MASTER ORL

00_00_MARGARITIS-5:MASTER ORL 29/04/2010 4:04 ΜΜ Page 24
Αυλωνίτου Ειρήνη1
Μαργαρίτης Ελευθέριος1
Ψαρομμάτης Ιωάννης1
Ντουνιαδάκης Δημήτριος1
Τσακανίκος Μιχαήλ1
1- Ωτορινολαρυγγολογική κλινική
Γενικού Νοσοκομείου Παίδων
Αθηνών “Π. & Α. Κυριακού”
Avlonitou Eirini1
Margaritis Eleftherios1
Psarommatis Ioannis1
Douniadakis Dimitrios1
Tsakanikos Michail1
ΕΝΤ Department
General Pediatric Hospital of
Athens “P. & A. Kyriakou”
Corresponding Author:
Μαργαρίτης Ελευθέριος
Α’ Ωτορινολαρυγγολογική κλινική
Πανεπιστημίου Αθηνών
Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών
Ιπποκράτειο
Βασιλίσσης Σοφίας 114, Αθήνα
e-Mail: [email protected]
Τηλέφωνο: 2132088242, 6945312234
Η χρήση της υδρικής χλωράλης ως κατασταλτικό για την
διενέργεια ακουστικών προκλητών δυναμικών εγκεφαλικού
στελέχους (ABR) σε παιδιατρικό πληθυσμό.
Use Of Chloral Hydrate As A Sedative For Auditory Brainstem
Responses (ABR) Testing In A Paediatric Population
Περίληψη
Abstract
Σκοπός: Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η κατα-
Objective: The aim of this study is to record effective-
γραφή της ασφάλειας και των επιπλοκών της χρήσης
ness, complications and safety of Chloral Hydrate (CH)
της υδρικής χλωράλης ως κατασταλτικό για την εξέ-
as a sedative for auditory brainstem responses (ABR).
ταση των ακουστικών προκλητών δυναμικών (ΑΒR) σε
Background: CH is an oral sedative which is widely used
βρέφη και παιδιά.
to test infants and young children for ABR test.
Εισαγωγή: Η υδρική χλωράλη είναι ένα υπνωτικό-κα-
Patients and Methods: From January 2003 till Decem-
τασταλτικό που χρησιμοποιείται ευρέως για την διε-
ber 2007, 1903 children were tested for ABR.568 were
νέργεια ABR σε παιδιατρικό πληθυσμό. Στην κλινική
under the age of 6 months. CH(8%) was used for seda-
μας η χρήση της χρονολογείται από τα τέλη της δεκαε-
tion at a dose of 40mgr/kgr with a repeat dose, if re-
τίας του ’90.
quired, for adequate sedation, in 20-30 minutes. The
Ασθενείς και Μέθοδοι: Το υλικό αποτέλεσαν 1903 παι-
maximum dose was 80mgr/kgr.Infants were sedated with
διά που εξετάστηκαν από τον Ιανουάριο του 2003 έως
CH in the dose of 40mgr/kgr if they hadn’t slept by them-
τον Δεκέμβριο του 2007 στο ακοολογικό εργαστήριο του
selves. Children with severe pulmonary disease, recent
Νοσοκομείου μας. Από αυτά τα 568 ήταν κάτω των 6
upper respiratory tract infection and upper airway ob-
μηνών. Στα παιδιά δόθηκε CH(8%) σε αρχική δόση
struction didn’t receive any sedation. The statistical
40mgr/kgr και σε μέγιστη 80mgr/kgr. Στα βρέφη κάτω
method we used was the absolute and percentage fre-
των 6 μηνών η μέγιστη δόση ήταν 40mgr/kgr και χορη-
quency distribution of the occurrences.
γήθηκε εφόσον αυτά δεν είχαν κοιμηθεί από μόνα τους.
Results:1591(83,6%) children were sedated with CH.
