Nörolojide Öne Çıkanlar
Neurology News
Murat Kürtüncü
İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Ana Bilim Dalı, İstanbul, Türkiye
Levo-dopaya Bağlı Diskinezide Amantadinin
Etkisi
Levo-dopaya bağlı diskinezi (LBD) İdiyopatik Parkinson
Hastalığı’nın (iPH) ileri dönemlerinde ortaya çıkan, tedavisi
bazı durumlarda oldukça zor olan bir sorundur. LBD’nin
patofizyolojisinde dopaminerjik yollar kadar nondopaminerjik
yolların da rol oynadığı düşünülmektedir.
LBD’de kullanılan tek farmakolojik ajan olan ve NMDA/
glutamat reseptörlerini bloke eden amantadinin iPH’da
yaşam süresini uzatabildiğini düşündüren kanıtlar vardır (1).
Amantadinin anti-diskinetik etkinliği üzerine yapılan çalışmalarda
ise çelişkili sonuçlar izlenmektedir. İlacın bu etkisinin birkaç ay
içinde azaldığını ve kesilmesinin bir fark oluşturmadığını gösteren
çalışmalar mevcuttur (2,3).
Ory-Magne ve ark. tarafından planlanmış olan AMANDYSK
"Amantadine for diskinesia’’ (AMANDYSK) çalışmasında ilacın
kesilmesinin tepe doz diskinezi üzerine etkisi araştırılmıştır
(4). Fransız Sağlık Bakanlığı tarafından finanse edilmiş olan bu
çalışmaya Fransa’da 8 merkezde takip edilen, en az 6 ay boyunca
200 mg/gün ve üzeri dozda amantadin tedavisi kullanan hastalar
alınmıştır. Çalışmaya ayrıca subtalamik derin beyin stimülasyonu
uygulanmış hastalar da dahil edilmiştir. Subkuten apomorfin
enjeksiyonu, antipsikotik veya kolinesteraz inhibitörleri kullananlar
çalışma dışında tutulmuştur.
Hastalar çift kör plasebo kontrollü olacak şekilde 1:1 oranında
3 ay boyunca 100 mg/gün dozunda amantadin veya plasebo alacak
şekilde randomize edilmiştir. Almakta olduğu amantadin tedavisi
kesilen plasebo grubundaki hastaların kullandığı doz iki günde bir
100 mg azaltacak şekilde kesilmiştir. Çalışmanın birincil sonlanım
noktası son vizitte bazale göre Parkinson Hastalığı Değerlendirme
Skalasının ("Unified Parkinson's Disease Rating Scale"; UPDRS)
dördüncü bölümü olan diskinezi alt-skorlarındaki fark olarak
belirlenmiştir.
Çalışmaya 57 hasta alınmıştır ve gruplar arasında klinik
özellikler açısından yaşın amantadin alan grupta biraz daha düşük
olması dışında (61,3 karşın 66,4, p=0,01) fark bulunmamıştır.
Tedavi denemesini 29 hasta erken sonlandırmıştır ve bu
hastalardaki en büyük grubu plasebo grubunda amantadin tedavisi
kesildikten sonra LBD’si şiddetlenen hastaların oluşturduğu
dikkati çekmektedir.
Çalışma sonunda plasebo grubunda izlenen diskinezi skorlarının
amantadin alan gruba göre daha yüksek olduğu izlenmektedir. Bu
fark amantadinin dozu, tedavinin süresi, diskinezi skoru, yaş ve
L-dopa dozuna göre düzeltildiğinde de istatistiksel anlamlığını
korumaktadır. Tedaviyi kesen hastalarda UPDRS’nin diskinezi
alt-skorlarında ortalama 2.5 puanlık artış olduğu görülmüştür.
Anormal İstemsiz Hareket Skalası (‘"Abnormal Involuntary
Movement Scale’’; AIMS) skorları da tedaviyi kesen grupta daha
yüksektir.
