Έκδοση του Ελληνικού Κολλεγίου Καρδιολογίας
EKΔOTΗΣ:
Λάμπρος Μιχάλης
ΣΥΝΕΡΓΑΤΕΣ:
Κωνσταντίνος Παπαδόπουλος
Ηλίας Τσούγκος
Δημήτριος Φαρμάκης
ΓΡΑΜΜΑΤΙΚΗ ΚΑΙ ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΜΕΛΕΙΑ:
Ίνα Καπάτου
ΓPAMMATEIA:
Θεοδώρα Πανακούλια
Mέλη Δ.Σ.:
ΠΡΟΕΔΡΟΣ:
Ιωάννης Λεκάκης
ΕΠΙΤΙΜΟΣ ΠΡΟΕΔΡΟΣ:
Σπυρίδων Μουλόπουλος
ΕΚΛΕΓΕΙΣ ΠΡΟΕΔΡΟΣ:
Χαράλαμπος Καρβούνης
ΓΕΝΙΚΟΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ:
Δημήτριος Κρεμαστινός
ΓΕΝΙΚΟΣ ΓΡΑΜΜΑΤΕΑΣ:
Θωμάς Αποστόλου
ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΟΣ ΣΥΜΒΟΥΛΟΣ:
Δημήτριος Φαρμάκης
ΜΕΛΗ:
Γεώργιος Θεοδωράκης
Ιγνάτιος Οικονομίδης
Κωνσταντίνος Παπαδόπουλος
Ηλίας Τσούγκος
ΔHMIOYPΓIA-EKTYΠΩΣH-ΔIAΦHMIΣEIΣ:
Μαραθωνομάχων 26, 151 24 Mαρούσι,
Tηλ.: 210 6839690-1, 210 6827405, Fax: 210 6827409
IΔΙΟΚΤΗΣIA:
Ελληνικό Κολλέγιο Καρδιολογίας,
Μιχαλακοπούλου 93, 115 28, Αθήνα
Τηλ: +30 210 7777188
Tόμος 8, Τεύχος 3, Ιούλιος-Αύγουστος-Σεπτέμβριος 2013
ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ
Γράμμα από τη σύνταξη
Λ.Κ. Μιχάλης .............................................................................................................................................................. 240
Συνέντευξη
Στεφανιαία νόσος και επιπτώσεις στην οικονομία
Δ.Α. Σιδερής .............................................................................................................................................................. 241
Tο άρθρο
Πόση είναι η φυσιολογική αρτηριακή πίεση ηρεμίας;
Σ.Δ. Μουλόπουλος ...................................................................................................................................................... 246
Eξειδικευμένα κέντρα
Moνάδα Καρδιακής Ανεπάρκειας Β’ Πανεπιστημιακής Καρδιολογικής Κλινικής του Π.Γ.Ν. «Αττικόν»
Γ. Φιλιππάτος .............................................................................................................................................................. 249
Επεμβατική ή φαρμακευτική θεραπεία κολπικής μαρμαρυγής; Τα πλεονεκτήματα της φαρμακευτικής αγωγής
Ά.Π. Αντωνίου ............................................................................................................................................................ 253
Γονιδιακός έλεγχος σε διαυλοπάθειες. Είναι απαραίτητος ή αρκεί η κλινική εκτίμηση;
Ν. Δαγρές .................................................................................................................................................................... 258
Υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια. Προγνωστικοί παράγοντες και θεραπευτική στρατηγική
Γ.Κ. Ευθυμιάδης .......................................................................................................................................................... 261
Σύγχρονη θεραπεία των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων χωρίς ανάσπαση του ST-διαστήματος
Ι. Κανακάκης, Σ. Λοΐζος ................................................................................................................................................ 271
Ο ρόλος της ηχωκαρδιογραφίας στη διάγνωση, διαστρωμάτωση κινδύνου και παρακολούθηση των
ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια
Κ.Χ. Παπαδόπουλος ...................................................................................................................................................... 279
Διαχείριση ασθενούς με μυοπάθεια από στατίνες
Γ. Τσιρέμπολος, Λ. Σ. Ραλλίδης .................................................................................................................................... 287
Θυρεοειδής και καρδιά
Χ. Χρυσοχόου, Γ. Τσιτσινάκης ...................................................................................................................................... 292
Aρτηριακή υπέρταση και καρδιακή ανεπάρκεια
Ν. Ζακόπουλος ............................................................................................................................................................ 296
Εκτός Αθηνών
Η Καρδιολογική Κλινική του Νοσοκομείου Πρέβεζας
Γ. Σακκά ...................................................................................................................................................................... 298
Eπικαιρότητα
Με μια «Ματιά» στη Βιβλιογραφία
K. Παπαδόπουλος ........................................................................................................................................................ 300
Για τον Γενικό γιατρό
Αθηροθρόμβωση και υψηλού κινδύνου αθηρωματική πλάκα. Αντιλήψεις περί εξέλιξης της αθηρωματικής πλάκας
Η. Τσούγκος ................................................................................................................................................................ 303
Γράμμα του Προέδρου
Αναδρομή της Καρδιολογίας τα τελευταία 30 χρόνια
Γ. Θεοδωράκης ............................................................................................................................................................ 308
Οδηγίες προς τους συγγραφείς .............................................................................................................................. 309
Γράμμα από τη σύνταξη
Αγαπητοί συνάδελφοι,
Aποτελεί εξαιρετική τιμή, το γεγονός ότι ο Πρόεδρος του Ελληνικού Κολλεγίου Καρδιολογίας, που ζήτησε να αναλάβω
την διεύθυνση της σύνταξης του Περιοδικού. Το περιοδικό Καρδιολογική Γνώμη, αποτελεί βασικό τρόπο επικοινωνίας
του Κολλεγίου με τον Έλληνα Καρδιολόγο. Επίσης αποτελεί σημαντικό μέσο συνεχιζόμενης επαγγελματικής εκπαίδευσης.
Η συνεχιζόμενη επαγγελματική εκπαίδευση όλων μας, σε καιρούς που αφενός οι εξελίξεις της ειδικότητας μας είναι
ταχύτατες, οι απαιτήσεις και οι προσδοκίες της κοινωνίας είναι εξαιρετικά μεγάλες, ενώ τα οικονομικά μέσα λιγοστεύουν
αποτελεί ζητούμενο. Έχοντας αυτά κατά νούν θεωρώ ότι η πρόκληση είναι ιδιαίτερα μεγάλη. Σκοπός όλων όσων εργάζονται
ή θα εργασθούν για το Περιοδικό είναι να κτίσουμε σε ότι ήδη υπάρχει και έχει αγκαλιασθεί από τους συναδέλφους και
να προσπαθήσουμε να κάνουμε το περιοδικό καλύτερο. Η στόχευση που θα δοθεί με σταδιακά βήματα είναι το περιοδικό
Καρδιολογική Γνώμη να αποτελέσει ένα σύγχρονο μέσο συνεχούς εκπαίδευσης. Για να το πετύχει αυτό, οφείλει να έχει
σαφείς εκπαιδευτικούς στόχους και να χρησιμοποιεί σύγχρονες μεθόδους επίτευξης των στόχων αυτών. Οι δυνατότητες
της τεχνολογίας, που επιτρέπουν πρόσβαση μέσω του διαδικτύου πρέπει να χρησιμοποιηθούν και να επιτρέψουν να μεγιστοποιηθούν τα προσδοκώμενα οφέλη. Όλοι οι Έλληνες Καρδιολόγοι, που εργάζονται στην Ελλάδα και στο Εξωτερικό,
είμαι σίγουρος ότι θα θελήσουν να συνεισφέρουν στην προσπάθεια για εκπαίδευση και θα μετάσχουν στο φιλόξενο βήμα
της έκδοσης του Κολλεγίου. Ελπίζω με τη βοήθειά τους το Περιοδικό να αποκτήσει εξωστρέφεια και να συνεισφέρει τελικά
στη βελτίωση των υπηρεσιών υγείας, που προσφέρομε στους ασθενείς μας.
Με εκτίμηση, Λάμπρος Κ. Μιχάλης Καθηγητής Καρδιολογίας
Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων
Καρδιολογική Γνώμη (2013) 8(3):241-245
Συνέντευξη
Στεφανιαία νόσος και επιπτώσεις
στην οικονομία
Δημ. Α. Σιδερής
Ομότιμος Καθηγητής Καρδιολογίας Πανεπιστημίου Ιωαννίνων
1. Κύριε Καθηγητά, στις μέρες μας, αποκτά όλο και
μεγαλύτερο ενδιαφέρον το οικονομικό κόστος που
συνδυάζεται με τις υπηρεσίες υγείας. Εσείς με την πολύχρονη εμπειρία σας στην άσκηση της ιατρικής και
ιδιαίτερα της καρδιολογίας καθώς και με την κοινωνική ευαισθησία που αποδεδειγμένα σας διακρίνει,
πώς βλέπετε να εξελίσσεται η άσκηση της καρδιολογίας στις μέρες μας; Και συγκεκριμένα, για να κάνουμε τα πράγματα περισσότερο κατανοητά, πόσο σημαντική είναι η καρδιολογία στην αντιμετώπιση των
προβλημάτων υγείας στις μέρες μας;
Η καρδιολογία σαν ειδικότητα της ιατρικής ασχολείται
με τις καρδιαγγειακές παθήσεις. Η συχνότερη από αυτές τις
παθήσεις είναι η στεφανιαία νόσος, που είναι ο υπ. αρ. 1
δολοφόνος σε όλο τον κόσμο, ιδιαίτερα στον αναπτυγμένο.
Στις αναπτυσσόμενες χώρες διαφέρουν βέβαια οι αιτίες
θανάτου, με κύριες από αυτές τις ποικίλες λοιμώξεις. Οι άνθρωποι πεθαίνουν νέοι, πριν τους βρει η στεφανιαία μάστιγα. Το προσδόκιμο επιβίωσης στη γέννηση στις 40 φτωχότερες χώρες από τα 52 έτη το 1990 ανέβηκε στα 57 το
2009, ενώ στις 50 πλουσιότερες χώρες προχώρησε στα
80 έτη από τα 76 το 1990. Μ’ άλλα λόγια το προσδόκιμο
επιβίωσης στις πλούσιες χώρες είναι 23 χρόνια μακρότερο
από όσο στις φτωχές1.
Η καρδιολογία αγωνίζεται κατά της στεφανιαίας νόσου.
Κι έχει πετύχει να τη δαμάσει, να μη σκοτώνει πρόωρα τον
κόσμο. Έτσι, έχει επιτευχθεί παράταση της ζωής, αλλά όχι
ίαση. Επομένως, η ιατρική και ιδιαίτερα η καρδιολογία, έχει
αυξήσει το σχετικό αριθμό των γέρων, αλλά και των ανάπηρων ενηλίκων, καθώς, πολλές φορές, οι ασθενείς που
έχουν υποστεί έμφραγμα παύουν να εργάζονται.
2. Άρα οι παθήσεις της καρδιάς και ιδιαίτερα η στεφανιαία νόσος οδηγεί σε πρόωρη αναπηρία και επο-
μένως συνταξιοδότηση. Είναι όμως αλήθεια ότι η
ανεργία, που αποτελεί ένα από τα κατεξοχήν κοινωνικά προβλήματα, οδηγεί σε στεφανιαία νόσο;
Στη Φινλανδία, μια από τις περισσότερο ευνομούμενες
χώρες, 1/3 περίπου των ασθενών, που έπαθαν ΟΕΜ σε ηλικία εργαζομένων, ήταν ήδη μη εργαζόμενοι όταν το έπαθαν.
Από τους υπόλοιπους, 38% των ανδρών και 40% των γυναικών πήραν σύνταξη αναπηρίας μετά το ΟΕΜ2. Δηλαδή
περίπου 60% των ατόμων με στεφανιαία νόσο σε ηλικία εργαζομένων είναι συνταξιούχοι. Από την άλλη όμως, η ακούσια ανεργία φαίνεται ότι υπερδιπλασιάζει την πιθανότητα να
πάθει κάποιος ΟΕΜ3. Έτσι κι αλλιώς, η στεφανιαία νόσος
έχει μεγάλο μερίδιο ευθύνης στη δημιουργία ανθρώπων που
επιβιώνουν μακροχρόνια, όντας ανίκανοι να εργασθούν.
3. Θα μπορούσατε σε συντομία να μας αναλύσετε τους
τρόπους με τους οποίους σχετίζεται η άσκηση της ιατρικής με την οικονομία;
Η καρδιολογία είναι πολυέξοδη ειδικότητα. Οι τεράστιες
πρόοδοι που μας κάνουν υπερήφανους τους καρδιολόγους,
διαγνωστικές και θεραπευτικές, είναι εξαιρετικά δαπανηρές.
Και ποιο το αποτέλεσμα; Οι γέροι και οι ανίκανοι για εργασία αυξάνονται στις αναπτυγμένες χώρες, ενώ η συντήρησή
τους είναι εξαιρετικά πολυέξοδη. Ποιος θα τους συντηρήσει;
Προφανώς τα άτομα μεσαίας ηλικίας που εργάζονται για
να τρέφουν τους εαυτούς τους, αλλά και τους μη εργαζόμενους, τα παιδιά και τους γέρους, καθώς και τους χρονίως
πάσχοντες. Πόσοι είναι αυτοί οι εργαζόμενοι; Και πόσοι οι
γέροι και τα παιδιά;
Η εικόνα 1 δείχνει την πληθυσμιακή πυραμίδα στην Αφρική το 1995 και στην Ελλάδα το 1991 και το 2000. Η πυραμίδα στην Αφρική έχει μιαν, ας την πούμε, «φυσιολογική»,
μορφή. Όσο αυξάνεται η ηλικία αποδεκατίζεται ο πληθυσμός. Στην Ελλάδα υπάρχουν σημαντικές διαφορές. Οι υψη-
242
Δ.Α. Σιδερής
Εικόνα 1. Πληθυσμιακές πυραμίδες της Αφρικής (1995) και της Ελλάδας (1991 και 2000).