Αποτελέσματατα: Το 83,6% των παιδιών(1591) κατεστά-
Out of 568 infants,227(40%) fell asleep by themselves
λησαν από την χλωράλη. Από τα 568 βρέφη, τα
while the other 341(60%) were sedated with CH. Com-
227(40%) κοιμήθηκαν από μόνα τους, ενώ τα υπόλοιπα
plications happened were: hyperactivity 152 chil-
341(60%)κατεστάλησαν από την χλωράλη. Οι επιπλο-
dren(8%),minor respiratory difficulty 10(0,5%),vomit
κές ήταν:διέγερση σε 152 παιδιά(8%),αναπνευστική δυ-
217(11,4%),apnea 4(0,2%),rash 10(0,5%).The complica-
σχέρεια σε 10(0,5%), έμετος σε 217(11,4%), άπνοια σε
tions of hyperactivity, rash and vomit passed off without
4(0,2%) και εξάνθημα σε 10(0,5%). Οι επιπλοκές του
demanding medical treatment. The apnea cases were
εμετού, του εξανθήματος και της διέγερσης δεν χρει-
managed effectively by supplying ventilation to the chil-
άστηκαν θεραπευτική αγωγή. Η άπνοια και η αναπνευ-
dren through a mask, in the presence of an anesthesiol-
στική δυσχέρεια αντιμετωπίστηκαν αποτελεσματικά με
ogist.
τη χορήγηση οξυγόνου σε μάσκα υπό την παρουσία
Conclusions: We conclude that the use of CH in a dose
αναισθησιολόγου.
of 40mgr/kgr up to 80mgr/kgr is safe and effective when
Συμπεράσματα: Η χρήση της χλωράλης ως κατασταλ-
administered in a setting with adequate equipment and
τικό στη δόση των 40-80mgr/kgr είναι αποτελεσματική
the presence of well trained personnel.
και ασφαλής εφόσον χορηγείται ενδονοσοκομειακά και
KEY WORDS: chloral hydrate, auditory brainstem re-
υπό την παρουσία εκπαιδευμένου προσωπικού και κα-
sponses, ABR, infants, children
τάλληλου εξοπλισμού.
Λέξεις κλειδιά:Υδρική χλωράλη, ακουστικά προκλητά
δυναμικά, ABR, βρέφη, παιδιά
24
00_00_MARGARITIS-5:MASTER ORL 29/04/2010 4:04 ΜΜ Page 25
Εισαγωγή
υπερκινητικότητα, αναπνευστική δυσχέρεια και αποφρακτική υπνική άπνοια1,11, αρρυθμίες, ενώ υπάρχουν
και μελέτες που αναφέρουν ότι έχει καρκινογόνο
δράση, η οποία όμως έχει αποδειχτεί μόνο σε κάποια
πειραματόζωα.12,13,14,15
Τα ακουστικά προκλητά δυναμικά(ABR) είναι μια αντικειμενική μέθοδος εξέτασης της ακοής, ιδιαίτερα
χρήσιμη για την εξέταση των νεογνών και των παιδιών
που δεν μπορούν να συνεργαστούν με τις συνήθεις μεθόδους εξέτασης. Η εξέταση όμως αυτή, πρέπει να γίνεται με συνθήκες απόλυτης ηρεμίας του παιδιού.
Αυτό μπορεί να γίνει σ’ένα νεογνό αμέσως μετά την
λήψη γάλακτος που κοιμάται, αλλιώς είναι απαραίτητη η ήπια καταστολή.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας τα συμπτώματα ξεκινούν με αταξία και λήθαργο και σύντομα προχωρούν
σε βαθύ κώμα, το οποίο εγκαθίσταται σε διάστημα 12 ώρων.3 Ο θάνατος επέρχεται μετά από απορρόφηση
10gr CH1, ενώ αναφέρονται και περιπτωσεις θανάτου
μετά από απορρόφηση 5gr.1 H χρήση της υδρικής χλωράλης αντεδείκνυται σε περιστατικά με ιστορικό γαστρικού έλκους, ηπατικής ανεπάρκειας, πορφυρίας
και αναπνευστικής δυσχέρειας.1
Η υδρική χλωράλη (CH:Chloral Hydrate) είναι ένα
υπνωτικό το οποίο χρησιμοποιείται εδώ και δεκαετίες
στην παιδιατρική για την ήπια καταστολή νεογνών και
παιδιών κατά τη διάρκεια διαφόρων διαγνωστικών
και εξεταστικών μεθόδων όπως είναι τα ακουστικά
προκλητά δυναμικά, CT, MRI κ.α.