Özetle, AMANDYSK çalışması, her ne kadar küçük bir hasta
grubunda yapılmış olsa da, LBD’de amantadinin kesilmesinin
birkaç gün içinde kötüleşmeye neden olduğunu düşündürmektedir.
Bu durum ilacın gerçekten de anti-diskinetik etkisinin olduğunu
gösterirken, daha önce yapılmış olan benzer bir çalışma ile tezat
oluşturmaktadır (2). Bu farkın nedeni AMANDYSK çalışmasının
tepe doz diskinezisi, diğer çalışmanın ise amantadine daha az
duyarlı olduğu bilinen bifazik diskinezi üzerinde yoğunlaşılması
olabilir.
Çalışmanın sonuçlarında iki konu dikkat çekicidir. Bunlardan
ilki amantadinin kesilmesine karşın UPDRS’nin motor skorlarında
ve off’la geçen sürede bir değişiklik olmadığının izlenmesidir. Bu
durum amantadinin iPH’nin kardinal belirtileri üzerine fazla bir
etkisinin olmadığını düşündürmektedir. İkinci konu ise; ilacın
kronik yorgunluk ve apati üzerine olan etkisidir. İlginç olarak
amantadinin anti-apati etkisi hastalardan alınan bilgilere göre
izlenmezken, sadece bakıcılardan alınan bilgiler karşılaştırıldığında
ortaya çıkmaktadır. Ayrıca amantadinin kronik yorgunluk üzerine
etkisi de olabilir. İlacın motor olmayan belirtiler üzerine etkileri
önümüzdeki yıllarda araştırılmayı haketmektedir.
Kaynaklar
1. Uitti RJ, Rajput AH, Ahlskog JE, Offord KP, Schroeder DR, Ho MM, Prasad
M, Rajput A, Basran P. Amantadine treatment is an independent predictor of
improved survival in Parkinson’s disease. Neurology 1996;46:1551-1556.
2. Thomas A, Iacono D, Luciano AL, Armellino K, Di Iorio A, Onofrj M. Duration
of amantadine benefit on dyskinesia of severe Parkinson’s disease. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 2004;75:141-143.
3. Wolf E, Seppi K, Katzenschlager R, Hochschorner G, Ransmayr G,
Schwingenschuh P, Ott E, Kloiber I, Haubenberger D, Auff E, Poewe W. Longterm antidyskinetic efficacy of amantadine in Parkinson’s disease. Mov Disord
2010;25:1357-1363.
4. Ory-Magne F, Corvol JC, Azulay JP, Bonnet AM, Brefel-Courbon C, Damier P,
Dellapina E, Destée A, Durif F, Galitzky M, Lebouvier T, Meissner W, Thalamas
C, Tison F, Salis A, Sommet A, Viallet F, Vidailhet M, Rascol O. Withdrawing
amantadine in dyskinetic patients with Parkinson disease: the AMANDYSK
trial. Neurology 2014;82:300-307.
Yaz›flma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Murat Kürtüncü, İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Ana Bilim Dalı, İstanbul, Türkiye
E-posta: [email protected]
99
TJN 20; 3: 2014
Nöromiyelitis Optika Tedavisinde Yeni Bir
Açılım: Tocilizumab
Nöromiyelitis Optika (NMO) özellikle optik sinir ve spinal
kordu tutan, patogenezinde anti-aquaporin4 (anti-Aqp4) antikoru
olan, ön planda humoral immünitenin rol aldığı bir hastalıktır.
Birçok çalışmada NMO atakları sırasında BOS ve serumda IL6’nın arttığı gösterilmiştir.
Tocilizumab (Actemra®) romatoid artrit tedavisinde onay
almış, IL-6 reseptörüne karşı üretilmiş olan monoklonal bir
antikordur. Japonya’dan Araki ve ark.’ları bu ilacın NMO
üzerindeki etkisini incelemişlerdir (1). Araştırıcılar 7 NMO
hastasına steroid veya immünsüpresan tedaviye ek olarak ayda bir
kez 8 mg/kg dozunda tocilizumab tedavisi vermiştir. Hastaların
hepsi tedavi öncesindeki son bir yılda en az iki atak geçiren aktif
hastalardan oluşmaktadır.
