim Dalı arşivinden) Kurtoğlu ve Baştuğ. Mini puberte ve yorumlanması olarak kabul edilen erişkin spermatogoniyaya dönüşümünü sağlamaktadır (2, 20, 22). Doğum sonrası altıncı aydan sonra gonadotropinlerin azalmasına koşut olarak spermatogonlar sayıca azalmaktadır. Yenidoğan döneminden orta süt çocukluğuna kadar süren GnRH puls jeneratöründeki aktivite yani mini puberte, kriptorşidizm ve ileri yaşlarda oluşacak spermatojenik işlevler, fertilite için önemlidir (20, 23-27). Bunun dışında artan testosteron düzeyi ile beynin maskülinizasyonunu sağladığı ve bağlantılı olarak bilişsel işlevleri, seksüel davranışları ve seksüel yönelimleri belirlediği düşünülmektedir (4, 28). Bu dönemde testisler 0,5 mL’den 1,5 mL’ye büyürken, penil büyüme daha siliktir. Penil büyümede katkısının olmaması ve diğer periferik etkilerinin ortaya çıkmaması yenidoğan ve diğer ilk aylarda göreceli androjen duyarsızlığı ile açıklanmaktadır (4). Nitekim benzer şekilde doğuştan adrenal hiperplazi olgularında kemik yaşında hızlanma doğum sonrası altıncı aydan sonra başlamaktadır (29). Bazı görüşlerin aksine doğum sonrası testosteron yükselmesinin maskülen tip psikoseksuel gelişimde etkisinin olmadığı iddia edilmekte, Kallmann sendromlu olgularının pubertal testosteron verilmesi ile maskülinize olabildiği bilgisine dayandırılmaktadır (2). Enteresan olan noktalardan birisi de kısmi androjen duyarsızlığının aksine, tam androjen duyarsızlığı olgularında da doğum sonrası LH ve testosteron yükselişi gözlenmemesidir (3, 30). Dolaşan FSH düzeyi kızlarda gebeliğin orta dönemlerinde yüksektir, doğumda düşer, hipotalamik (beyinin bir bölgesi)pitüiter (hipofiz)-gonadal (HPG) aks aktivasyonu ile tekrar yükselir. Fetal overlerde AMH üretimi düşüktür. Kız bebeklerde doğum sonrasında orta derecede artan LH androstenodiyon üretimi ve peşinden FSH ile östradiyole dönüşümü artar. Kızlarda FSH düzeyi daha yüksek seyretmektedir. Folikül uyarıcı hormon dışındaki hormonlar doğum sonrası altıncı aydan itibaren azalır (31). Kızlarda FSH yüksekliği 2-4 yaşına dek sürmektedir Kızlarda doğum sonrası 2-4 ay arasında östradiyol düzeyi (düzeylerde oynaklık olabilir) yüksektir (31). İnhibin-B ise ilk dört ayda tepe yapar ve iki yaşa dek prepubertal düzeyde kalır. Erken doğan bebeklerde doğum sonrası FSH yükseliği daha abartılıdır. Artan FSH ile folikülogenez ve AMH artışı başlar. Ancak bu durum zamanında doğmuş bebeklere göre erken doğmuş ve normal doğum zamanına yakın bebeklerde daha geç başlamaktadır (32). Bu durum yüksek FSH düzeylerini açıklar. Erkek çocukların tersine mini-pubertenin kız çocuklarda hangi üstünlükleri sağladığı tam olarak bilinmemektedir. Yaklaşık üç ay civarında kız çocuklarında yapılan bir çalışmada inhibin–B 82 pg/mL, FSH 3,8 IU/L, LH 0,07 IU/L, östradiyol 31 pM, SHBG 137 nM olarak saptanmıştır (32). Kızların %38’inde FSH 4,5 IU/L üzerinde bulunmuştur. Erken doğmuş bebeklerde östradiyol, inhibin-B daha yüksek bulunmuştur. Ayrıca anne karnında gelişim geriliği olan bebeklerde östradiyol daha yüksekti. Anti-Mülleriyan hormon ve inhibin B foliküler fazda yüksektir ve ultrasonografi ile antral folikül sayımı ile birlikte ovaryan işlevi olarak yorumlanır. 