Στο ακοολογικό εργαστήριο του Νοσοκομείου μας
χρησιμοποιείται η υδρική χλωράλη για την καταστολή
βρεφών και μικρών παιδιών προκειμένου να υποβληθούν στην εξέταση των ακουστικών προκλητών δυναμικών από τα τέλη της δεκαετίας του 90’.
Η CH πρωτοσυντέθηκε το 1832 από τον Justin Liebig
και αποτελεί έναν από τους παλαιότερους συνθετικούς
παράγοντες. Η χορήγησή της γίνεται από το στόμα ή το
ορθό και αμέσως απορροφάται από το ΓΕΣ.1
Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν τόσο η διερεύνηση
της αποτελεσματικότητας της CH στην καταστολή μικρών παιδιών όσο και η καταγραφή των επιπλοκών
και της επικινδυνότητας της χρήσης της.
Η CH,μέσω της αλκοολικής δευδρογενάσης μετατρέπεται στην τριχλωροαιθανόλη (TCE), η oποία είναι
ενεργός μεταβολίτης2 και είναι υπεύθυνη για την
υπνωτική δράση της CH.
Ο χρόνος ημισείας ζωής της CH είναι μικρός (λίγα
λεπτά), ενώ για την TCE είναι 8-12 ώρες και για το
TCA 67 ώρες. Έχει δειχθεί όμως από έρευνες ότι ο
χρόνος ημισείας ζωής της TCE στα νεογνά και στα
νήπια είναι 3-4 φορές περισσότερος από ότι στα μεγαλύτερα παιδιά2,3.
Ασθενείς και μέθοδοι
Το υλικό της μελέτης αποτέλεσαν 1903 παιδιά, που εξετάστηκαν με ΑΒR στο ακοολογικό εργαστήριο του Νοσοκομείου μας από τον Ιανουάριο του 2003 μέχρι τον
Δεκέμβριο του 2007. Από αυτά, τα 568 ήταν κάτω της ηλικίας των 6 μηνών, ενώ τα 1335 μεγαλύτερα των 6 μηνών.
Ο μηχανισμός δράσης της CH παραμένει άγνωστος. Γενικά δρα κατασταλτικά στο Κ.Ν.Σ η δε χρήση της φλουμαζενίλης(ενός GABA ανταγωνιστή) σε περίπτωση
τοξικότητας υποδηλώνει μια πιθανη δράση του GABA.
Σύμφωνα με το πρωτόκολλο του εργαστηρίου μας, όλοι
οι γονείς των παιδιών λαμβάνουν οδηγίες να ξυπνήσουν
τα παιδιά τους, το προηγούμενο βράδυ από την εξέταση,
3 ώρες νωρίτερα από την συνηθισμένη ώρα αφύπνισης
τους, ώστε να προσέλθουν νυσταγμένα και να μην έχουν
λάβει τροφή τουλάχιστον 3 ώρες πριν την εξέταση. Επίσης συστήνεται στους γονείς να προσέλθουν στο εργαστήριο με όποιο είδος τροφής κρίνουν ότι το παιδί τους
θα μπορούσε να πιει ή να φάει αναμειγμένο με τη χλωράλη π.χ γάλα -εάν προκειται για βρέφη- ή γάλα, χυμό,
κρέμα ή γιαούρτι για τα μεγαλύτερα παιδιά.
Η CH αλληλεπιδρά με το αλκοόλ4, τα αντιπηκτικά3,
την αμιτριπτυλίνη1, την φλουμαζενίλη5,6, την φουροσεμίδη7, την φλουοξετίνη8 καθώς και με άλλα κατασταλτικά3 ή διεγερτικά του ΚΝΣ9.
Η συνιστώμενη δόση για υπνωτική δράση της CH
είναι 25-100mgr/kgr, ενώ για τα νεογνά χρειαζεται ιδιαίτερη προσαρμογή.3,10
Διάφορες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν καταγραφεί
από τη χρήση της CH, όπως έμετος, ναυτία, εξάνθημα,
Ιδιαίτερη βαρύτητα δίνεται στο ατομικό ιστορικό των
παιδιών, ενώ σε παιδιά με σοβαρές παθήσεις του ανπνευστικού, με ιστορικό απόφραξης των ανώτερων
25
00_00_MARGARITIS-5:MASTER ORL 29/04/2010 4:04 ΜΜ Page 26
αεραγωγών καθώς και σε αυτά πού έχουν νοσήσει
πρόσφατα από λοίμωξη του ανώτερου ή κατώτερου
αναπνευστικού δε γίνεται χορήγηση CH.