λότερες ηλικίες στην Αφρική φθάνουν τα 80-84 έτη και σε
μεγαλύτερες ηλικίες ο αριθμός των ατόμων που επιβιώνουν
είναι ασήμαντος. Στα διαγράμματα της Ελλάδας οι υψηλές
ηλικίες των γέρων φθάνουν ως τα 90-104 έτη. Είναι προφανές ότι ζούμε πολύ περισσότερο από τους Αφρικανούς.
Όμως δεν αυξάνεται ο αριθμός των ατόμων μεγάλης ηλικίας
μόνο, αλλά μειώνεται και ο αριθμός των παιδιών και των
νέων. Η μείωση παιδιών και νέων είναι περισσότερο εμφανής στο διάγραμμα του 2000 από το διάγραμμα του
1991. Ο πληθυσμός μας όχι μόνο έχει περισσότερους γέρους από εκείνον της Αφρικής, αλλά και λιγότερα παιδιά.
Αν και δεν έχω την πληθυσμιακή πυραμίδα της τελευταίας
απογραφής, φαίνεται ότι είναι χειρότερη από των προηγουμένων. Η ανάγκη των ενηλίκων να στηρίζουν τους γέρους
και ανικάνους τούς έχει αφαιρέσει την ικανότητα να ανατρέφουν παιδιά κι αυτά μειώνονται σταθερά. Τα λίγα παιδιά,
κι ολοένα λιγότερα, μεγαλώνουν, γίνονται ενήλικοι εργαζόμενοι και ήδη οι εργαζόμενοι δεν επαρκούν να συντηρούν
τους μη εργαζομένους, γέρους, ανικάνους και παιδιά. Το
βιώνομε σήμερα. Άρα στις μέρες μας η άσκηση της Ιατρικής
είναι πολυέξοδη, η εφαρμογή των σύγχρονων ιατρικών μεθόδων κρατά τους ανθρώπους στη ζωή, αλλά δεν καταφέρνει πάντοτε να τους καθιστά οικονομικά ενεργούς, και το
δημογραφικό κάνει τα πράγματα περισσότερο περίπλοκα
από οικονομική άποψη.
4. Άραγε αυτό είναι μόνο ελληνικό πρόβλημα ή αποτελεί πρόβλημα όλων των δυτικών κοινωνιών;
Η κατάσταση στον υπόλοιπο αναπτυγμένο κόσμο δεν διαφέρει πολύ από αυτόν της Ελλάδας, μολονότι η κατάσταση
εδώ φαίνεται να είναι από τις χειρότερες. Γιατί όμως να είμαστε εμείς σε χειρότερη μοίρα; Φταίμε μόνον εμείς, οι
Στεφανιαία νόσος και επιπτώσεις στην οικονομία
άθλιοι, δυσκολοδιοίκητοι, άσωτοι (πώς μας έλεγε με κάποιο
πρώτο συνθετικό εμάς τους Έλληνες ο Σαββόπουλος); Ισχυρίζομαι πως δεν είναι οι Έλληνες δυσκολοδιοίκητοι. Οι παράγοντες που καθορίζουν την ιστορία είναι βέβαια κυρίως
η γεωγραφία, το κλίμα και το ιστορικό παρελθόν κάθε τόπου. Για παράδειγμα η Ελλάδα έχει μια μοναδική γεωγραφική ιδιαιτερότητα. Σε εξαιρετικά περιορισμένη έκταση διαθέτει μοναδική ποικιλία εδάφους, με ψηλά βουνά, κάμπους,
νησιά, ποτάμια, λίμνες κ.λπ. Αυτά συνοδεύονται από αντίστοιχες διαφορές κλίματος. Συνοδεύονται ακόμη από αντίστοιχες διαφορές ενασχόλησης των κατοίκων τους, που
οδηγεί σε ανάπτυξη συναφών συμπεριφορών. Οι βουνήσιοι
ήταν πάντοτε βοσκοί ή ληστές· οι πεδινοί, γεωργοί, γαιοκτήμονες ή κολίγοι, οι νησιώτες, ναυτικοί, έμποροι, ψαράδες
ή πειρατές κ.λπ. Όλοι αυτοί απέχουν λίγα χιλιόμετρα ο ένας
από τον άλλον και έτυχε να έχουν κοινούς κώδικες επικοινωνίας, κοινή γλώσσα, κοινή θρησκεία κ.λπ. Κι αυτές οι διαφορές ήταν ιστορικά η ευλογία, αλλά και η κατάρα του Ελληνικού λαού. Στην αρχαιότητα η γεωγραφική ασυνέχεια
της Ελλάδας έκανε να είναι κάθε πόλη και κράτος, μ’ εξαίρεση τη Μακεδονία, που είναι μια αρκετά εκτεταμένη πεδιάδα. Από την άλλη, οι μικρές αποστάσεις με τους κοινούς
κώδικες επικοινωνίας οδήγησαν σε διαρκή δημιουργική
ανάμιξη συμπεριφορών με πρωτοφανείς κατά καιρούς συνθέσεις, στο μεγαλείο του Ελληνικού πολιτισμού.
Ενιαίο κράτος δεν υπήρξαμε ποτέ στην αρχαιότητα, εκτός
από ένα βραχύ διάστημα, όταν κατέλαβε την Ελλάδα ο Φίλιππος ο Μακεδόνας, ως το θάνατό του, που δεν άργησε.
Από τότε κι ύστερα ξαναγίναμε κράτος μετά την επανάσταση
του 1821. Ιστορικά, για να διοικηθούμε, αμέσως μετά την
επανάσταση εισαγάγαμε επιτυχημένα νομικά πλαίσια από
όλο τον κόσμο. Εισαγάγαμε πρώτα το Βαυαρικό δίκαιο, τον
κοινοβουλευτισμό από την Αγγλία, το Συμβούλιο της Επικρατείας από τη Γαλλία, το αστικό δίκαιο από τη Γερμανία,
ενώ, ακόμη και σήμερα ισχύουν για την κατανομή της γης
διατάξεις από το Οθωμανικό δίκαιο. Όλα αυτά τα συστήματα ήταν επιτυχημένα, επειδή ταίριαζαν με τις συνθήκες
των τόπων, όπου δημιουργήθηκαν. Στην Ελλάδα όμως ποτέ
δεν εξετάσθηκε αν είναι συμβατά μεταξύ τους, ούτε αν ταίριαζαν στις τοπικές μας συνθήκες. Η εισαγωγή τους επομένως ήταν ο σίγουρος τρόπος αποτυχίας, την οποίαν πληρώνομε ακόμη σήμερα, με την αδυναμία να διοικηθούμε.
Οι νομικοί μας τα βρίσκουν συνήθως εύλογα, διότι έχουν
αξιόλογη συνοχή και συνέπεια μέσα τους το καθένα. Σε σύγκριση το καθένα όμως με τα άλλα δίκαια, καθώς και με τις
τοπικές γεωγραφικές και ιστορικές συνθήκες, είναι επαρκώς
συμβατά; Αυτό δεν έχει μελετηθεί και τεκμηριωθεί ποτέ επιστημονικά.
5. Θα ήθελα να εξηγήσετε λίγο περισσότερο τι σημαίνει όμως για την υγεία η γεωγραφική και ιστορική
ασυνέχεια της Ελλάδας που περιγράφεται;
Παθαίνει κάποιος έμφραγμα στη Θεσσαλία. Όπου κι αν
βρίσκεται απέχει το πολύ μια ώρα από το Περιφερειακό Νο-
243
σοκομείο, όπου θα του γίνει αμέσως αγγειοπλαστική. Παθαίνει έμφραγμα και κάποιος στο Κουφονήσι, μεταξύ Νάξου
και Αμοργού, με 50 κατοίκους το χειμώνα και 500 το καλοκαίρι. Απέχει μέρες από το Νομαρχιακό Νοσοκομείο της
Ερμούπολης, όπου θα του χορηγηθούν θρομβολυτικά, διότι
δεν υπάρχει καθημερινή συγκοινωνία. Και βέβαια τα ελικόπτερα δεν σώζουν την κατάσταση. Έχουν γίνει αιτία θανάτου
όχι μόνο στους αρρώστους, αλλά και στους πιλότους, γιατρούς και νοσηλευτές. Είναι προφανές ότι δεν μπορούν να
εφαρμοσθούν οι ίδιοι κανόνες οργάνωσης της υγείας με
εκείνους στη Γερμανία, στη Γαλλία, στην Ολλανδία στο
Ηνωμένο Βασίλειο κ.λπ., αλλά, το χειρότερο, ούτε οι ίδιοι
κανόνες στη Θεσσαλία και στις Κυκλάδες. Δεν είναι δυσκολοδιοίκητοι οι Έλληνες, όπως συχνά μας κατηγορούν και
αυτοκατηγορούμαστε. Η Ελλάδα είναι δυσκολοδιοίκητη.
Έχομε βέβαια υπερβολικό αριθμό γιατρών, όπως και δημοσίων υπαλλήλων, ακατάλληλα κατανεμημένων. Όμως δεν
είναι δυνατό, επειδή στην Ευρώπη για ένα εκατομμύριο πληθυσμού υπάρχουν τόσοι γιατροί και δημόσιοι υπάλληλοι,
αναλογικά και στην Ελλάδα να υπάρχουν τόσοι. Η μοναδική
γεωγραφία μας μας επιβάλλει άλλους κανόνες. Η λύση που
σκέφτονται είναι βέβαια απλή: να κενώσουμε τα νησιά μας!
Είναι δική μας ευθύνη όμως να υπολογίσουμε και προγραμματίσουμε επιστημονικά τεκμηριωμένα πόσους πραγματικά
γιατρούς και πόσους δημοσίους υπαλλήλους χρειαζόμαστε
και πώς πρέπει να είναι κατανεμημένοι. Αυτό δεν το έχομε
κάνει ποτέ.
6. Με όσα μας είπατε παραπάνω γίνεται σαφές, ότι στην
Ελλάδα έχουμε ένα επιπλέον κόστος που οφείλεται στις
γεωγραφικές ιδιαιτερότητες της χώρας. Όμως αυτό που
θα ήθελα να αναλύσετε περισσότερο είναι το δημογραφικό πρόβλημα. Υπάρχουν άραγε λύσεις;
Γι’ αυτό το πρόβλημα, μολονότι είναι διεθνές, δεν βλέπω
να ασχολείται σοβαρά κανένας, ούτε ξένος, ούτε Έλληνας.
Πώς όμως; Υπάρχουν διάφορες λύσεις, όλες οδυνηρές ως
απαράδεκτες:
1. Να ριχθούν οι γέροι, οι ανάπηροι και οι χρονίως πάσχοντες στον Καιάδα. Λύνεται άμεσα το πρόβλημα, αλλά η
βαρβαρότητα της πράξης, με τα σημερινά τουλάχιστον δεδομένα, μάλλον αποκλείεται. Στο κάτω κάτω, οι γέροι είναι
βέβαια άχρηστοι, αφού δεν εργάζονται, δεν προσφέρουν
στην κοινωνία, και η συντήρησή τους είναι πολύ δαπανηρή.
Όμως μπορεί να μην έχουν εξουσία, αφού δεν εργάζονται,
αλλά μπορεί να έχουν κύρος. Μπορεί να μην εμπνέουν φόβο, εμπνέουν όμως σεβασμό. Είναι οι γέροι η ζώσα απόδειξη της ταυτότητας κάθε κοινωνίας. Χρειάζονται λοιπόν
άλλα μέτρα.
2. Να αφήσουμε τους γέρους να πεθαίνουν με ηπιότερο,
πιο «πολιτισμένο» τρόπο. Ήδη προαποφασίζεται, αν θα
εφαρμοσθεί καρδιοαναπνευστική αναζωογόνηση σε άτομα,
που παθαίνουν συγκοπή στο νοσοκομείο. Ήδη έχει αρχίσει
να εφαρμόζεται η εκούσια ανώδυνη ευθανασία, κάτω από
κάποιους όρους φυσικά4. Πιο αποτελεσματική είναι η στέ-
244
ρηση των κατάλληλων ιατρικών μέσων στους γέρους. Ήδη,
η πρόσβαση στα φάρμακα έχει γίνει προβληματική. Οι γέροι
τα χρειάζονται πολύ περισσότερο. Οι γέροι έχουν κατά κανόνα συννοσηρότητες, με πολλαπλές νόσους, μια από τις
οποίες είναι κατά κανόνα καρδιαγγειακό νόσημα. Κάποια
απ’ αυτές, αν μείνει χωρίς αγωγή, θα οδηγήσει στο «ευτυχές» τέρμα. Στην Ελλάδα, σε αγαστή συνεργασία συχνά οι
φαρμακοποιοί με τον ΕΟΠΥΥ κατατείνουν προς αυτό το
στόχο. Δεν το κάνουν συνειδητά με σκοπό να εξοντώσουν
τους γέρους. Όμως οι αδυσώπητοι, πανίσχυροι οικονομικοί
παράγοντες προς αυτό κατατείνουν. Σε άλλες εποχές, αυτό
δεν θα γινόταν ανεκτό για τόσο μακρό διάστημα. Οι κοινωνία θα πίεζε αφόρητα τα δύο μέρη να βρουν λύση. Στο
κάτω κάτω, ο Ιπποκράτης έλεγε (άκουσα, αλλά δεν το έχω
διασταυρώσει) ότι σκοπός της Ιατρικής είναι να κάνει
τους ανθρώπους να πεθαίνουν νέοι· όσο γίνεται αργότερα. Και οι αρχαίοι μύθοι εξυμνούσαν τη νεότητα μάλλον παρά τη μακροζωία.