Tocilizumab tedavisi ile 7 hastanın 5’inin remisyona girdiği
görülmüştür. Relaps izlenen hastalarda da relaps şiddetinin
hafif düzeyde olduğu ve atakların steroid tedavisi ile tam olarak
düzeldiği gözlenmiştir. Tedavi ile hastaların ortalama yıllık relaps
hızı 2,9±1,1’den 0,4±0,8’e azalırken, EDSS skorlarında da belirgin
bir düşüşün olduğu dikkati çekmektedir (5,1±1,7’den 4,1±1,6’ya).
Hastaların radyolojik ve elektrofizyolojik bulgularında tedavi
sonrasında bir fark izlenmemesine karşın serum anti-Aqp4
düzeylerinde düşüş olduğu görülmüştür. Çalışmada üst solunum
yolu enfeksiyonu, akut enterokolit, piyelonefrit, lökopeni,
lenfopeni, anemi ve sistolik kan basıncında hafif bir düşüş dışında
ciddi bir yan etki görülmemiştir. Tocilizumab sayesinde hastaların
kullanmakta olduğu azatioprin ve steroid tedavi dozları da
düşürülebilmiştir.
İlginç şekilde NMO hastalarında tedaviye çok dirençli olan
ağrı, tocilizumab tedavisi ile azalma eğilimi göstermiştir. Altı
ağrılı hastanın üçünde ağrının 12 ay sonunda tam olarak ortadan
kalktığı görülmüştür. Bu durum IL-6 reseptörlerinin NMO’da
izlenen nöropatik ağrının patofizyolojisinde rol oynayabileceğini
akla getirmektedir.
Kaynak
1. Araki M, Matsuoka T, Miyamoto K, Kusunoki S, Okamoto T, Murata M,
Miyake S, Aranami T, Yamamura T. Efficacy of the anti-IL-6 receptor antibody
tocilizumab in neuromyelitis optica: a pilot study. Neurology 2014;82:13021306.
Huzursuz Bacakta Pramipeksol ile Pregabalin
Tedavilerinin Karşılaştırılması
Huzursuz bacak sendromu (HBS) istirahat halinde, sıklıkla
geceleri ortaya çıkan huzursuzluğa neden olup, özellikle alt
ekstremitelerde hareket isteğinin oluştuğu, sebebi henüz iyi
anlaşılamamış olan bir hastalıktır. Batı Avrupa ve Amerika’da
toplumdaki sıklığı %2-%3’tür. Hastalığın belirtileri L-dopa
ve kısa etkili dopamin agonistleri olan ropinirol ve pramipeksol
ile azalmaktadır. Ancak özellikle dopamin agonistleri kullanan
hastaların üçte birinde yakınmaların ilerleyen yıllarda artabildiği
bildirilmiştir.
Nöropatik ağrı tedavisinde yaygın olarak kullanılan ve voltaja
bağımlı kalsiyum kanalının α (2)δ alt-birimine yüksek afinite
100
ile bağlanan pregabalinin HBS tedavisindeki etkisi Allen ve ark.
tarafından incelenmiştir (1). Araştırıcılar çalışmalarına orta-ağır
düzeydeki primer HBS’si olan hastaları 52 haftalık bir tedaviyi
alacak şekilde randomize etmişlerdir.
Çalışmada 719 hasta 4 gruba ayrılmıştır. Bir gruba
pramipeksolun 0,25 mg/gün, ikinci gruba 0,5 mg/gün dozları,
üçüncü gruba pregabalinin 300 mg/gün dozu, dördüncü gruba da
plasebo verilmiştir. Oniki hafta sonunda plasebo alan grup aktif
tedavi alan 3 gruptan birine randomize edilmiştir. Gruplar arası
karşılaştırmada Uluslararası HBS Çalışma Grubu Değerlendirme
("International Restless Leg Syndrome Study Group Rating Scale’’;
IRLS) ve Düzelmenin Klinik Genel İzlenimi ("Clinical Global
Impression of Improvement Scale"; CGI-I) Skalaları kullanılmıştır.