Καθ` όλη τη διάρκεια της εξέτασης τα παιδιά παρακολουθούνται από ιατρονοσηλευτικό προσωπικό του
εργαστηρίου, και εάν υπάρχουν ενδείξεις γίνεται συνεχής καταγραφή του κορεσμού τους μέσω οξυμέτρου
και παρακολούθηση των ζωτικών σημείων τους. Η συνολική διαδικασία της προετοιμασίας και της εξέτασης διαρκεί περίπου 30-40 min.
H CH που χρησιμοποιείται στο εργαστήριό μας
έχει συγκέντρωση 8%. Δίνεται σε αρχική δόση
40mgr/kgr και εάν η δράση της δεν είναι επαρκής
χορηγείται και επαναληπτική ίδια δόση 20-30 min
μετά την αρχική. Η συνολική μέγιστη δόση χορήγησης είναι 80mgr/kgr (να μην υπερβαίνει το 1gr) και
είναι σύμφωνη με τις διεθνείς οδηγίες. Για τα
βρέφη, ηλικίας κάτω των 6 μηνών η μέγιστη δόση
είναι 40mgr/kgr και αυτή χορηγείται εφόσον αυτά
δεν έχουν κοιμηθεί με φυσιολογικό ύπνο μέσα σε
διάστημα 10-20 min.
Κατά την επεξεργασία των αποτελεσμάτων έγινε περιγραφική στατιστική ανάλυση με απόλυτη και ποσοστιαία κατανομή των περιπτώσεων
Αποτελέσματα
Από το σύνολο των 1903 παιδιών που εξετάστηκαν με
ΑΒR τα 1591 (83,6 %) κατεστάλησαν από την χλωράλη. (εικόνα 2)
Επειδή η CH έχει πικρή γεύση, για να είναι πιο εύγεστη αναμιγνύεται με άρωμα μπανάνας. Για τις σπάνιες
περιπτώσεις των παιδιών, που δεν μπορούν να πιουν
την CH, γίνεται χορήγησή της απευθείας στο στομάχι
τους μεσω ρινογαστρικού σωλήνα.
Από τα 568 βρέφη ηλικίας κάτω των 6 μηνών τα 227
(40 %) κοιμήθηκαν με φυσιολογικό ύπνο από μόνα
τους, ενώ τα υπόλοιπα 341 (60 %) κοιμήθηκαν με τη
χλωράλη. (εικόνα 3)
Μετά τη λήψη της χλωράλης, τα παιδιά παραμένουν
μέσα σε έναν ήσυχο και σκοτεινό θάλαμο για 10-20
min. περίπου, για να κοιμηθούν, και αφού διαπιστωθεί
ότι έχουν κοιμηθεί βαθιά, ξεκινά η εξέταση των ΑΒR
(εικόνα 1).
Ρινογαστρικός σωλήνας για τη χορήγηση χλωράλης
χρησιμοποιήθηκε σε 50 περιπτώσεις παιδιών (2,6 %)
που δεν μπορούσαν να πιούν τη χλωράλη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που καταγράφηκαν από τη χορήγηση της χλωράλης παρουσιάζονται στον πινακα 1.
Εικόνα 2: ποσοστό παιδιών που
κατεστάλησαν από την χλωράλη
Εικόνα 3: ποσοστό βρεφών που
κατεστάλησαβ από την CH
Εικόνα 1: Διενέργεια εξέτασης ακουστικών προκλητών δυναμικών
εγκεφαλικού στελέχους (ΑΒR) μετά από καταστολή με υδρική χλωράλη
26
00_00_MARGARITIS-5:MASTER ORL 29/04/2010 4:04 ΜΜ Page 27
Ανεπιθύμητη ενέργεια
Αριθμός παιδιών
Ποσοστό
1
Υπερκινητικότητα
152
8%
2
Μικρού βαθμού αναπνευστική δυσχέρεια
10
0.5%
3
Εμετός
217
11.4%
4
Άπνοια
4
0.2%
5
Εξάνθημα
10
0.5%
Πίνακας 1: Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που καταγράφηκαν από τη χορήγηση της υδρικής χλωράλης
Συζήτηση
σαν αυτή την επιπλοκή ήταν μόνο 4 (0,2%) από το σύνολο των παιδιών στα οποία χορηγήθηκε χλωράλη.