187 Kurtoğlu ve Baştuğ. Mini puberte ve yorumlanması Türk Ped Arş 2014; 49: 186-91 Mini pubertenin değerlendirilmesi Doğumdan sonra dış genital yapılar dikkatlice muayene edilir. Erkek yenidoğanlarda, penis boyu, testis hacmi Prader orşimetre veya US ile ölçülür, hipospadiyas, kriptoşidizm, tranvers testiküler ektopi, inguinal fıtık vb. not edilir. Kızlarda veya dış görüntüsü kız cinsiyete uyan bebeklerde labiya major, minorler, himen, üretra muayene edilir. Labiyalar içinde veya inguinal kanalda gonad palpasyonu yapılır. Her iki cinste genital ve meme uçlarında pigmentasyon, başka malformasyonlar araştırılır. Mini pubertenin belirdiği yaklaşık iki haftalıktan sonra FSH, LH, testosteron, östradiyol, AMH, inhibin-B, uterus-over ultrasonografisi gibi incelemeler yapılır (Tablo 1, 2) (33). Zamanında doğmuş erkek bebeklerde testosteron düzeyi 20-60 gün arasında 60-400 ng/dL düzeyine yükselir, yedinci aydan sonra prepubertal düzeye (<3-10 ng/ dL) iner. Kız çocuklarda östradiyol düzeyi doğumda yüksektir ve ilk hafta içinde azalır, 30-60 gün arasında yükselerek 5-50 pg/mL düzeyine çıkar, sonra ilk bir yıl içinde prepubertal düzey olan 15 pg/mL altına düşer (34). Kız bebeklerde ultrasonografik olarak uterus ve overler değerlendirilir. Kız yenidoğan bebeklerde anne ve plasentadan geçen hormonlarla uterus boyutları büyüktür (35, 36). Uterus gövdesi serviksten daha belirgindir, uterus boyu 35 mm ve en fazla kalınlık 14 mm civarındadır. Endometriyum görülür halde ve ekojeniktir. Yaklaşık %25 bebekte endometriyal boşluk içinde az miktarda sıvı saptanır. Yenidoğan kız bebeklerin over boyutları çocukluk dönemine göre daha büyük olup yaklaşık 1 mL’dir. İlk yaşına kadar 1 mL olan over büyüklüğü ikinci yılda 0,67 mL ölçülmektedir (37). Yenidoğandan iki yaşına kadar %84 bebekte çapı 1 cm’i aşmayan foliküllere rastlanmaktadır. Aynı bulgu 2-6 yaş arasındaki kızlarda %68 oranında gözlenmektedir (38). Mini puberte ile ilgili sorunlar 1) Erkek çocuklarda hipogonadotropik hipogonadizm varsa, mikropenis (gerili penis <2,5 cm), inmemiş testis yanında FSH, testosteron, inhibin-B düşüklüğü saptanır; LH ise ölçülemez düzeyde düşük olabilir veya düşük amplitüdlü pulslar gösterebilir. Gonadotropin salgılayıcı hormon testinde künt cevap alınır. Tek başına hipogonadotropizm Kallmann sendromu, DAX-1 mutasyonu, mültipl pituiter hormon eksikliği yelpazesi içinde bulunabilir. Bu amaçla hipofiz, kraniyal manyetik rezonans görüntüleme, hipofiz hormonları ve genetik çalışmalar yapılabilir. Gonadal agenez olgularında hipergonadotropizm tablosu gözlenir (2). Doğuştan hipogonadotropik hipogonadizm olgularında yenidoğan döneminden başlayarak gonadotropin tedavisi yapılması, oluşturulan mini-puberte ile testiküler işlevin sağlanması önerilmektedir (39). 2) Kız çocuklarında hipogonadizm tablosunun en önemli nedeni Turner sendromudur. Turner sendromu bulunan bebeklerin düşük doğum ağırlıklı olduğu, el-ayak sırtında ödem, yele boyun, invert ve hipertelorik meme başları, pigmente nevuslar dikkati çeker (Resim 2). Olgularda aort koarktasyonu ve at nalı böbrek bulunabilir. Ultrasonografi ile uterus hipoplazik, overler ipimsidir. Folikül Tablo 1. Kız yenidoğan bebeklerde gonadotropin düzeyleri (RIA) Günler Ortalama LH (mIU/L) SS Ortanca Ortalama FSH (mIU/L) SS Ortanca 1-5 0,48 0,66 0,20 2 1,37 1,80 06-10 0,45 0,33 0,30 2,44 2,52 1,40 11-15 1,8 1,28 1,60 8,16 4,27 8,95 16-20 1,03 1,39 0,35 1,62 1,05 1,90 21-25 0,46 0,25 0,50 7,07 5,92 3,90 26-28 2,75 2,39 2,80 9,74 9,89 6,15 