Η όμορφη Ηώς, αδελφή του Ήλιου και της Σελήνης, ερωτεύθηκε ένα ωραίο παλικάρι, τον Τιθωνό. Τόσος ήταν ο έρωτάς της,
που παρακάλεσε το Δία να χαρίσει αθανασία στον αγαπημένο
της. Για να ζήσουν για πάντα μαζί. Κι ο καλός ο Δίας εισάκουσε
την παράκλησή της και τον έκανε αθάνατο. Η Ηώς όμως ξέχασε
να ζητήσει από το Δία (πάντα στον προγραμματισμό του μέλλοντος
κάτι σημαντικό ξεφεύγει!) να χαρίσει στον καλό της και αιώνια
νεότητα. Κι έτσι εκείνη έμενε διαρκώς νέα και ωραία, ενώ εκείνος
δίπλα της γερνούσε, γερνούσε, γερνούσε, ζάρωνε, όλο ζάρωνε
κι η φωνή του έγινε τσιριχτή, επαναληπτική. Η Ηώς, για να τον
απαλλάξει από το μαρτύριο, τον μεταμόρφωσε σε τζιτζίκι για ν’
ακούει τουλάχιστον τη φωνή του χωρίς να τον βλέπει.
Χριστιανά λοιπόν τα τέλη της ζωής ημών, ανώδυνα, ανεπαίσχυντα, ειρηνικά…
3. Δεν αρέσει αυτή η λύση; Να βάλουμε λοιπόν τους γέρους να εργάζονται. Όχι σύνταξη τόσο νωρίς στα 65 χρόνια, αλλά μια δεκαετία αργότερα. Σε σημαντικό βαθμό έχει
δειχθεί ότι, με την πάροδο των ετών μειώνονται κάποιες
σημαντικές γνωσιακές ικανότητες του ανθρώπου, αλλά παρ’
όλα αυτά διατηρείται ένα σημαντικό μέρος του πνευματικού
πλούτου ακόμα και στην όψιμη ηλικία5. Στο κάτω κάτω, η
οικονομία της Ευρώπης σήμερα ελέγχεται από έναν ανάπηρο
εβδομηντάρη.
4. Υπάρχουν κι άλλες λύσεις. Αντί να μειώσουμε τους γέρους, να αυξήσουμε τα παιδιά. Έτσι, σε λίγες γενιές θα υπάρχουν αρκετοί ενήλικοι να συντηρούν τους ηλικιωμένους με
την εργασία τους. Η λύση αυτή προσκρούει σε εμπόδια. Πρώτο υπάρχει υπερπληθυσμός σ’ όλη τη γη, που έτσι δεν μπορεί
να θρέψει τα παιδιά της. Δεύτερο, ώσπου να μεγαλώσουν
αυτά τα παιδιά, οι ενήλικοι εργαζόμενοι δεν επαρκούν και
τους γέρους να συντηρούν και παιδιά να ανατρέφουν.
5. Να υποδεχθούμε και εντάξουμε μετανάστες, που θα
εργάζονται για να τρέφουν με την εργασία και τις εισφορές
τους τους άρρωστους γέρους. Η τεράστια διαφορά δημογραφίας μεταξύ αναπτυγμένων χωρών και αναπτυσσόμενων αναγκαστικά δημιουργεί μια ροή πληθυσμού από τις
Δ.Α. Σιδερής
χώρες με την υπεργεννητικότητα στις χώρες με την υπογεννητικότητα. Υπάρχουν ποικίλοι τρόποι να αντιμετωπισθεί η
μετανάστευση: α) να εμποδισθεί με τη βία, που είναι όμως
άγνωστο πού θα καταλήξει (π.χ. εκτεταμένοι πόλεμοι με χώρες που ήδη έχουν αναπτύξει πυρηνικά όπλα). Ο Αττίλας, ο
Ταμερλάνος και ο Τζέγκινς Χαν δεν πρόκειται να λείψουν
από την ιστορία. Εξάλλου, ως φαίνεται, μάλλον τους έχομε
ανάγκη, γι’ αυτό εξάλλου και δεν τους διώχνομε· β) με ελεγχόμενη ένταξη στην κοινωνία υποδοχής. Π.χ. άτομα που
γεννήθηκαν εδώ, πήραν ελληνική παιδεία και υπηρέτησαν
τη θητεία τους στον ελληνικό στρατό, είναι, ισχυρίζομαι,
αυτοδίκαια Έλληνες· Ο Ισοκράτης, θυμίζω, έλεγε: «Έλληνες
εισι οι της ημετέρας παιδείας μετέχοντες». γ) με προώθηση
της ανάπτυξης των χωρών με χαμηλή ανάπτυξη, έτσι που
να μη θέλουν οι κάτοικοί τους να φύγουν από τη χώρα τους.
Οι επιχειρήσεις στις ξένες χώρες όμως οδηγούν σε εκμετάλλευση των ντόπιων. Η ανάπτυξη επομένως πρέπει να γίνει με μεταφορά τεχνογνωσίας κυρίως και δευτερευόντως
με μεταφορά κεφαλαίων ή άλλες μορφές οικονομικής βοήθειας και οπωσδήποτε με μακροχρόνια προοπτική. Η βοήθεια που έχει δοθεί για την υγεία στον τρίτο κόσμο έχει
αποδειχθεί οικονομικά ασύμφορη σε πενταετή ορίζοντα. Αν
είχε δοθεί όμως πιο γενναιόδωρα, με πεντηκονταετή προγραμματισμό, δεν θα είχε επιτρέψει να θεριέψουν, ανίατες
πια, η φυματίωση, η ελονοσία, το AIDS, και να μεταφέρονται
τώρα στις αναπτυγμένες χώρες με το κόστος της αντιμετώπισής τους, κόστος σε χρήμα και σε ανθρώπινη δυστυχία.
Η ουσία είναι πως πρέπει να αναπτυχθεί μια συνεπής στρατηγική για το θέμα της μετανάστευσης, κι όχι από τη μια να
τους χρειαζόμαστε κι από την άλλη να τους κυνηγάμε.
Φυσικά τίποτε δεν εμποδίζει να ληφθούν παράλληλα τα
παραπάνω μέτρα ή και άλλα. Φοβούμαι όμως πως επεκτάθηκα σε πολιτικά και οικονομικά θέματα, που δεν τα κατέχω.
Η υγεία όμως και η στάση μας των γιατρών έχει σημαντικές
επιπτώσεις στην οικονομία και επηρεάζεται από αυτήν.
7. Θα σταθώ στο τελευταίο που είπατε, στην στάση
των γιατρών. Τι θα μπορούσαμε να κάνουμε οι γιατροί κατά την γνώμη σας, εκτός από το να επισημαίνουμε τα προβλήματα στους ιθύνοντες;
Πρώτο, πιστεύω, να θυμόμαστε πως οι γιατροί έχομε καθήκοντα απέναντι στην κοινωνία, αλλά η πρωτεύουσα αποστολή μας είναι απέναντι στον κάθε συγκεκριμένο άρρωστό
μας. Όποτε έρχεται σε αντίθεση το συμφέρον του με το συμφέρον της κοινωνίας, εμείς είμαστε στο πλευρό του. Ο άρρωστος μας εμπιστεύεται. Μας αποκαλύπτει το σώμα του,
ακόμη και τα σπλάγχνα του, ακόμη και την ψυχή του. Είμαστε
μοναδικοί γι’ αυτόν και δεν πρέπει ποτέ να το ξεχνάμε.
Δεύτερο στις ιατρικές αποφάσεις μας, με την προϋπόθεση
πως δεν παραβιάζομε τον πρώτο κανόνα, πρέπει να λαβαίνουμε υπόψη σοβαρά την οικονομία. Υπάρχουν τρεις συναφείς δείκτες: Η σχέση ωφέλειας προς βλάβη είναι καθαρά
ιατρική υπόθεση. Για παράδειγμα, πόση ωφέλεια έχουν οι
υπερτασικοί όταν παίρνουν συγκεκριμένο φάρμακο, σε σχέ-
245
Στεφανιαία νόσος και επιπτώσεις στην οικονομία
ση με τη βλάβη τους, όπως είναι οι ανεπιθύμητες ενέργειές
του. Η σχέση οφέλους προς κόστος είναι καθαρά οικονομική
υπόθεση. Για παράδειγμα πόσο κόστος έχει η θεραπεία των
υπερτασικών και πόσο όφελος σε χρήμα έχει η κοινωνία,
με τη θεραπεία τους από τη μείωση των εισαγωγών τους σε
νοσοκομείο, από την αποφυγή πολυδάπανων επιπλοκών της
υπέρτασης κ.λπ. Και υπάρχει ο τρίτος δείκτης της σχέσης
αποτελεσματικότητας προς το κόστος, που υπολογίζει πόσο
κοστίζει η ωφέλεια που προκύπτει από την ιατρική παρέμβαση και αυτός είναι ένας δείκτης, που υπολογίζεται από οικονομολόγους και γιατρούς μαζί.
8. Εάν εξειδικεύαμε στην καρδιολογία αυτά που απαντήσατε στην τελευταία ερώτηση τι πρακτικά μέτρα θα
είχατε να προτείνατε;
Η στεφανιαία νόσος είναι εκείνη που περισσότερο από
κάθε άλλη και σε έκταση επιδημική προσδίδει στο θύμα της
πρόωρα τις ιδιότητες του γέρου. Ο γέρος κι ο εμφραγματίας
δεν εργάζονται, δεν δημιουργούν, ούτε έρωτα και παιδιά
κάνουν στην πλειονότητά τους, ενώ η διατήρησή τους στη
ζωή κοστίζει στην κοινωνία τεράστια ποσά. Για την ανάπτυξη
πλωτών εργαστηρίων για τα νησιά σε συνδυασμό με μονάδες εντατικής θεραπείας σε κεφαλονήσια (π.χ. Σύρο, Νάξο,
Σαντορίνη κ.λπ. για τις Κυκλάδες) έχει γίνει συζήτηση αλλού6. Η άλλη λύση είναι βέβαια η πρόληψη. Το πρόβλημα
είναι ότι και η πρόληψη μπορεί να στοιχίζει. Η έρευνα, επομένως, μαζί και με την πολιτική, πρέπει να βρουν τον τρόπο
της πιο ανέξοδης πρόληψης. Συνεπής απαγόρευση του καπνίσματος σημαίνει μείωση της στεφανιαίας νόσου, των
καρκίνων, της στυτικής δυσλειτουργίας, της οστεοπόρωσης,
ταυτόχρονα με οικονομία των νοικοκυριών. Ο φόρος στα
τσιγάρα πρέπει να διατίθεται εξολοκλήρου στο Υπουργείο
Υγείας. Γήπεδα για άσκηση σε κάθε γειτονιά σημαίνει μικρή
μενμείωση του βάρους σε κάθε άτομο αλλά σε μεγάλο πλήθος, ταυτόχρονα δε σημαίνει μείωση της αρτηριακής πίεσης
και των επιπέδων των λιπιδίων στο αίμα. Ως προς τα φάρμακα, δημοσιεύθηκε ένα άρθρο πέρυσι βλέποντας τα πράγματα από διαφορετική σκοπιά. Κλασικά θεωρούμε ότι πρέπει
στους υγιείς να υπολογίζουμε τους κινδύνους που διατρέχουν και να κάνουμε την αντίστοιχη προληπτική αγωγή.
Διορθώσιμοι παράγοντες κινδύνου είναι για τη στεφανιαία
νόσο, η υπερχοληστερολαιμία, η υπέρταση, ο διαβήτης και
το κάπνισμα. Ωστόσο, αυτοί οι παράγοντες κινδύνου στατιστικά μόνον προβλέπουν τη στεφανιαία νόσο, όχι ατομικά
στον καθένα. Ο υπολογισμός του κινδύνου για τον καθένα
με κλασικές και νεώτερες εξετάσεις, είναι πολυδάπανος.
Όταν βρεθεί ποιοι διατρέχουν υψηλό κίνδυνο, τους χορηγούνται αντιχοληστερολαιμικά, αντιυπερτασικά φάρμακα
κ.λπ. Μια εναλλακτική πρόταση είναι να προσφερθούν στατίνες με βάση την ηλικία μόνο, χωρίς εξέταση διαλογής, για
παράγοντες κινδύνου. Πάνω από 95% των καρδιαγγειακών
συμβαμάτων συμβαίνουν πάνω από την ηλικία των 50 και
η ηλικία είναι ο επικρατέστερος καθοριστής του απόλυτου
κινδύνου7. Σε μια εποχή ασφαλών, πολύ φθηνών, γενόσημων στατινών, όπου οι νέες μέθοδοι για την εκτίμηση του
κινδύνου ξεχωρίζουν ανεπαρκώς τις περιπτώσεις καρδιαγγειακής νόσου, το ισοζύγιο των στοιχείων φαίνεται σήμερα
να ευνοεί την επιλεξιμότητα για στατίνες, ως μέρος μιας ευρύτερης προσπάθειας σε πληθυσμιακή βάση για να μειωθεί
ο καρδιαγγειακός κίνδυνος. Δεν είμαι βέβαιος ότι αυτή η
στάση είναι η σωστή. Είναι οπωσδήποτε αντιεπιστημονική.
Οι οικονομικοί παράγοντες όμως πιέζουν ασφυκτικά. Και
δεν αποκλείεται να επικρατήσει ως η πλέον συμφέρουσα
αποδεκτή λύση. Toμέλλον θα δείξει.
Βιβλιογραφία
1. Zarocostas J. People in richest countries live 23 years longer than
those in poorest, finds WHO. BMJ 2011; 342:d3061.
2. Hämäläinen H, et al. Return to work after first myocardial infarction
in 1991–1996 in Finland. Eur J Pub Health 2004; 14:350-353.
3. Gallo WT, et al. The impact of late career job loss on myocardial infarction and stroke: a 10 year follow up using the health and retirement
survey. Occup Environ Med 2006; 63(10):683-687.
4. Tallis R and Fitzpatrick K. Should the law on assisted dying be changed?
BMJ 2011; 342:d2355.
5. Richards M and Hatch H. Good news about the ageing brain. BMJ
2011; 343:d6288.
6. Σιδερής ΔΑ. Ιατρική σε νησιωτικό περιβάλλον. Κορωνιδιάτικα χρονικά, 2010.
7. Hingorani A and Hemingway H. How should we balance individual
and population benefits of statins for preventing cardiovascular disease? BMJ 2011; 342:c6244.