Εξ αυτών, τα 3 παιδιά έκαναν άπνοιες που διήρκησαν
λιγότερο από 15 sec και ο κορεσμός τους δεν έπεσε
κάτω από το επίπεδο του 88%. Οι άπνοιες αυτές λύθηκαν αυτόματα από μόνες τους, ενώ στη συνέχεια
έγινε χορήγηση οξυγόνου και συνεχής παρακολούθηση του κορεσμού και των ζωτικών σημείων των παιδιών από αναισθησιολόγο που εκλήθη αμέσως μόλις
παρατηρήθηκαν τα απνοϊκά επεισόδια.
Από την παρούσα μελέτη διαπιστώθηκε ότι η πλειοψηφία (83,6 %) των παιδιών κατεστάλησαν από τη χλωράλη. Φαίνεται, λοιπόν ότι η χλωράλη είναι
αποτελεσματικό φάρμακο για την καταστολή βρεφών
και παιδιών για την εξέταση των ακουστικών προκλητών δυναμικών (ΑΒR). Το εύρημα αυτό είναι σύμφωνα και με άλλη έρευνα16 στην οποία αναφέρεται
καταστολή σε 79% των παιδιών μετά από χορήγηση
χλωράλης σε συγκέντρωση 56,9 ± 9,3 mg, ενώ μετά
την προσθήκη επιπλέον ποσότητας 18,5 ±6,4 mgr/kgr
το ποσοστό ανήλθε στο 95 %.
Το τέταρτο περιστατικό παρουσίασε σοβαρού βαθμού
άπνοια, με πτώση του κορεσμού κάτω του 85%, μεταφέρθηκε στο χώρο ανάνηψης του χειρουργείου όπου
έγινε παρέμβαση των αναισθησιολόγων και παρακολούθηση του παιδιού με μόνιτορ για συνεχή καταγραφή των ζωτικών του σημείων και του κορεσμού του
και παροχή αερισμού μέσω μάσκας.
Όσον αφορά στις ανεπιθύμητες ενέργειες που προέκυψαν μετά τη χορήγηση της χλωράλης ήταν αντιμετωπίσιμες και οι περισσότερες ξεπεράστηκαν από
μόνες τους, χωρίς να χρειαστεί ιατροφαρμακευτική
παρέμβαση.
Αναλυτικότερα, τα περιστατικά που παρουσίασαν
υπερδραστηριότητα, εμετό και εξάνθημα αντιμετωπίστηκαν με απλή παρακολούθηση για διάστημα 2 ωρών
περίπου στο νοσοκομείο και στη συνέχεια εστάλησαν
κατ` οίκον, χωρίς περαιτέρω επιπλοκές.
Από τα παραπάνω στοχεία προκύπτει ότι η χορήγηση
χλωράλης 8% σε δοσολογία 40 mgr/kgr - 80 mgr/kgr
(max) είναι αποτελεσματική και παρουσιάζει χαμηλά
ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών. Στο ίδιο συμπέρασμα κατέληξαν και οι D.S Reich και συν.17, οι οποίοι
έκαναν χορήγηση CH σε συγκέντρωση 50 mgr/kgr 100 mgr/kgr (max). Γενικά, λίγες είναι οι έρευνες18,19
στις οποίες αναφέρονται πολύ σοβαρές ανεπιθύμητες
ενέργειες από τη CH .
Στα 10 περιστατικά που εμφάνισαν μικρού βαθμού
αναπνευστική δυσχέρεια έγινε άμεση αφύπνισή τους,
τοποθέτησή τους σε πλάγια θέση και χορήγηση συμπληρωματικού οξυγόνου στα 2 lt.