FSH (mIU/L) SS Ortanca LH: luteinize edici hormone; FSH: folikül uyarıcı hormon; SS: standart sapma Tablo 2. Erkek yenidoğan bebeklerde gonadotropin düzeyleri (RIA) Günler Ortalama LH (mIU/L) SS Ortanca Ortalama 1-5 0,39 0,48 0,20 0,96 0,60 0,85 06-10 2,31 2,29 1,50 2,91 4,38 1.,40 11-15 3,55 2,84 2,90 3,71 2,69 3 16-20 4,13 2,76 3,65 2,63 1,45 2,15 21-25 2,86 1,51 2,70 2,50 1,5 2,10 26-28 2,22 2,37 1,40 2,25 0,81 2,40 LH: luteinize edici hormone; FSH: folikül uyarıcı hormon; SS: standart sapma 188 Türk Ped Arş 2014; 49: 186-91 Kurtoğlu ve Baştuğ. Mini puberte ve yorumlanması Resim 2. Karyotip 45x0, ayak sırtlarında ödem, uterus hipoplazik, overler görüntülenemedi , FSH 49,47, LH 4,43 mIU/mL bulundu Resim 3. Aşırı over uyarılması olgusunda, vulva, üst uyluk ve alt karında şiddetli ödem (Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Yenidoğan Bilim Dalı arşivinden) (Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Yenidoğan Bilim Dalı arşivinden) uyarıcı hormon düzeyinin 40 üzerinde olmaması tanı koydurucudur, ancak her zaman yüksek bulunmayabilir (40). Luteinize edici hormon normal, östradiyol düşük bulunur. 3) Erken doğmuş bebeklerde aşırı over uyarılması sendromu: İlk olarak 1985 yılında Sedin ve ark. (41) tarafından 24-28 haftalık dört erken doğmuş bebekte bildirilmiştir. Olgularda postkonsepsiyonel 36-39. haftalarda vulvar, hipogastrik bölge ve uylukta ödem dikkati çekmiştir (Resim 3). Yapılan tetkiklerde yüksek gonadotropin ve östradiyol düzeyleri yanında ultrasonografik olarak overlerde çok sayıda kistler saptanmıştır. Daha sonra Starzyk ve ark. (42) tarafından dokuz olgu yayınlanmıştır. Aynı klinik ve laboratuvar bulgularının yanında tek veya ortalama çapları 21 mm olan çok sayıda over kistleri saptanmıştır. Yine olguların bir kısmında GnRH testi ile gonadotropinlerde artış gözlenmiştir. Bazı olgularda meme büyümesi tabloya katılabilmektedir (43). Klinik tablosu ağır seyreden olgularda tek veya aylık tekrarlayan vajinal kanamalar olabilmektedir (44, 45). Erken doğmuş bebeklerde oluşan bu tablonun patofizyolojisi tam olarak bilinmemektedir. Erken doğmuş bebeklerde hipotalamo-pituiter-gonadal aksın olgunlaşmaması, plasental steroidlerin kesilmesi ile birlikte negatif geri denetim mekanizmalarının tam gelişmemesinin neden olduğu düşünülmektedir (42, 46). Olgularda gözlenen ödemin teka ve granulozadan salınan damar endoteliyal büyüme etmenine bağlı olduğu öne sürülmektedir (43, 47). Nadiren fetal over aşırı uyarılması oluşabileceği bildirilmiştir (47). Gebelik haftası 35 olan fetusta makrozomi, plasental kalınlaşma, polihidroamniyos, büyük overler (sağ 17,8, sol 16,3 mL), iki büyük septalı over kisti, karında gerginlik gözlenmiş ve klinik tablo annede yüksek saptanan beta-hCG düzeyine bağlanmıştır. Olgular klinik tablo, FSH, LH, östradiyol düzeyleri ve over ultrasonografisi ile izleme alınmalıdır. Olgularda over kistlerinin giderek küçüleceği beklenmelidir. Nitekim %50 olguda ilk bir ayda, %25 olguda ikinci ayın sonunda küçülme gözlenir, %10 olguda ise kistler üç aydan fazla sürebilmektedir (42). Tek veya çok sayıda çapı 4-5 cm’den büyük ve küçülmeyen kistlerde torsiyon riski olabileceği gerekçesiyle aspirasyonla boşaltma gerekebilir (41). Klinik olarak gerileme gözlenmeyen ciddi olgularda over östradiyol sentezini azaltmak amacıyla 150 mg/m2 dozunda