Καρδιολογική Γνώμη (2013) 8(3):246-248
Tο άρθρο
Πόση είναι η φυσιολογική
αρτηριακή πίεση ηρεμίας;
Σπυρίδων Δ. Μουλόπουλος
Ομότιμος Καθηγητής Θεραπευτικής Πανεπιστημίου Αθηνών
Βασικό μέλημα και συχνό πρόβλημα κατά την άσκηση της
Ιατρικής είναι η διάκριση μεταξύ φυσιολογικών και παθολογικών καταστάσεων, η οποία έχει πολλαπλές επιπτώσεις,
διαγνωστικές, θεραπευτικές και κοινωνικές.
Κατ’ αρχήν ο καθορισμός της εννοίας του φυσιολογικού
έχει αναζητηθεί ευρύτερα, διότι είναι αναγκαίος όχι μόνο
για τις περιγραφικές επιστήμες αλλά και για την κοινωνιολογία, την αισθητική, την ηθική, ακόμη και την μεταφυσική.
Συζητείται αν πρόκειται για χαρακτηριστικό με απόλυτο μέγεθος ή αν αποτιμάται αναλογικά, δηλαδή σε ποσοστό προσεγγίσεως ενός “ιδανικού” σημείου.
Ειδικότερα στην Ιατρική, κατά την αξιολόγηση των ευρημάτων εργαστηριακών ή παρακλινικών εξετάσεων, κλινικών
ή επιδημιολογικών ερευνών, έχει δημιουργηθεί η εντύπωση,
ότι υπάρχουν απόλυτα ή σχετικά όρια μεταξύ φυσιολογικού
και παθολογικού, ιδίως αν τα ευρήματα εκφράζονται σε
αριθμούς. Η παραδοχή αυτή εξυπηρετεί βέβαια την λήψη
πρακτικών αποφάσεων, έχει όμως σημαντικό ποσοστό,
όπως αποδεικνύεται και από το ότι τα όρια αυτά μεταβάλλονται συχνά στην πορεία του χρόνου, εφ’ όσον ανακύπτουν νεώτερες γνώσεις που ακυρώνουν προηγούμενες.
Πώς λοιπόν αναζητούνται οι φυσιολογικές τιμές; Στο εγχειρίδιο “Φιλοσοφία της Βιολογίας” ο D. Murphy1 αναφέρει
επτά τρόπους καθορισμού του «φυσιολογικού». Συγκεκριμένα προσδιορίζεται τούτο ως ο μέσος όρος των παρατηρουμένων τιμών ή ως η κορυφή της καμπύλης κατανομής
των τιμών (Gauss) ή ως η πλέον συνήθης τιμή ή ως η αρίστη
(για ό,τι αυτό σημαίνει) ή ως η αθωότερη (βέλτιστη) ή ως
η ιδεώδης ή ως η συμβατική. Πολλοί από αυτούς τους τρόπους αναζητήσεως του φυσιολογικού δεν δίδουν δυική
* Διεύθυνση Επικοινωνίας: Σπυρίδων Δ. Μουλόπουλος, Δανάης 7,
TK 14578, Εκάλη
E-mail: [email protected]
απάντηση αλλά αναλογική, δηλαδή ορίζουν το περισσότερο
ή λιγότερο φυσιολογικό.
Προκειμένου περί της αρτηριακής πιέσεως ο μέσος όρος
τιμών ενός δείγματος πληθυσμού δεν είναι ορθό να θεωρηθεί ως φυσιολογική τιμή, διότι το δείγμα προφανώς περιλαμβάνει και υπερτασικά άτομα και οι διάφορες ομάδες
του δείγματος έχουν ιδιαίτερα χαρακτηριστικά. Επί παραδείγματι στην μελέτη των Αθηνών2 επί 4.917 κατοίκων ηλικίας άνω των 18 ετών ο μέσος όρος των τιμών πιέσεως
των αρρένων ήτο 128.7 mmHg για την συστολική πίεση
και 80.1 για την διαστολική και των θηλέων 115.7 και 78.2
mmHg. Στα άτομα ηλικίας 18-19 ετών οι αντίστοιχες τιμές
επί αρρένων ήσαν 117.4 και 73.3 mmHg και επί των θηλέων 109.8 και 69.9. Στα άτομα άνω των 75 ετών ο μέσος
όρος των τιμών ήτο 158.2 και 84.8 των ανδρών και 158.2
και 85.7 mmHg των γυναικών. Στις ηλικίες 40-59 ετών
δεν ευρέθη διαφορά στις τιμές μεταξύ των δύο φύλων,
ενώ οι άνδρες κάτω των 40 ετών είχαν υψηλότερες πιέσεις
από τις γυναίκες και στις ηλικίες άνω των 60 ετών παρετηρήθη αντίστροφη σχέση. Παρόμοια ευρήματα είχαν και ξένες μελέτες και βεβαίως δεν οδηγούν στον καθορισμό γενικών φυσιολογικών τιμών.
Η κορυφή της καμπύλης του Gauss επί του συνόλου του
ανωτέρω δείγματος έδειξε 120 mmHg για την συστολική
πίεση και 80 για την διαστολική. Στις τιμές αυτές συνεκεντρούτο μόνο το 36% περίπου του όλου δείγματος, το οποίο
απετελείτο από μεγαλύτερο αριθμό ατόμων μικρών ηλικιών.
Αυτό και μόνο δεν επιτρέπει την αναγνώριση των τιμών
αυτών ως ορίων του φυσιολογικού.
Οι εκ των δεδομένων της ανωτέρω μελέτης προκύπτουσες «συνήθεις» τιμές, δηλαδή το μεγαλύτερο πλήθος των,
ευρέθη μεταξύ 130 και 95 mmHg για την συστολική πίεση
και μεταξύ 80 και 90 για την διαστολική και υπήρξε ανομοιογένεια της ηλικιακής κατανομής του δείγματος και παρεμβολή πλείστων όσων άλλων παραγόντων. Επομένως η
Πόση είναι η φυσιολογική αρτηριακή πίεση ηρεμίας;
τιμή των πολλών δεν είναι δυνατόν να θεωρηθεί ως φυσιολογική τιμή.
Η αναζήτηση της αθωότερης ή αβλαβέστερης τιμής, εκείνης δηλαδή η οποία επάγεται τις λιγότερες βλάβες οργάνων-στόχων και εκείθεν την μακρότερη επιβίωση υπό συνθήκες βέλτιστης ποιότητος ζωής, έχει γίνει αντικείμενο πολλών ερευνών. Παλαιά μελέτη ασφαλιστικών εταιρειών3 είχε
δείξει ότι η θνησιμότης ανδρών ηλικίας 30-38 ετών εντός
μιας εικοσαετίας ήτο τετραπλασία, όσων η πίεση ήτο150/90
έναντι εκείνων, των οποίων η πίεση ήτο130/90. Το 1961
τα στοιχεία της Metropolitan life insurance έδειξαν ότι άτομα
ηλικίας 35 ετών με πίεση 120/80 είχαν μέσο όρο επιβιώσεως 41.5 έτη, ενώ οι έχοντες πίεση 150/100 μόνο 16.5
έτη. Άτομα ηλικίας 55 ετών με πίεση 120/80 επεβίωναν
επί 23.5 έτη, ενώ τα έχοντα πίεση 150/100 επί 17.5 έτη.
Άλλες μελέτες4,5 έδειξαν θετική συσχέτιση μεταξύ θνησιμότητος και πιέσεων άνω των 115/75. Υπάρχουν επίσης στοιχεία6,7, τα οποία υποστηρίζουν τη συσχέτιση συχνότητος εμφανίσεως εμφράγματος του μυοκαρδίου προς την αρτηριακή πίεση εν είδει γράμματος J, του ορίου της αναστροφής
τοποθετουμένου για την διαστολική πίεση στα 80-85 ή και
σε χαμηλότερα επίπεδα. Σε κλινική μελέτη8 άρρωστοι με συστολική πίεση κάτω των 120 είχαν μικρότερη θνητότητα
από εγκεφαλικά επεισόδια, αλλά μεγαλύτερη από έμφραγμα
του μυοκαρδίου. Η διαφορά αποδίδεται στο ότι επί πτώσεως της πιέσεως η στεφανιαία κυκλοφορία δεν έχει τη δυνατότητα περαιτέρω απολήψεως οξυγόνου από το αίμα,
όπως η εγκεφαλική, δεδομένου ότι ως γνωστό ο κορεσμός
οξυγόνου του αίματος της σφαγίτιδος φλεβός είναι πολύ
υψηλότερος από αυτόν του αίματος του στεφανιαίου κόλπου. Ποία είναι λοιπόν η αβλαβέστερη συστολική πίεση,
ώστε να θεωρηθεί φυσιολογική;
Προφανώς η ύπαρξη άλλων παραμέτρων επηρεάζει τα
ανωτέρω ευρήματα. Ακόμη και εποχιακές μεταβολές έχουν
ενοχοποιηθεί. Επί ατόμων χαρακτηριζομένων βάσει των
ισχυουσών οδηγιών ως νορμοτασικών οι τιμές κατά τον
χειμώνα ήσαν υψηλότερες από αυτές του θέρους9.
Oδηγίες προηγουμένων ετών εθεώρουν ως επιθυμητές
τιμές τις κάτω των 140/90 και ειδικότερα για τους διαβητικούς ή τους νεφροπαθείς τις κάτω των 130/80. Οι τελευταίες οδηγίες όμως ορίζουν ως στόχο αντιμετωπίσεως όλων
των υπερτασικών (περιλαμβανομένων και των διαβητικών)
το 140/90 πλην ειδικών εξαιρέσεων10.
Από άλλες έρευνες, που έχουν γίνει στην αναζήτηση της
σχέσεως των τιμών της πιέσεως και βλαβών των γνωστών
οργάνων – στόχων της, κατέληξαν στο ενδιαφέρον εύρημα,
ότι οι βλάβες δεν είχαν σχέση μόνο με το ύψος των πιέσεων
αλλά παράλληλα ή και ανεξάρτητα από το ύψος και με άλλα
χαρακτηριστικά των μεταβολών των πιέσεων. Συγκεκριμένα
έχει ευρεθεί11 ότι το εύρος πιέσεως κατά την νύκτα σχετίζεται προς διάταση της αριστεράς κοιλίας και προς μεταβολές της ενδοτικότητος της. Η λοξότης (skewing), ποιοτικό
στοιχείο της κατανομής των πιέσεων του 24ώρου, οριζόμενο από τη μέση τιμή 24ώρου, την μεσαία τιμή και την στα-
247
θερά απόκλιση, ευρέθη ότι αποτελεί στοιχείο χαρακτηριστικό υπερτάσεως, ανεξάρτητο του ύψους της πιέσεως. Σε δενδρόγραμμα κατανομής των πιέσεων ευρέθη12 ότι με βάση
διάφορα χαρακτηριστικά της 24ώρου καμπύλης (λοξότης,
μέση συστολική και διαστολική πίεση, ποσοστό τιμών συστολικής άνω του 160 κ.ά.) άτομα, τα οποία ορίζονται ως
φυσιολογικά βάσει των σήμερα ισχυόντων, συγκατελέγοντο
μεταξύ των υπερτασικών.
Η ευρεία χρήση των 24ώρων εξωαρτηριακών εγγραφών
έδωσε την ευκαιρία συσχετίσεως διαφόρων χαρακτηριστικών της πιέσεως προς βλάβες της αριστεράς κοιλίας και των
αγγείων (ιδίως της κοινής καρωτίδος), μετρούμενες υπερηχογραφικώς. Έτσι ευρέθη13 ότι η μάζα της αριστεράς κοιλίας σχετίζεται προς την αύξηση της διαστολικής πιέσεως
κατά την νύκτα. Ισχυρή συσχέτιση προς την μάζα της αριστεράς κοιλίας έχει η μέση συστολική πίεση του 24ώρου,
εκφράζουσα το μεταφόρτιο κατά την συστολή της καρδιάς.
Η μέτρηση του εμβαδού της καμπύλης των συστολικών πιέσεων του 24ώρου, προσδιορίζουσα το ύψος των τιμών αλλά και τον χρόνο διαρκείας ισοϋψών τιμών πιέσεως, δίδει
τον δείκτη «χρονο-πίεση» ως ακριβέστερο εκφραστή του
μεταφορτίου της αριστεράς κοιλίας14. Στη μελέτη αυτή ευρέθη ότι η μάζα της αριστεράς κοιλίας αυξάνετο στο 50%
των ατόμων, όταν οι μέσες πιέσεις ήσαν άνω του 140/90
την ημέρα και άνω του 120/80 την νύκτα.
To εύρος παλμού ευρέθη έχον την ισχυρότερη συσχέτιση
προς το πάχος της αριστεράς κοιλίας, το πάχος του έσω και
μέσου χιτώνος των καρωτίδων και τις βλάβες των στεφανιαίων αρτηριών15.
Βλάβες των στεφανιαίων αρτηριών (δείκτης Gensini) σχετίζονται προς την συστολική πίεση ημέρας16 χωρίς σαφή
όρια διακρίσεως των φυσιολογικών τιμών.
Η μεταβλητότης της πιέσεως εν γένει εδείχθη ότι σχετίζεται
προς βλάβες οργάνων στόχων. Επομένως θα ήτο σκόπιμο
να αναζητηθεί το είδος των μεταβολών με τις ελάχιστες επιπτώσεις στα όργανα στόχους, ώστε να θεωρηθούν ως δείκτες της φυσιολογικής πιέσεως. Πρωινή έξαρση των τιμών17,
παραμονή ημερησίων τιμών και κατά την νύκτα (non-dippers)18, σχέση ημερησίων και νυκτερινών τιμών, απότομες
μεταβολές των πιέσεων από συστολή σε συστολή19 σχετίζονται προς βλάβες οργάνων στόχων, ενίοτε ανεξαρτήτως
των απολύτων τιμών. Ειδικότερα η σημασία των τιμών της
διαστολικής πιέσεως κατά την νύκτα εδείχθη σε τελευταίες
μελέτες ότι είναι μεγαλύτερη ως προς βλάβες οργάνων-στόχων από τις ημερήσιες τιμές, έστω και αν είναι χαμηλές. Ως
εκ τούτων δεν θα ήτο ακριβής ο χαρακτηρισμός των απολύτων τιμών των πιέσεων του 24ώρου ως φυσιολογικών με
βάση το κριτήριο των αβλαβεστέρων επιπτώσεων20.