Σχετικά με την πιθανή καρκινογόνο δράση της, λόγω
του τοξικού μεταβολίτη της TCE δεν έχει αποδειχτεί
ακόμα στο ανθρώπινο είδος12-15 και χρειάζονται περαιτέρω και μακροχρόνιες έρευνες για να διαπιστωθεί.
Η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια που παρατηρήθηκε στο εργαστήριό μας μετά τη χορήγηση χλωράλης
ήταν η άπνοια. Όμως, τα περιστατικά που παρουσία27
00_00_MARGARITIS-5:MASTER ORL 29/04/2010 4:04 ΜΜ Page 28
Συμπεράσματα
7. Graham SR, Day RO, Lee R, Fulde GW. Overdose with chloral hydrate:a pharmacological and therapeutic review. Med J Aust 1988;149:686-8.
8. Devarajan S. Interaction of fluoxetine and chloral hydrate. Can J Psych
1992;37:590-1.
9. Seger D, Schwartz G. Chloral hydrate: A dangerous sedative for overdose patients?
Pediatr Emerg Care 1994;10:349-50.
10. Barone MA. The Harriet Lane handbook, ed 14. St.Louis:Mosby,1996:505.
11. Grenberg BS, Faerber EN, Aspinall CL, Adams RC. High-dose chloral hydrate sedation
for children undergoing MR imaging: Safety and efficacy in relation to age. AJR Am
J Roentgenol 1993;161:639-41.
12. AlfredD, Steinberg MD. Should Chloral Hydrate be banned? Pediatrics 1993;92:442-6.
13. Committee on drugs and Committee on Enviromental Health. Use of Chloral Hydrate
for Sedation in Children. Pediatrics 1993;92:471-3.
14. Salmon AG, Κizer KW, Zeise L, Jackson RJ, Smith MT. Potential carcinogenicity of
chloral hydrate-a review. J Toxicol Clin Toxicol 1995;33:115-21.
15. Poon R, Nakai J, Yagminas A, Benoit F, Moir D, Chu I, Valli VE. Subchronic toxicity
of chloral hydrate on rats:a drinking water study. J Appl Toxicol 2002;22:227-36.
16. Hijazi OM, Haidar NA, Aλ-Elssa YA. Chloral hydrate. An effective agent for sedation
in children with age and weight dependent response. Saudi Med J 2005;26:746-9.
17. Reich DS, Wiatrak BJ. Methods of sedation for auditory brainstem response testing.
Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1996;38:131-41.
18. Sing K, Erickson T, Amitai Y, Hryhorczuk D. Chloral hydrate toxicity from oral and
intravenous administration. J Toxicol Clin Toxicol 1996;34:101-6.
19. Lin YC, Ma JY. Severe esophageal burn following chloral hydrate overdose in an infant. J Formos Med Assoc 2006;105:235-7.
Συμπερασματικά η CH είναι ένα αποτελεσματικό κατασταλτικό για τα παιδιά, είναι ασφαλές στη δόση των
40 mgr/kgr - 80 mgr/kgr (max), εφόσον όμως χορηγηθεί ενδονοσοκομειακά, με κατάλληλο εξοπλισμό και
από εξειδικευμένο προσωπικό τηρώντας τις οδηγίες
της Αμερικανικής Παιδιατρικής Ακαδημίας.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Gauillard J, Cheref S, Vacherontrystram MN, Martin JC. Chloral Hydrate: a hypnotic
best forgotten? Encephale 2002; 28(3pt 1):200-4.
2. EllenhornMJ, Barceloux DG. Sedative-hypnotics. Chloral hydrate in medical toxicology. New York: Elsevier Publishing Co,1988:586-588.
3. Pershad J, Palmisano P, Nichols M. Chloral hydrate: the good and the bad. Pediatric
Emergency Care 1999;15:432-5.
4. Sellers EM, Lang BS, Koch-Weser J, LeBlanc E, Kalant H. Interaction of chloral hydrate
and ethanol in man. Clin Pharmacol Ther 1971;13:37-48.
5. Donovan KL, Fisher DJ. Reversal of chloral hydrate overdose with flumazenil. BMJ
1989;298:1253.
6. Short TG, Maling T, Galletly DC. Ventricular arrhythmia precipitated by flumazenil.
BMJ 1988;296:1070-1.
28

Download Report