Oniki hafta sonunda pregabalin alan grubun IRLS değerlerinde
plaseboya göre ortalama 4,5 puanlık bir düşüş olduğu izlenmiştir
(p<0,001). Ayrıca klinik olarak düzelen hastaların oranı da
pregabalin grubunda plaseboya göre daha yüksektir (%71’e
karşı %47, p<0,001). Plasebo alan grup ile 12 hafta sonunda
karşılaştırıldığında pramipeksolün 0,5 mg/gün dozunda IRLS
skorlarında ve CGI-I değerlendirmesinde düşüş izlenirken, 0,25
mg dozunda anlamlı bir düşüşün olmadığı dikkati çekmektedir.
Pramipeksol ve 0,5 mg/gün dozunda pregabalin alan gruplar
karşılaştırıldığında ise IRLS skorlarının pregabalin grubunda 12.
hafta ve 52. haftada daha düşük olduğu izlenmektedir (p<0,001).
Pregabalin alan hastaların %2,1’inde yakınmalarda artış
izlenirken, 0,25 mg/gün pramipeksol alan hastaların %5,3’ünde,
0,5 mg/gün dozunda pramipeksol alan hastaların ise %7,7’sinde
bu etkinin ortaya çıktığı görülmüştür (p=0,01). Yan etkiler nedeni
ile ilacı kesilen hastaların oranı pramipeksol alan grupta pregabalin
alan hastalara göre daha azdır (pramipeksol 0,25 mg/gün grubunda
%18,5, 0,5 mg/gün grubunda %23,9, pregabalin grubunda
%27,5). Ayrıca 300 mg/gün dozunda pregabalinin 12. haftada
pramipeksolun her iki dozuna, 52. haftada ise sadece 0,5 mg/gün
dozuna göre daha az yakınma artışı ortaya çıkardığı izlenmiştir.
Çalışmadan çıkan önemli bir gözlem de yakınmalarda izlenen
artışın tedavi ile ilişkili olduğunun ortaya konmasıdır. Bu
durumun tedavi gruplarında eşit oranda olmaması da bu teoriyi
desteklemektedir. Ayrıca 0,5 mg’lık pramipeksol dozunun 0,25
mg’lık doza göre daha etkin olmasına karşın yakınma artışının
daha fazla olması da, bu olayın tedavi ile ilişkili olduğunun başka
bir kanıtı olarak alınabilir. Pregabalinin 300 mg’lık dozunun 0,5
mg’lık pramipeksol kadar etkin olmasına karşın yakınma artışının
daha az olması da oldukça ilginçtir.
Yakınma artışı ayrıca tedavinin süresi ile de ilişkili gibi
durmaktadır. Çalışma sonunda 0,25 mg pramipeksol alan hastalarda
%6,6, 0,5 mg pramipeksol alanlarda %9, pregabalin alan hastalarda
ise %1,7 oranında bu durumun gerçekleştiği izlenmiştir.
Dopaminerjik tedavilerin HBS’de kullanımı hastalığın
patogenezinde dopaminerjik teorinin var olduğu görüşünü ortaya
çıkarmıştır. Buna karşın bu sistem üzerinde hiç bir etkisi olmayan
pregabalinin de HBS’de etkin olduğunun bulunması hastalığın
patofizyolojisi hakkında yeni teorilerin üretilmesi gerektiğini
düşündürmektedir. Pramipeksolun 0,25 mg dozu ile plasebo
arasında IRLS ve CGI-I parametreleri açısından bir fark olmaması
da çalışmanın ilgi çekici sonuçlarından bir başkasıdır.
Kaynak
1. Allen RP, Chen C, Garcia-Borreguero D, Polo O, DuBrava S, Miceli J, Knapp
L, Winkelman JW. Comparison of pregabalin with pramipexole for restless legs
syndrome. N Engl J Med 2014;370:621-31.
© Copyright 2024 Paperzz