Η αναζήτηση των αβλαβεστέρων τιμών πιέσεως από τη
σχέση των με το τρίτο όργανο στόχο, τον νεφρό, είναι περισσότερο δυσχερής, διότι και παθήσεις του νεφρού ενοχοποιούνται ως γενεσιουργοί υπερτάσεως. Έχει πάντως ευρεθεί21 ότι κατά την προσπάθεια μειώσεως της μέσης πιέσεως επί νεφροπαθών η αρνητική σχέση μεταξύ των τιμών
248
της και του ρυθμού της σπειραματικής διηθήσεως είναι γραμμική από των 119 μέχρι των 95 mmHg, χωρίς διαχωριστικό
όριο του φυσιολογικού.
Συμβατική τιμή φυσιολογικών πιέσεων στην κλινική πράξη
θα ήτο δύσκολο να ορισθεί, αν υπελογίζετο με βάση τα ανωτέρω στοιχεία. Το ίδιο ισχύει για τον χαρακτηρισμό ως φυσιολογικών των «ιδεωδών» τιμών, δεδομένου ότι αν ιδεώδεις είναι οι αβλαβέστερες τιμές ή οι επαγόμενες μακρότερη επιβίωση, τα υπάρχοντα στοιχεία δεν συγκλίνουν γενικά προς συγκεκριμένες τιμές.
Βάσει ευρημάτων ο Pickering έγραφε22 για την αρτηριακή
πίεση ότι δεν υπάρχει διαχωριστική γραμμή μεταξύ φυσιολογικών και παθολογικών τιμών και χαρακτήριζε ως τεχνήματα τις προτεινόμενες τιμές. Ένα γενικό όριο μεταξύ φυσιολογικών και παθολογικών τιμών προφανώς δεν είναι
εφικτό να προσδιορισθεί για δύο ομάδες αιτίων. Πρώτον
διότι κάθε άτομο έχει στη στιγμή που εξετάζεται δική του
ηλικία, φύλο, βάρος σώματος, φυλή, γενετική σύνθεση και
άλλους παράγοντες που επηρεάζουν το κυκλοφορικό σύστημα σε διαφορετικές κλιματικές συνθήκες, αλλά και διαφορετικές συνήθειες πάσης φύσεως. Όλα αυτά είναι δυνατόν να επηρεάζουν τις τιμές της πιέσεως. Δεύτερον διότι τα
χαρακτηριστικά των τιμών της πιέσεως σε μία ή σε συνεχείς
24ωρες μετρήσεις, όπως η ολική φόρτιση της αριστεράς
κοιλίας, το εύρος παλμού, οι διαφορές των πιέσεων ημέρας-νυκτός ή πρωινών ωρών, η ταχύτης και η επιτάχυνση
των μεταβολών της πιέσεως έχει ευρεθεί ότι επηρεάζουν
την κατάσταση των οργάνων στόχων, παράλληλα ή ακόμη
και ανεξάρτητα από το ύψος της στιγμιαίας ή 24ώρου συστολικής και διαστολικής πιέσεως.
Αλλά και εάν ακόμη όλα τα ανωτέρω χαρακτηριστικά
προσδιορίζοντο για κάθε άτομο, θα προέκυπτε ένας πολυσύνθετος δείκτης (score), η αξία του οποίου θα ήταν σχετική
λόγω της δυσκολίας ακριβούς μετρήσεως όλων των στοιχείων και της αναλογικής σημασίας των θα προσέγγιζε όμως
πλησιέστερα το ακριβές φυσιολογικό όριο.
Τί λοιπόν πρέπει να θεωρείται φυσιολογικό στην καθημερινή πράξη; Οι τιμές των εκάστοτε κατευθυντηρίων οδηγιών10, τροποποιούμενες αναλόγως της εκτιμήσεως αδρών
ιδιαιτέρων χαρακτηριστικών κάθε ατόμου και τυχόν παθολογικών ευρημάτων, θα είναι ίσως η ορθότερη προσέγγιση
για σήμερα των ενδείξεων φυσιολογικής καταστάσεως. Θα
πρέπει όμως να συνειδητοποιηθεί, ότι και στην προκειμένη
περίπτωση, όπως γράφουν και οι αναλυτικοί φιλόσοφοι, η
έννοια του φυσιολογικού είναι ένα ιδεολόγημα, σχεδιασμένο
από τον άνθρωπο για να επιβάλει τάξη στην μεταβλητότητα.
Σ.Δ. Μουλόπουλος
Bιβλιογραφία
1. Murphy D. Health and disease. In Plutinsky and Sarca: The Blackwell
companion to the philosophy of Biology. Blackwell, Oxford 2008; p.
267-298.
2. Moulopoulos SD, Adamopoulos P, Diamantopoulos E, et al. Coronary
heart disease risk factors in a random sample of Athenian adults. Am
J Epidem 1987; 126:882-892.
3. Pickering G. High blood pressure. 2nd ed. Churchill, London 1968.
4. Prospective studies collaboration. Age specific relevance of usual
blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual
data from one million adults on 69 prospective studies. Lancet 2002;
36:1903-1913.
5. Chobanian A, Bakris G, Black H, et al. The 7th report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation and treatment
of high blood pressure. JAMA 2003; 289:2560-2571.
6. Bangalore S, Messerli F, Wun C, et al. J curve revisited: an analysis of
blood pressure and cardiovascular events in the treating to new targets
trial. Eur Heart J 2010; 31:2897-2908.
7. Messerli F, Mancia G, Conti R, et al. Dogma disputed: Can aggressively
lowering blood pressure in hypertensive patients with coronary artery
disease be dangerous? Ann Int Med 2006; 144:884-893.
8. Strandgaard S, Haunso S. Why does antihypertensive treatment prevent stroke but not myocardial infarction? Lancet 1987; 2:658-621.
9. Sega R, Sezanna G, Bombelli M, et al. Seasonal variations in home ad
ambulatory blood pressure in the PAMELA population. J Hypertens
1998; 16:1585-1592.
10. 2013 ΕSΗ/ESC guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2013; 31:1281-1357.
11. Trika C, Zakopoulos N, Toumanidis S, et al. Pulse pressure and left
ventricular diastolic dysfunction in hypertensive patients. Cardiology
2004; 102:108-114.
12. Moulopoulos SD, Stamatelopoulos S, Papamichael C, et al. “Hypertensives” without hypertension. The need for a new definition. J Ambul
Monit 1989; 2:269-275.
13. Moulopoulos SD, Stamatelopoulos S, Zakopoulos N, et al. Effect of
24 hour blood pressure and heart rate variations on left ventricular
hypertrophy and dilatation in essential hypertension. Am Heart J 1990;
119:1147-1952.
14. Zakopoulos N, Toumanidis S, Barlas G, et al. A “pressure-time” index
for assessing the severity of essential hypertension. J Hypertens 1999;
17:1387-1398.
15. Ζakopoulos N, Lekakis J, Papamichael C, et al. Pulse pressure in normotensives: a marker of cardiovascular disease. Am J Hypert 2001;
14:195-199.
16. Manios E, Stamatelopoulos K, Tsivgoulis G, et al. Time rate of blood
pressure variation: a new factor associated with coronary atherosclerosis. J Hypertens 2011; 29:1109-1114.
17. Yano Y, Hoshide S, Inokutchi T, et al. Association between morning
blood pressure surge and cardiovascular remodelling in treated elderly
hypertensive subjects. Am J Hypert 2009; 22:1177-1182.
18. Tsivgoulis G, Vemos K, Zakopoulos N, et al. Association of blunted
nocturnal blood pressure dip with intracerebral haemorrhage. Blood
pressure monitoring 2005; 10:189-195.
19. Mancia G, Parati G, Castiglioni P, et al. Daily life changes are steeper
in hypertensive than in normotensive subjects. Hypertension 2003;
42:277-282.
20. Staessen J, Wang J, Thifs L. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: a quantitative overview updated until March 3. J Hypertens 2003; 21:1055-1076.
21. Abbot K, Basta E, Bakris G. Blood pressure control and nephroprotection in diabetes. J Clin Pharmacol 2004; 44:431-438.
22. Pickering G. Hypertension. Definitions, natural histories and consequences. In Laragh J, Brenner B: Hypertension, Raven Press, New York, 1990.
Καρδιολογική Γνώμη (2013) 8(3):249-250
Eξειδικευμένα κέντρα
Moνάδα Καρδιακής Ανεπάρκειας
Β’ Πανεπιστημιακής Καρδιολογικής Κλινικής
του Π.Γ.Ν. «Αττικόν»
Γεράσιμος Φιλιππάτος
Αναπληρωτής Καθηγητής
Διευθυντής Β’ Πανεπιστημιακής Καρδιολογικής Kλινικής:
Καθηγητής Ιωάννης Λεκάκης
Υπεύθυνος Μονάδας: Αναπληρωτής Καθηγητής Γεράσιμος
Φιλιππάτος
Στελέχωση ΔΕΠ: Επίκουρος Καθηγητής Ιωάννης Παρίσης
Μόνιμοι συνεργάτες καρδιολόγοι: Ιωάννης Αλεξανιάν, Δημήτριος Φαρμάκης.
Έκτακτοι συνεργάτες καρδιολόγοι: Σταυρούλα Γαϊτάνη, Αικατερίνη Κόνιαρη, Χριστίνα Μάνδηλα, Αγγελική Νικολοπούλου.
Η Μονάδα Καρδιακής Ανεπάρκειας ανήκει στην Β’ Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική της Ιατρικής Σχολής του
Πανεπιστημίου Αθηνών και βρίσκεται στο Πανεπιστημιακό
Γενικό Νοσοκομείο «Αττικόν» στο Χαϊδάρι. Ξεκίνησε να λειτουργεί το 2006. Το πολυδιάστατο πρόγραμμα της Μονάδας παρέχει εξειδικευμένη αντιμετώπιση, τόσο σε νοσοκομειακό, όσο και σε εξωνοσοκομειακό επίπεδο σε ασθενείς
με μυοκαρδιοπάθειες, μυοκαρδίτιδα, προχωρημένη καρδιακή ανεπάρκεια και διηθητικές νόσους του μυοκαρδίου.
Η βελτιστοποίηση της αντιμετώπισης των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια πραγματοποιείται μέσα από μια σειρά
δράσεις-στόχους:
• Εφαρμογή μιας πολυδιάστατης προσέγγισης (ειδικοί καρδιολόγοι, παραπέμποντες καρδιολόγοι πρωτοβάθμιας
φροντίδας υγείας, νοσηλευτές κ.ά.).
• Στόχευση στους υψηλού κινδύνου συμπτωματικούς ασθενείς.
• Στελέχωση με ικανό και επαγγελματικά εκπαιδευμένο προσωπικό.
* Διεύθυνση Επικοινωνίας: Γεράσιμος Φιλιππάτος, «ΑΤΤΙΚΟΝ», Ρίμινι 1,
TK 12462, Χαϊδάρι
E-mail: [email protected]
• Πραγματοποίηση υψηλού επιπέδου έρευνας στο αντικείμενο της καρδιακής ανεπάρκειας
Στα πλαίσια των παραπάνω δράσεων - στόχων πραγματοποιούνται:
1. Προαγωγή της βέλτιστης φαρμακευτικής αγωγής και τοποθέτηση συσκευών.
2. Εκτίμηση της διατροφικής επάρκειας, λειτουργικής ικανότητας των ασθενών, της ποιότητας ζωής και παρέμβαση
όπου αυτό κρίνεται ωφέλιμο.
3. Παρακολούθηση μετά την έξοδο από το νοσοκομείο με
τακτικές επισκέψεις στο εξωτερικό ιατρείο καρδιακής ανεπάρκειας και συχνή τηλεφωνική επικοινωνία.
4. Αυξημένη πρόσβαση των ασθενών σε ιατρική φροντίδα
μέσα από τακτική τηλεφωνική επαφή με το προσωπικό
της μονάδας.
5. Αυτοεκπαίδευση των ασθενών στην παρακολούθηση των
συμπτωμάτων, τη λήψη των διουρητικών και τη συστηματική συμμόρφωση με τη συγχρονη φαρμακευτική αγωγή του συνδρόμου.
6. Πρόσβαση σε θεραπευτικές επιλογές για προχωρημένα
στάδια του συνδρόμου.
Κλινικό έργο
Στη Μονάδα νοσηλεύονται ασθενείς με οξεία ή προχωρημένη καρδιακή ανεπάρκεια, διενεργούνται εξειδικευμένες
διαγνωστικές εξετάσεις και εφαρμόζονται προωθημένες θεραπευτικές τεχνικές (μη επεμβατικός μηχανικός αερισμός, συσκευές συνεχούς έγχυσης ινοτρόπων, τεχνικές περιφερικής
υπερδιήθησης, ψυχομετρικές δοκιμασίες, αξιολόγηση συννοσηροτήτων σε συνεργασία με ειδικούς, παρακολούθηση
ασθενών με συσκευές υποβοήθησης αριστερής κοιλίας).
250
Το εξωτερικό ιατρείο καρδιακής ανεπάρκειας παρέχει
υπηρεσίες σε τριτοβάθμιο και τεταρτοβάθμιο επίπεδο. Δέχεται εξωτερικούς ασθενείς και διασφαλίζει διαρκή καθημερινή επικοινωνία με αυτούς και τους παραπέμποντες καρδιολόγους. Υπάρχει συνεργασία με προγράμματα μηχανικής
υποβοήθησης της κυκλοφορίας και μεταμοσχεύσεων. Δέχεται παραπομπές ασθενών από όλη την Ελλάδα και παρέχει
συμβουλευτικό έργο για ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια
άλλων καρδιολογικών κλινικών της χώρας. Στα πλαίσια της
Μονάδας λειτουργούν τα εξής προγράμματα:
• Πρόγραμμα ελέγχου ασθενών με σαρκοείδωση και διαμέσων πνευμονικών νοσημάτων για καρδιακή προσβολή
και παρακολούθηση αυτών.