medroksiprogesteron asetat kafa içi uygulanabilir (42). Tanıda klinik tablo yanında, FSH, LH, östradiyol artışı, over ve uterus boyutlarında artış, over kistlerinin varlığı yol gösterir. Financial Disclosure: The authors declared that this study has received no financial support. Hakem Değerlendirmesi: Bu makale Editörler Kurulu’nun davetiyle hazırlandığından bilimsel değerlendirmesi Editörler Kurulu tarafından yapılmıştır. Yazar Katkıları: Fikir - S.K., O.B, Tasarım - S.K., O.B., Denetleme - S.K., O.B.; Kaynaklar - S.K., O.B.; Analiz ve/veya yorum - S.K., O.B.; Literatür taraması - S.K., O.B.; Yazıyı yazan - S.K., O.B.; Eleştirel İnceleme -S.K., O.B.; Diğer - S.K., O.B. Çıkar Çatışması: Yazarlar çıkar çatışması bildirmemişlerdir. Finansal Destek: Yazarlar bu çalışma için finansal destek almadıklarını beyan etmişlerdir. Peer-review: This manuscript was prepared by the invitation of the Editorial Board and its scientific evaluation was carried out by the Editorial Board. Author Contributions: Concept - S.K., O.B, Design - S.K., O.B., Supervision - S.K., O.B.; Funding - S.K., O.B.; Analysis and/or Interpretation - S.K., O.B.; Literature review - S.K., O.B.; Writer - S.K., O.B.; Critical Review -S.K., O.B.; Other - S.K., O.B. Conflict of Interest: No conflict of interest was declared by the authors. 189 Kurtoğlu ve Baştuğ. Mini puberte ve yorumlanması Kaynaklar 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 190 Grumbach MM, Kaplan SL. The neuroendocrinology of human puberty: an ontogenic perspective. In: Grumbach MM, Sizonenko PC, Aubert ML, (eds). Control of the onset of puberty. Baltimore: Williams-Wilkins, 1990; 1-62. Grumbach MM. A window of opportunity: the diagnosis of gonadotropin deficiency in the male infant. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 3122-7. [CrossRef ] Quigley CA. Editorial: The postnatal gonadotropin and sex steroid surge-insights from the androgen insensitivity syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 24-8. [CrossRef ] Saeger P. Definition, etiology, and evaluation of precocious puberty. Up To Date 2012. Corbier P, Dehennin L, Castanier M, Mebazaa A, Edwards DA, Roffi J. Sexdifferences in serum luteinizing hormone and testosterone in the human neonateduring the first few hours after birth. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71: 1344-8. [CrossRef ] de Zegher F, Devlieger H, Veldhuis JD. Pulsatile and sexually dimorphic secretion of luteinizing hormone in the human infant on the day of birth. Pediatr Res 1992; 32: 605-7. [CrossRef ] Forest MG. Pituitary gonadotropins and sex steroid secretion during the first two years of life. In: Grumbach MM, Sizonenko PC, Aubert ML, (eds). Control of the onset of puberty. Baltimore: Williams-Wilkins, 1990; 451-77. Andersson AM, Toppari J, Haavisto AM, et al. Longitudinal reproductive hormone profiles in infants: peak of inhibin B levels in infant boys exceeds levels in adult men. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 675-81. [CrossRef ] Nistal M, Paniagua R, Regadera J, Santamarìa L, Amat P. A quantitative morphological study of human Leydig cells from birth to adulthood. Cell Tissue Res 1986; 246: 229-36. [CrossRef ] Lejeune H, Habert R, Saez JM. Origin, proliferation and differentiation of Leydig cells. J Mol Endocrinol 1998; 20: 1-25. [CrossRef ] Chemes HE. Infancy is not a quiescent period of testicular development. Int J Androl 2001; 24: 2-7. [CrossRef ] Main KM, Schmidt IM, Toppari J, Skakkebaek NE. Early postnatal treatment of hypogonadotropic hypogonadism with recombinant human FSH and LH. Eur J Endocrinol 2002; 146: 75-9. [CrossRef ] Rey RA, Belville C, Nihoul-Fékété C, et al. Evaluation of gonadal function in 107 intersex patients by means of serum antimüllerian hormone measurement. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 627-31. [CrossRef ] Lee MM, Misra M, Donahoe PK, MacLaughlin DT. MIS/AMH in the assessment of cryptorchidism and intersex conditions. Mol Cell Endocrinol 2003; 211: 91-8. [CrossRef ] Müller J, Skakkebaek NE. Quantification of germ cells and seminiferous tubules by stereological examination of testicles from 50 boys whosuffered from sudden death. Int J Androl 1983; 6: 143-56. [CrossRef ] Cortes D, Müller J, Skakkebaek NE. Proliferation of Sertoli cells during development of the human testis assessed by stereological methods. Int J Androl 1987; 10: 589-96. [CrossRef ] Diamond FB Jr, Shulman DI, Root AW. Scrotal hair in infancy. J Pediatr 1989; 114: 999-1001. [CrossRef ] Slyper AH, Esterly NB. Nonprogressive scrotal hair growth in two infants. Pediatr Dermatol 1993; 10: 34-5. [CrossRef ] Janus D, Wojcik M, Tyrawa K, Starzyk J. Transient isolated scrotal hair development in infancy. Clin Pediatr (Phila) 2013; 52: 628-32. [CrossRef ] Türk Ped Arş 2014; 49: 186-91 20. Sharpe RM, McKinnell C, Kivlin C, Fisher JS. Proliferation and functional maturation of Sertoli cells, and their relevance to disorders of testis function in adulthood. Reproduction 2003; 125: 769-84. [CrossRef ] 21. Müller J, Skakkebaek NE. Fluctuations in the number of germ cells during the late foetal and early postnatal periods in boys. Acta Endocrinol (Copenh) 1984; 105: 271-4. 22. Hadziselimovic F, Hadziselimovic NO, Demougin P, Krey G, Oakeley EJ. Deficient expression of genes involved in the endogenous defense system againts transposons in cryptorchid boys with impaired mini-puberty. Sex Dev 2011; 5: 287-93. [CrossRef ] 23. Berensztein EB, Sciara MI, Rivarola MA, Belgorosky A. Apoptosis and proliferation of human testicular somatic and germ cells during prepuberty: high rate of testicular growth in newborns mediated by decreased apoptosis. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 5113-8. [CrossRef ] 24. Pitteloud N, Hayes FJ, Dwyer A, Boepple PA, Lee H, Crowley WF Jr. Predictors of outcome of long-term GnRH therapy in men with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 4128-36. [CrossRef ] 25. Sharpe RM, Fraser HM, Brougham MF, et al. Role of the neonatal period of pituitary-testicular activity in germ cell proliferation and differentiation in the primate testis. Hum Reprod 2003; 18: 2110-7. [CrossRef ] 26. Hadziselimovic F, Zivkovic D, Bica DT, Emmons LR. The impotance of mini-puberty for fertility in cryptorchidism. J Urol 2005; 174: 1536-9. [CrossRef ] 27. Zivkovic D, Hadziselimovic F. Development of Sertoli cells during mini-puberty in normal and cryptochid testes. Urol Int 2009; 82: 89-91. [CrossRef ] 28. Lewis K, Lee PA. Endocrinology of male puberty. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2009; 16: 5-9. [CrossRef ] 29. Kuhns LR, and Finnstrom O. New standarts of ossification of the newborn. Radiology 1976; 119: 655-60. [CrossRef ] 30. Bouvattier C, Carel JC, Lecointre C, et al. Postnatal changes of T, LH, and FSH in 46,XY infants with mutations in the AR gene. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 29-32. [CrossRef ] 31. Kuuri-Hanninen T, Kallio S, Seuri R, et al. Postnatal developmental changes in the pituitary-ovarian axis in preterm and term infant girls. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 3432-9. [CrossRef ] 32. Chellakooty M, Schmidt IM, Haavisto AM, et al. Inhibin A, inhibin B, follcle-stimulating hormone, luteinizing hormone, estradiol, and sex hormone-binding globulin levels in healthy infant girls. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 3515-20. [CrossRef ] 33. Schmidt H, Schwarz HP. Serum concenrations of LH and FSH in the healthy newborn. Eur J Endocrinol 2000; 143: 213-5. [CrossRef ] 34. ESOTERIX Laboratory Services, Endocrinology Expected Values, 2009. 35. Nussbaum AR, Sanders RC, Jones MD. Neonatal uterine morphology as seen on real-time US. Radiology 1986; 160: 641-3. [CrossRef ] 36. Hata K, Nishigaki A, Makihara K, Takamiya O, Hata T, Kitao M. Ultrasonicevaluation of the normal uterus in the neonate. J Perinat Med 1989; 17: 313-7. [CrossRef ] 37. Cohen HL, Shapiro MA, Mandel FS, Shapiro ML. Normal ovaries in neonates and infants: a sonographic study of 77 patients 1 day to 24 months old. AJR Am J Roentgenol 1993; 160: 583-6. [CrossRef ] Türk Ped Arş 2014; 49: 186-91 38. Cohen HL, Eisenberg P, Mandel F, Haller JO. Ovarian cysts are common in premenarchal girls: a sonographic study of 101 children 2-12 years old. AJR Am J Roentgenol 1992; 159: 89-91. [CrossRef ] 39. Bouvattier C, Maione L, Bouligand J, Dodé C, Guiochon-Mantel A, Young J. Neonatal gonadotropin therapy in male congenital hypogonadotropic hypogonadism. Nat Rev Endocrinol 2011; 8: 172-82. [CrossRef ] 40. Heinrichs C, Bourdoux P, Saussez C, Vis HL, Bourguignon JP. Blood spot follicle-stimulating hormone during early postnatal life in normal girls and Turner’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 978-81. [CrossRef ] 41. Sedin G, Bergquist C, Lindgren G. Ovarian hyperstimulation syndrome in preterm infants. Pediatr Res 1985; 19: 548-52. [CrossRef ] 42. Starzyk J, Wojcik M, Wojtys J, Tomasik P, Mitkowska Z, Pietrzyk JJ. Ovarian hyperstimulation syndrome in newborns- a case Kurtoğlu ve Baştuğ. Mini puberte ve yorumlanması 43. 44. 45. 46. 47. presentation and literature review. Horm Res 2009; 71: 60-4. [CrossRef ] Marinkovic M, Rasmussen M, Jones K. Feminizing changes in a prematurely infant. Clin Pediatr 2010; 49: 188-9. [CrossRef ] Jackson K, Babar G, Ugrasbul F. Extremly minipuberty presenting with vaginal bleeding in a month-old preterm girl. Horm Res 2013; 80: 431. Altuntas N, Turkyılmaz C, Yuce O, et al. Preterm ovarian hyperstimulation syndrome presented with vaginal bleeding: a case report. J Pediatr Endocrinol Metab 2014; 27: 355-8. [CrossRef ] Eichalal U, Schenker JG. Pathophysiology of ovarian hyperstimulation syndrome-views and ideas. Hum Reprod 1997; 12: 1129-37. [CrossRef ] Berezowski AT, Machado JC, Mendes MC, Maura MD, Duarte G, Cunha SP. Prenatal diagnosis of fetal ovarian hyperstimulation. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 17: 259-62. [CrossRef ] 191