• Πρόγραμμα μοριακού ελέγχου ασθενών με μυοκαρδιοπάθειες.
• Πρόγραμμα συνεχούς χορήγησης ινοτρόπων.
Ερευνητικό έργο
Οι κύριες ερευνητικές δραστηριότητες της Μονάδας αφορούν στη διερεύνηση των μηχανισμών επιδείνωσης του συνδρόμου της καρδιακής ανεπάρκειας και του ρόλου των συννοσηροτήτων. Συνεργάζεται με μεγάλα ερευνητικά κέντρα
Γ. Φιλιππάτος
του εξωτερικού σε ερευνητικά consortia. Η κλινική έρευνα
περιλαμβάνει επίσης μελέτες, που αφορούν σε βιοδείκτες
και νεότερα φάρμακα φάσης ΙΙ και ΙΙΙ στην οξεία, χρόνια
και προχωρημένη καρδιακή ανεπάρκεια. Η μονάδα συμμετέχει στις μελέτες LEVOREP, FAST-TRACK, BIOSTAT, AKINESIS, ARTS-II, RELAX-AHF. Τέλος η Μονάδα έλαβε και
λαμβάνει μέρος σε μεγάλα διεθνή και εθνικά registries (ESCPILOT, ESC LONG TERM, ALARM-HF κ.ά.).
Εκπαιδευτικό έργο
• Εκπαίδευση προπτυχιακών φοιτητών Ιατρικής στο αντικείμενο της καρδιακής ανεπάρκειας.
• Εκπαίδευση μεταπτυχιακών φοιτητών στο αντικείμενο της
καρδιακής ανεπάρκειας στα πλαίσια του μεταπτυχιακού
προγράμματος ΠΜΣ «Κλινική και Εργαστηριακή Νοσηλευτική Καρδιολογία».
• Εκπόνηση διδακτορικών διατριβών.
• Εκπαίδευση ειδικευομένων από την Ελλάδα και το εξωτερικό στο αντικείμενο της καρδιακής ανεπάρκειας.
• Μετεκπαίδευση ειδικευμένων καρδιολόγων από την Ελλάδα και το εξωτερικό (π.χ. Ιταλία, Σουηδία, Τουρκία
κ.λπ.) στο αντικείμενο της καρδιακής ανεπάρκειας.
Εξελίξεις στην καρδιολογία
Καρδιολογική Γνώμη (2013) 8(3):253-257
Επεμβατική ή φαρμακευτική θεραπεία
κολπικής μαρμαρυγής; Τα πλεονεκτήματα της
φαρμακευτικής αγωγής
Άννα Π. Αντωνίου
Καρδιολόγος, Διευθύντρια ΕΣΥ, Νοσοκομείο «Αλεξάνδρα»
Λέξεις ευρετηρίου:
Kολπική μαρμαρυγή,
Aντιαρρυθμική αγωγή,
Kατάλυση κολπικής
μαρμαρυγής
Η βέλτιστη θεραπευτική στρατηγική για τον έλεγχο του ρυθμού των συμπτωματικών ασθενών με
κολπική μαρμαρυγή παραμένει θέμα υπό συζήτηση. Η αντιαρρυθμική φαρμακευτική αγωγή αποτελεί
τη θεραπεία πρώτης εκλογής για τον έλεγχο του ρυθμού σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή. Παράλληλα, η κατάλυση της αρρυθμίας χρησιμοποιείται πλέον όλο και συχνότερα ιδιαίτερα σε ασθενείς
ανθεκτικούς στα αντιαρρυθμικά. Η σύγκριση των δυο στρατηγικών για τον έλεγχο του ρυθμού και
η ανασκόπηση δεδομένων που ενισχύουν τη χορήγηση αντιαρρυθμικής αγωγής, αποτελούν τον στόχο
της παρούσας εργασίας.
Εισαγωγή
H κολπική μαρμαρυγή (κΜ) είναι η συνηθέστερη αρρυθμία που αντιμετωπίζουμε στην κλινική πράξη. Τα ποσοστά
και οι επιπτώσεις της αρρυθμίας αυξάνουν, καθώς ο πληθυσμός στις δυτικές κοινωνίες γηράσκει. Οι βασικές θεραπευτικές στρατηγικές για την αντιμετώπιση της κΜ περιλαμβάνουν τον έλεγχο συχνότητας, τον έλεγχο του ρυθμού και
την αντιπηκτική αγωγή. Η επιλογή της στρατηγικής ελέγχου
του ρυθμού ή ελέγχου της συχνότητας παραμένει σημαντικό
ερώτημα.
Η κΜ σχετίζεται με αυξημένη θνητότητα, ειδικά στις γυναίκες σύμφωνα με στοιχεία της μελέτης Framingham1. Επιπλέον και στη μελέτη SOLVD, σε ασθενείς με κΜ και δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας παρατηρήθηκε αυξημένη
θνητότητα2.
Σύμφωνα όμως με τις μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες,
που συνέκριναν τη στρατηγική ελέγχου του ρυθμού με τη
στρατηγική ελέγχου της συχνότητας, δεν προέκυψαν διαφορές στην συνολική θνητότητα με την μια ή την άλλη στρατηγική3-6. Τα αποτελέσματα των μελετών αυτών είναι πιθανόν
να σχετίζονται με τις ανεπιθύμητες ενέργειες των αντιαρρυθμικών (ΑΑ) φαρμάκων. Μια post-hoc ανάλυση της μελέτης AFFIRM, έδειξε όφελος στην επιβίωση των ασθενών
* Διεύθυνση Επικοινωνίας: Άννα Π. Αντωνίου, Παπαγιάννη 3,
TK 11521 Αθήνα
E-mail: [email protected]
που παρέμειναν σε φλεβοκομβικό ρυθμό, με την μια ή την
άλλη στρατηγική7. Συμπεραίνεται, ότι η θεραπεία με τα αντιαρρυθμικά φάρμακα για τον έλεγχο του ρυθμού, φαίνεται
να ακυρώνει το όποιο όφελος προκύπτει από τη διατήρηση
του φλεβοκόμβου. Άλλωστε, σε πρόσφατη μετα ανάλυση
της μελέτης AFFIRM βρέθηκε ότι η χορήγηση διγοξίνης αυξάνει την ολική, καρδιαγγειακή και αρρυθμιολογική θνητότητα σε ασθενείς με ή χωρίς καρδιακή ανεπάρκεια8.
Όπως έδειξε η μελέτη AF-CHF και στους ασθενείς με
καρδιακή ανεπάρκεια, η στρατηγική ελέγχου του ρυθμού
δεν βελτιώνει την επιβίωση ή τις καρδιαγγειακές επιπλοκές9.
Όμως, η διατήρηση του φλεβοκομβικού ρυθμού μπορεί να
μειώσει τις νοσηλείες σε αυτή την ομάδα των ασθενών.
Επίσης, ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και φλεβοκομβικό ρυθμό, οι οποίοι ελάμβαναν δοφετιλίδη είχαν καλύτερη πρόγνωση, με συνολική μείωση της θνητότητας κατά
56%, σε σύγκριση με ασθενείς που παρέμεναν σε κΜ10.
Πρόσφατη αναδρομική μελέτη από το Quebec του Καναδά, η οποία περιέλαβε 26130 ασθενείς άνω των 66
ετών, οι οποίοι νοσηλεύθηκαν με πρωτοδιαγνωσθείσα κολπική μαρμαρυγή μεταξύ των ετών 1999 και 2007, έδειξε
ότι η στρατηγική ελέγχου του ρυθμού με ΑΑ φάρμακα υπερέχει μακροχρόνια της στρατηγικής ελέγχου της συχνότητας. Κατά την παρακολούθηση διαπιστώθηκε μικρή αύξηση
της θνητότητας στην ομάδα ελέγχου του ρυθμού κατά το
πρώτο 6μηνο της θεραπείας, στη συνέχεια και για τα επόμενα 4 έτη η θνητότητα ήταν παρόμοια μεταξύ των ασθενών, που έλαβαν αγωγή για έλεγχο του ρυθμού και αυτών
254
που έλαβαν αγωγή για έλεγχο της συχνότητας. Από το 5ο
έτος και μετά παρατηρήθηκε σταθερή μείωση της θνητότητας
στην ομάδα που ελάμβανε αγωγή ελέγχου του ρυθμού (σχετικός κίνδυνος 0.89 και 0.77 στα 5 και 8 έτη αντίστοιχα)11.
Έλεγχος ρυθμού - Φαρμακευτική αγωγή
Τα συνηθέστερα χρησιμοποιούμενα ΑΑ φάρμακα για τον
έλεγχο του ρυθμού, σύμφωνα με την κατάταξη κατά Vaughan
Williams, είναι τα ΑΑ των ομάδων ΙΑ, IC και ΙΙΙ. Η αποτελεσματικότητά τους στην πρόληψη των υποτροπών της κΜ
κυμαίνεται από 30-70%, ενώ η χορήγησή τους δεν βελτιώνει την πρόγνωση των ασθενών με κΜ. Αντίθετα, συχνή είναι η εμφάνιση παρενεργειών από τη χρήση τους, συμπεριλαμβανομένης της εμφάνισης προαρρυθμίας.
Η αμιωδαρόνη είναι το αποτελεσματικότερο ΑΑ για την
πρόληψη των υποτροπών της κΜ, αλλά η χρόνια χρήση της
συνοδεύεται από σοβαρή εξωκαρδιακή τοξικότητα, έτσι ώστε
αποτελεί την τελευταία επιλογή, επί αποτυχίας των άλλων ΑΑ
ή για τους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια10,12-14.
Στην μελέτη SAFE-T, η οποία περιελάμβανε 665 ασθενείς
με επίμονη κΜ, η αμιωδαρόνη υπερείχε της σοταλόλης και
του placebo στη διατήρηση του φλεβοκομβικού ρυθμού, με
μέσο χρόνο υποτροπής της αρρυθμίας 487 ημέρες για την
αμιωδαρόνη, έναντι 74 ημερών για την σοταλόλη12. Η μελέτη CTAF συνέκρινε την αποτελεσματικότητα χαμηλής δόσης αμιωδαρόνης έναντι της σοταλόλης ή της προπαφαινόνης στην πρόληψη των υποτροπών της κΜ. Κατά την παρακολούθηση, η κΜ υποτροπίασε στο 35% των ασθενών που
ελάμβαναν αμιωδαρόνη, έναντι 63% εκείνων που ελάμβαναν σοταλόλη ή προπαφαινόνη (p<0.001)13.
Δυστυχώς, η τοξικότητα της αμιωδαρόνης περιορίζει τη
χρήση της. Επιπλέον δε, έχει μακρό χρόνο ημίσειας ζωής
(έως 100 ημέρες), με αποτέλεσμα η δράση της και η εμφάνιση παρενεργειών να παρατείνεται για μήνες μετά τη διακοπή της.
Η σοταλόλη (ομάδα ΙΙΙ) είναι λιγότερο αποτελεσματική
από την αμιωδαρόνη, αλλά εξίσου αποτελεσματική στους
ασθενείς με στεφανιαία νόσο. Εμφανίζει προαρρυθμία σε
ποσοστό περίπου ≈4%12. Ο κίνδυνος torsades de pointes
αυξάνει, όταν αυξάνουμε τις θεραπευτικές δόσεις της σοταλόλης. Η χορήγησή της πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, υπερτροφία της αριστεράς
κοιλίας και νεφρική δυσλειτουργία, διότι αυξάνεται ο κίνδυνος επιμήκυνσης του QT διαστήματος και εμφάνισης προαρρυθμίας15,16.
Η φλεκαϊνίδη και η προπαφαινόνη (ομάδα IC) επίσης, είναι λιγότερο αποτελεσματικές από την αμιωδαρόνη. Η χρήση τους πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με στεφανιαία
νόσο ή καρδιακή ανεπάρκεια, διότι αυξάνει ο κίνδυνος εμφάνισης προαρρυθμίας13,14.
Από τα καινούργια ΑΑ, η δρονεδαρόνη, παράγωγο του
βενζοφουρανίου χωρίς το ιώδιο, έχει αντιαρρυθμικές ιδιότητες των ομάδων Ι, ΙΙ, ΙΙΙ και IV. Η δρονεδαρόνη έχει χρόνο
Ά.Π. Αντωνίου
ημίσειας ζωής 13-19 ώρες και δεν απαιτεί προσαρμογή δοσολογίας επί νεφρικής ανεπάρκειας.
Οι μελέτες EURIDIS και ADONIS ήταν διπλές-τυφλές τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης ΙΙΙ στις οποίες αξιολογήθηκε
η αποτελεσματικότητα της δρονεδαρόνης σε δόση 400
mg,δυο φορές την ημέρα, για τη διατήρηση του φλεβοκομβικού ρυθμού σε ασθενείς με κΜ ή κολπικό πτερυγισμό.
Σύμφωνα με τα αποτελέσματα, ο μέσος χρόνος υποτροπής
της κΜ στην δωδεκάμηνη παρακολούθηση ήταν σημαντικά
μεγαλύτερος στην ομάδα της δρονεδαρόνης σε σχέση με
την ομάδα placebo. Επίσης, μειώθηκε σημαντικά η συμπτωματολογία και η καρδιακή συχνότητα κατά τις υποτροπές
της αρρυθμίας17.
Στη μελέτη ANDROMEDA η δρονεδαρόνη χορηγήθηκε
σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και σημαντική συστολική δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας. Πρωτογενής στόχος ήταν η ολική θνητότητα και οι νοσηλείες για επιδείνωση
της καρδιακής ανεπάρκειας. Μόνον το 38% των ασθενών,
που τελικά τυχαιοποιήθηκαν, είχε κΜ. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω των αυξημένων θανάτων στην ομάδα που ελάμβανε δρονεδαρόνη. Η υπόθεση στο σχεδιασμό της μελέτης
ήταν, εάν η δρονεδαρόνη μπορούσε να βελτιώσει την πρόγνωση των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια, με δεδομένο
ότι η αμιωδαρόνη είναι το μόνο ΑΑ που τουλάχιστον δεν
αυξάνει τη θνητότητα σε αυτή την ομάδα ασθενών18.
Στην μελέτη ATHENA, η οποία συμπεριέλαβε περισσότερους από 4000 ασθενείς με παροξυσμική επίμονη κΜ/κολπικό πτερυγισμό, η δρονεδαρόνη μείωσε τις καρδιαγγειακές
νοσηλείες ή/και την θνητότητα κατά 24% έναντι του placebo
(p<0,001). Επιπλέον, σημαντικά μειώθηκαν οι αρρυθμιολογικοί θάνατοι, οι καρδιαγγειακές νοσηλείες, τα αγγειακά
εγκεφαλικά επεισόδια και τα οξέα στεφανιαία σύνδρομα
στους ασθενείς που ελάμβαναν δρονεδαρόνη. Η ΑΤΗΕΝΑ
είναι η πρώτη μελέτη στην οποία προέκυψε όφελος στην
πρόγνωση των ασθενών που ελάμβαναν ένα ΑΑ φάρμακο
για την πρόληψη αρρυθμίας19.
Στη συνέχεια σχεδιάσθηκε η μελέτη PALLAS, προκειμένου
να διερευνηθεί, εάν επίσης προκύπτει όφελος με τη χορήγηση
της δρονεδαρόνης σε καρδιαγγειακές παραμέτρους (θνητότητα, νοσηλείες) σε ασθενείς με μόνιμη κΜ. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα, μετά ένα έτος, διότι παρατηρήθηκε αύξηση
των καρδιαγγειακών επιπλοκών ή/και της θνητότητας σε σημαντικά περισσότερους ασθενείς στην ομάδα της δρονεδαρόνης έναντι της ομάδας placebo (43 έναντι 19, HR 2.29,
95% CI, 1.34-3.94, p=0.002). Σε αντίθεση με τα αποτελέσματα της ΑΤΗΕΝΑ, υπήρξαν περισσότεροι θάνατοι (21
έναντι 10, HR 2.11, 95% CI 1-4. 49, p=0.046), συμπεριλαμβανομένων των αρρυθμιολογικών θανάτων στην ομάδα
της δρονεδαρόνης έναντι της ομάδας placebo. Επίσης, παρατηρήθηκαν περισσότερες νοσηλείες για καρδιακή ανεπάρκεια και περισσότερα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια20.
Δεν έχει γίνει επαρκής ερμηνεία για τα εκ διαμέτρου αντίθετα αποτελέσματα των δυο μελετών. Προφανώς, το όφελος που προέκυψε στην ΑΤΗΕΝΑ από τη διατήρηση του φλε-
Επεμβατική ή φαρμακευτική θεραπεία κολπικής μαρμαρυγής; Τα πλεονεκτήματα της φαρμακευτικής αγωγής
βοκομβικού ρυθμού, χάθηκε όταν το ΑΑ χορηγήθηκε σε
ασθενείς με μόνιμη κΜ. Δεν αρκεί όμως αυτή η εξήγηση.
Μια άλλη παρατήρηση είναι ότι από τους 37 θανάτους στην
ομάδα της δρονεδαρόνης, στους 17 υπήρχε συνχορήγηση
διγοξίνης, η οποία συνιστάται να αποφεύγεται. Αντίστοιχη
παρατήρηση αφορά και ορισμένους από τους θανάτους στη
μελέτη ANDROMEDA.
Μετά τα αποτελέσματα των μελετών αυτών, η δρονεδαρόνη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με μόνιμη
κΜ ή σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια ή δυσλειτουργία
της αριστεράς κοιλίας. Χορηγείται μόνον ως αντιαρρυθμικό
για τη διατήρηση του ρυθμού σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα κΜ και ένδειξη ΙΑ21.
Έλεγχος ρυθμού - Κατάλυση κολπικής
μαρμαρυγής
Η κατάλυση της κΜ αποτελεί την εναλλακτική θεραπευτική
αγωγή για τον έλεγχο του ρυθμού σε συμπτωματικούς ασθενείς με κΜ. Τα ποσοστά επιτυχίας για την παροξυσμική κολπική μαρμαρυγή, ανάλογα με τη στρατηγική κατάλυσης που
ακολουθείται, κυμαίνονται από 59-93%, τουλάχιστον για
ένα μέσο χρόνο παρακολούθησης 12 μηνών22,24. Τα αντίστοιχα ποσοστά είναι μικρότερα για τους ασθενείς με επίμονη κΜ και συχνά χρειάζονται δύο ή περισσότερες επεμβάσεις ή παράλληλη χορήγηση ΑΑ για τον έλεγχο της αρρυθμίας22,23. Σε παγκόσμια καταγραφή για τα έτη 20032006 σε σύνολο 12.535 ασθενών τα ποσοστά επιτυχίας,
χωρίς την ανάγκη παράλληλης χορήγησης αντιαρρυθμικής
αγωγής, ήταν σε 11 κέντρα για κατάλυση παροξυσμικής κΜ
μόνον 69.9%, σε 33 κέντρα για κατάλυση παροξυσμικής/
επίμονης κΜ 61.3% και σε 44 κέντρα για κατάλυση παροξυσμικής/επίμονης/μακράς διάρκειας κΜ 62%. Στην ίδια
καταγραφή τα ποσοστά επιτυχούς κατάλυσης συνολικά για
ασθενείς με επίμονη ή μακράς διάρκειας κΜ ήταν σημαντικά
μικρότερα από τα αντίστοιχα ποσοστά σε ασθενείς με παροξυσμική κΜ25.
Σύγκριση των δυο στρατηγικών ελέγχου του ρυθμού,
ΑΑ αγωγής και κατάλυσης, έχει επιχειρηθεί σε μικρές τυχαιοποιημένες μελέτες όπου διαπιστώθηκε υπεροχή της κατάλυσης σε ασθενείς με κΜ οι οποίοι δεν είχαν ανταποκριθεί σε προηγούμενη ΑΑ αγωγή26-30. Πολυκεντρική, προοπτική, τυχαιοποιημένη μελέτη, με συμμετοχή 167 ασθενών
με παροξυσμική κΜ, οι οποίοι δεν ανταποκρίθηκαν τουλάχιστον σε ένα αντιαρρυθμικό φάρμακο, έδειξε, ότι η κατάλυση υπερείχε της ΑΑ αγωγής στην πρόληψη των υποτροπών της αρρυθμίας, κατά την εννεάμηνη παρακολούθηση
των ασθενών31. Στις μελέτες αυτές όμως γίνεται σύγκριση
της κατάλυσης με την ΑΑ αγωγή, σε πληθυσμό ασθενών
με κΜ, στον οποίο τα αντιαρρυθμικά φάρμακα έχουν αποτύχει και η κατάλυση αποτελεί δεύτερη επιλογή θεραπείας.
Άρα τα αποτελέσματα που προκύπτουν δεν μπορεί να γενικεύονται και να αφορούν συνολικά τους ασθενείς με συμπτωματική κΜ.
255
Λίγες είναι οι μελέτες που συγκρίνουν την ΑΑ αγωγή με
την κατάλυση σαν θεραπεία πρώτης εκλογής για τον έλεγχο
του ρυθμού σε συμπτωματικούς ασθενείς με κΜ. Παλαιότερη μελέτη από τους Wazni και συν. περιέλαβε 70 ασθενείς
με παροξυσμική κΜ, στους οποίους δεν είχαν δοκιμασθεί
αντιαρρυθμικά φάρμακα προηγουμένως. Σύμφωνα με τα
αποτελέσματα η κατάλυση υπερείχε έναντι της αγωγής με
ΑΑ στους ασθενείς αυτούς32.
Σε πρόσφατη τυχαιοποιημένη μελέτη, τη MANTRA-PAF
(Medical Antiarrhythmic Treatment or Radiofrequency
Ablation in Paroxysmal Atrial Fibrillation), συγκρίθηκε η RF
κατάλυση με την αντιαρρυθμική αγωγή (με αντιαρρυθμικά
φάρμακα ομάδας IC ή ΙΙΙ), σε ασθενείς με παροξυσμική
κΜ. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα δεν υπήρξε σημαντική
διαφορά ανάμεσα στις δυο θεραπευτικές στρατηγικές,
όσον αφορά το συνολικό φορτίο της αρρυθμίας κατά την
περίοδο των 2 ετών παρακολούθησης. H κατάλυση όμως
μείωσε τις συμπτωματικές υποτροπές της κΜ σε σημαντικά
περισσότερους ασθενείς (93% έναντι 84%, p=0.01). Αξίζει να σημειωθεί, ότι τα αντιαρρυθμικά φάρμακα βρέθηκε
ότι ελέγχουν τη συμπτωματολογία σε μεγάλο ποσοστό
ασθενών (84%). Ο πληθυσμός της MANTRA-PAF ήταν
ασθενείς με παροξυσμική κΜ, σχετικά νέοι (56±9 έτη), με
καλό κλάσμα εξωθήσεως και χαμηλό CHADS2 score, χωρίς
συννοσηρότητες. Ο μέσος αριθμός επεμβάσεων που απαιτήθηκαν ήταν 1.6±0.7. Ο αριθμός των επιπλοκών δεν διέφερε αριθμητικά ανάμεσα στις δυο στρατηγικές, με σοβαρές όμως επιπλοκές συνδεόμενες με την επέμβαση στην
ομάδα της κατάλυσης33.
Σημαντικά ερωτήματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα
και την ασφάλεια των δυο στρατηγικών σε ασθενείς χαμηλού
ή υψηλού κινδύνου αναμένεται να απαντηθούν με την μελέτη
Catheter Ablation versus Anti-arrhythmic Drug Therapy for
Atrial Fibrillation (CABANA trial), η οποία βρίσκεται σε εξέλιξη. Η μελέτη αυτή περιλαμβάνει ασθενείς με παροξυσμική
αλλά και επίμονη κΜ, ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας, συχνά
με συννοσηρότητες, σε αντίθεση με τον πληθυσμό της μελέτης MANTRA-PAF, ο οποίος ήταν χαμηλού κινδύνου.
Η επέμβαση της κατάλυσης σχετίζεται με ποσοστό σοβαρών επιπλοκών, το οποίο κατά μέσο όρο ανέρχεται στο
4.5%, σύμφωνα με καταγραφή από 521 κέντρα παγκοσμίως κατά τα έτη 2003 έως και 2006, σε σύνολο 20825
επεμβάσεων επί 16309 ασθενών, όπου καταγράφηκαν μείζονες επιπλοκές σε 741 ασθενείς25. Η ασφάλεια της στρατηγικής της κατάλυσης διαφέρει μεταξύ των κέντρων, που
διενεργούν επεμβάσεις. Σε κέντρα με μικρό όγκο επεμβάσεων αναφέρονται ποσοστά επιπλοκών μεταξύ 7-7.5%. Τα
ποσοστά των επιπλοκών δεν έχουν βελτιωθεί σημαντικά με
την πάροδο του χρόνου. Αναφέρονται, καρδιακός επιπωματισμός (1-1.3%), πνευμοθώρακας (0.09%), αγγειακό
εγκεφαλικό επεισόδιο (0.16-0.23%) ή παροδικό ισχαιμικό
επεισόδιο (0.71%) και συμπτωματική στένωση των πνευμονικών φλεβών. που απαιτεί παρέμβαση (0.23%). Σε μικρότερα ποσοστά παρατηρούνται περιφερικές εμβολές, αι-
256
μορραγίες, συρίγγιο μεταξύ οισοφάγου - αριστερού κόλπου
(10-15 ημέρες μετά την επέμβαση), τρώση οισοφάγου, παράλυση φρενικού νεύρου, μυοκαρδιακό έμφραγμα κατά την
επέμβαση, σηψαιμία, ARDS. H συνολική θνητότητα βρίσκεται
στο 0.12%. Μερικές από τις επιπλοκές της κατάλυσης μπορεί
να αποβούν μοιραίες για τη ζωή του ασθενούς. Επιπλοκές
όπως ο επιπωματισμός, οι περιφερικές εμβολές ή η εσωτερική αιμορραγία είναι συχνότερες και δυνητικά θανατηφόρες επιπλοκές. Αντίθετα σπανιώτερες επιπλοκές, όπως το
συρίγγιο οισοφάγου-αριστερού κόλπου, η τρώση οισοφάγου, η σηψαιμία ή το ARDS έχουν συνήθως μοιραία κατάληξη25,34. Στη μελέτη MANTRA-PAF, στους 140 χαμηλού
κινδύνου ασθενείς, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε κατάλυση,
υπήρξαν 3 περιπτώσεις επιπωματισμού, οι οποίες αντιμετωπίσθηκαν και ένας θάνατος μετά εμβολικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο33.
Ο κίνδυνος επιπλοκών θα πρέπει πάντοτε να συνυπολογίζεται, όταν αποφασίζουμε την ένδειξη κατάλυσης για τον
ασθενή μας. Η κατάλληλη επιλογή ασθενών είναι βασική
προϋπόθεση για την ασφάλεια της μεθόδου.
Συμπεράσματα
Η κατάλυση της κΜ, σαν θεραπεία πρώτης εκλογής, δεν
έχει αποδειχθεί ότι υπερέχει της αντιαρρυθμικής αγωγής
στον έλεγχο της αρρυθμίας. Επίσης, η επεμβατική αυτή στρατηγική συνοδεύεται από ποσοστό σοβαρών περι-επεμβατικών και απώτερων επιπλοκών. Αντίθετα, η συμπτωματολογία
μπορεί να ελεγχθεί σε σημαντικό αριθμό ασθενών με κΜ με
τα αντιαρρυθμικά φάρμακα. Η χρήση των ΑΑ φαρμάκων πλην της αμιωδαρόνης- όταν γίνεται σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες και τις ενδείξεις, είναι ασφαλής.
Οι ιδανικοί υποψήφιοι για κατάλυση, όπως ο πληθυσμός
της μελέτης MANTRA-PAF, με υψηλά ποσοστά επιτυχίας και
χαμηλά ποσοστά επιπλοκών, εκτός του ότι αντιπροσωπεύουν μικρό ποσοστό στο σύνολο των ασθενών με κΜ,
είναι η ίδια ομάδα ασθενών στους οποίους η ΑΑ αγωγή είναι συνήθως αποτελεσματική και ασφαλής. Παράλληλα,
σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες για αυτούς τους
ασθενείς υπάρχουν πολλαπλές επιλογές ΑΑ φαρμάκων
(φλεκαϊνίδη, προπαφαινόνη, σοταλόλη, δρονεδαρόνη), ενώ
η αμιωδαρόνη συνιστάται ως δεύτερη επιλογή.
Επίσης, δεν έχει αποδειχθεί, ότι η στρατηγική της κατάλυσης για τον έλεγχο του ρυθμού επηρεάζει την πρόγνωση των
ασθενών. Δεν υπάρχουν δεδομένα βελτίωσης της επιβίωσης
ή μείωσης των καρδιαγγειακών επιπλοκών ή ότι μακροπρόθεσμα η κατάλυση μεταβάλλει την εξέλιξη της αρρυθμίας.
Επομένως, λαμβάνοντας υπόψη και τον κίνδυνο σοβαρών
επιπλοκών, είναι συζητήσιμη η σύσταση της κατάλυσης της κΜ
ως θεραπείας πρώτης εκλογής για συμπτωματικούς ασθενείς
χαμηλού κινδύνου. Σύμφωνα δε με τις πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες, η κατάλυση της κΜ συνιστάται μόνο για συμπτωματικούς ασθενείς, στους οποίους έχει αποτύχει η αντιαρρυθμική αγωγή, με ένδειξη ΙΑ για τους ασθενείς με παροξυ-
Ά.Π. Αντωνίου
σμική κΜ και ένδειξη ΙΙαΒ για τους ασθενείς με επίμονη κΜ21.
Η αντιαρρυθμική αγωγή σε ασθενείς με παροξυσμική κολπική μαρμαρυγή, χωρίς σημαντική καρδιακή νόσο, είναι αποτελεσματική και ασφαλής. Τα συμπτώματα ελέγχονται σε
σημαντικό αριθμό ασθενών με τα αντιαρρυθμικά φάρμακα,
ακόμα και επί υποτροπής της αρρυθμίας3,33.
Βιβλιογραφία
1. Benjamin EJ, Wolf PA, D’Agostino RB et al. Impact of atrial fibrillation
on the risk of death: the Framingham Heart Study. Circulation 1998;
98:946-952.
2. Dries DL, Exner DV, Gersh BJ, et al. Atrial fibrillation is associated
with an increased risk for mortality and heart failure progression in
patients with asymptomatic and symptomatic left ventricular systolic
dysfunction: A retrospective analysis of the SOLVD trials. Studies of
left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 1998; 32:695-703.
3. Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, et al. A comparison of rate control
and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med
2002; 347:1825-1833.
4. Van Gelder IC, Hagens VE, Bokser HA, et al. A comparison of rate
control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial
fibrillation. Engl J Med 2002; 347:1834-1840.
5. Hohnloser SH, Kuck KH, Lilienthal J. Rhythm or rate control in atrial
fibrillation - pharmacological interventions in atrial fibrillation (PIAF).
Lancet 2000; 356:1789-1794.
6. Carlsson J, Miketic S, Windeler J, et al. Randomized trial of rate-control versus rhythm-control in persistent atrial fibrillation: the Strategies
of treatment of Atrial Fibrillation (STAT) Study. J Am Coll Cardiol
2003; 41:1690-1696.
7. Corley SD, Epstein AE, DiMarco JP et al. Relationships between sinus
rhythm, treatment and survival in the Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Study. Circulation
2004; 109:1509-1513.
8. Whitbeck MG, Charnigo RJ, Khairy P, et al. Increased mortality among
patients taking digoxin-analysis from the AFFIRM Study. Eur Heart J
2013; 34:1481-8.
9. Roy D, Talajic M, Nattel S, et al. Atrial Fibrillation and Congestive Heart
Failure Investigators. Rhythm control versus rate control for atrial fibrillation and heart failure. N Engl J Med 2008; 358:2667-2677.
10. Lafuente-Lafuente C, Longas-Tejero MA, Bergmann JF, Belmin J. Antiarrhythmics for maintaining sinus rhythm after cardioversion of atrial
fibrillation. Cochrane Database Syst Rev 2012;5:CD005049.
11. Ionescu-Ittu R, Abrahamowicz M, Jackevicius CA, et al. Comparative
effectiveness of rhythm control vs rate control drug treatment effect
on mortality in patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med 2012;
172:997-1004.
12. Singh EN, Singh SN, Reda DJ, et al. Amiodarone versus sotalol for
atrial fibrillation. N Engl J Med 2005; 352:1861-1872.
13. Roy D, Talajic M, Dorian P, et al. Amiodarone to prevent recurrence
of atrial fibrillation. Canadian Trial of Atrial Fibrillation Investigators.
N Engl J Med 2000; 342:913-920.
14. Fuster V, Ryden LE, Cannon DS, et al. 2011 ACCF / AHA / HRS Focused Updates Incorporated Into the ACC / AHA / ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation. A report of the ACC / AHA/ Task Force on Practice Guidelines Developed
in partnership with the European Society of Cardiology and in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart
Rhythm Society. J Am Coll Cardiol 2011; 57:e101-198.
15. Yap VG, Camm AJ. Drug induced QT prolongation and torsades de
pointes. Heart 2003; 89:1363-72.
16. MacNeil DJ, Davies RO, Deitchman D, et al. Clinical safety profile of
sotalol in the treatment of arrhythmias. Am J Cardiol 1993; 72:44A50A.
17. Singh BN, Connolly SJ, Crijns HJ, et al. Dronedarone for maintenance
Επεμβατική ή φαρμακευτική θεραπεία κολπικής μαρμαρυγής; Τα πλεονεκτήματα της φαρμακευτικής αγωγής
of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter. N Engl J Med 2007;
357:987-999.
18. Kober L, Torp-Pedersen C, McMurray JJ, et al. Dronedarone Study
Group. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart
failure. N Engl J Med 2008; 358:2678-2687.
19. Hohnloser SH, Crijns HJ, van Eickels M, et al. for the ATHENA Investigators. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 360:668-678.
20. Connolly SJ, Camm AJ, Halperin JL, et al for the PALLAS Investigators.
Dronedarone in high-risk permanent atrial fibrillation. N Engl J Med
2011; 365:2268-2276.
21. Camm AJ, Lip GXH, De Caterina R, et al. 2012 focused update of
the ESG Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart
J 2012; 33:2719-2747.
22. Nault I, Shinsuke M, Forclaz A, et al. Drugs vs ablation for the treatment of atrial fibrillation: the evidence supporting catheter ablation.
Eur Heart J 2010; 31:1046-1054
23. O’Neill MD, Wright M, Knecht S, et al. Long-term follow-up of persistent atrial fibrillation ablation using termination as a procedural endpoint. Eur Heart J 2009; 30:1105-1112.
24. Calkins H, Reynolds MR, Spector P et al. Treatment of atrial fibrillation
with antiarrhythmic drugs or radiofrequency ablation: two systematic
literature reviews and meta-analysis. Circ Arrhythm Electrophysiol
2009; 2:349-361.
25. Cappato R, Calkins H, Chen SA, et al. Updated worldwide survey in
the methods, efficacy and safety of catheter ablation for human atrial
fibrillation. Circ Arrhythm Electrophysiol 2010; 3:32-38.
26. Krittayaphong R, Raungrattanaamporn O, Bjuripanyo K, et al. A ran-
257
domized clinical trial of the efficacy of radiofrequency catheter ablation and amiodarone in the treatment of symptomatic atrial fibrillation. J Med Assoc Thai 2003; 86(Suppl 1):S8-S16.
27. Stabile G, Bertaglia E, Senatore G, et al. Catheter ablation treatment
in patients with drug-refractory atrial fibrillation : a prospective, multicentre, randomized, controlled study (Catheter Ablation for the
Cure of Atrial Fibrillation study). Eur Heart J 2006; 27:216-221.
28. Oral H, Pappone C, Chung A, et al. Circumferential pulmonary vein ablation for chronic atrial fibrillation. N Engl J Med 2006; 354:934-941.
29. Pappone C, Augello G, Sala S, et al. A randomized trial of circuferential pulmonary vein ablation versus antiarrhythmic drug therapy in paroxysmal atrial fibrillation: the APAF study. J Am Coll Cardiol 2006;
48:2340-2347.
30. Jais P, Cauchemez B, Macle L, et al. Catheter ablation versus antiarrhythmic drugs for atrial fibrillation: the A4 study. Circulation 2008;
118:2498-2505.
31. Wilber DJ, Pappone C, Neuzil P et al. Comparison at Antiarrhythmic
Drug Therapy and Radiofrequency Catheter Ablation in Patients with
Paroxysmal Atrial Fibrillation. JAMA 2010; 303:333-340.
32. Wazni OM, Marrouche NF, Martin DO et al. Radiofrequency ablation
vs antiarrhythmic drugs as first-line treatment of symptomatic atrial
fibrillation a randomized trial. JAMA 2005; 293:2634-2640.
33. Cosedis Nielsen J, Johannessen A, Raatikainen P, et al. Radiofrequency
ablation as initial therapy in paroxysmal atrial fibrillation. N Engl J
Med 2012; 367:1587-1595.
34. Cappato R, Calkins H, Chen SA, et al. Prevalence and causes of Fatal
Outcome in Catheter Ablation of Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol
2009; 53:1798-1803.
Καρδιολογική Γνώμη (2013) 8(3):258-260
Γονιδιακός έλεγχος σε διαυλοπάθειες.
Είναι απαραίτητος ή αρκεί η κλινική εκτίμηση;
Νικόλαος Δαγρές
Επίκουρος Καθηγητής Πανεπιστημίου Αθηνών, Β’ Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική,
Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο «ΑΤΤΙΚΟΝ»
Λέξεις ευρετηρίου:
Διαυλοπάθειες,
Γενετικός έλεγχος,
Αιφνίδιος θάνατος,
Σύνδρομο μακρού QT,
Σύνδρομο Brugada,
Κατεχολαμινεργική
πολύμορφη κοιλιακή
ταχυκαρδία
Οι δίαυλοι είναι πρωτεΐνες που λειτουργούν ως πύλες διόδου των διαφόρων ιόντων. Στο μυοκάρδιο
έχουν ιδιαίτερη ηλεκτρική σημασία, γιατί ρυθμίζουν τις μετακινήσεις των ιόντων, που καθορίζουν το
δυναμικό ενεργείας των μυοκαρδιακών κυττάρων. Η δομή τους καθορίζεται γονιδιακά. Οι διαυλοπάθειες είναι ηλεκτρικές διαταραχές ως αποτέλεσμα μεταλλάξεων, που αφορούν τα ρεύματα των ιόντων
κυρίως νατρίου, καλίου και ασβεστίου. Οι βασικότερες διαυλοπάθειες είναι το σύνδρομο του μακρού
QT, το σύνδρομο Brugada, η κατεχολαμινεργική πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία και το σύνδρομο
βραχέος QT. Είναι σχετικά σπάνιες παθήσεις, χαρακτηρίζονται από μεγάλη κλινική ετερογένεια και
αφορούν συνήθως νέα, υγιή κατά τα άλλα άτομα χωρίς οργανική καρδιοπάθεια, που φέρουν σημαντικά
αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης κοιλιακής ταχυκαρδίας/κοιλιακής μαρμαρυγής και αιφνιδίου θανάτου.
Ο γενετικός έλεγχος των διαφόρων διαυλοπαθειών είναι ένα πολύπλοκο πεδίο, του οποίου η εφαρμογή
και σωστή ερμηνεία απαιτούν ειδικές γνώσεις. Έχουν εντοπιστεί πολλές μεταλλάξεις σε πολλά εμπλεκόμενα γονίδια, που οφείλονται ενοχοποιούνται όμως για ένα μέρος μόνο των περιπτώσεων διαυλοπαθειών. Έτσι, ένα αρνητικό αποτέλεσμα δεν αποκλείει την ύπαρξη διαυλοπάθειας. Αντίστροφα, μία
μεταβολή του γενετικού υλικού δεν σημαίνει απαραίτητα και νόσο, αφού υπάρχουν πολυμορφισμοί
χωρίς κλινική σημασία αλλά και μεταβολές, των οποίων η επίπτωση είναι άγνωστη. Παρά αυτούς τους
περιορισμούς ο γενετικός έλεγχος μπορεί να προσφέρει σημαντικό διαγνωστικό, προγνωστικό και θεραπευτικό όφελος, που διαφέρει στις διάφορες διαυλοπάθειες. Η τεχνολογική πρόοδος αναμένεται
να κάνει το γενετικό έλεγχο ευρύτερα διαθέσιμο και φθηνότερο στο μέλλον.
Εισαγωγή
Οι δίαυλοι είναι ειδικές πρωτεΐνες οι οποίες λειτουργούν
ως πύλες διόδου των διαφόρων ιόντων από τον εξωκυττάριο στον εσωκυττάριο χώρο και αντίστροφα. Στο μυοκάρδιο οι δίαυλοι έχουν ιδιαίτερη ηλεκτρική σημασία γιατί
ρυθμίζουν τις μετακινήσεις των ιόντων που καθορίζουν το
δυναμικό ενεργείας και με αυτόν τον τρόπο την ηλεκτρική
διέγερση των μυοκαρδιακών κυττάρων. Τα βασικά ιόντα,
που είναι υπεύθυνα για το δυναμικό ενεργείας των μυοκαρδιακών κυττάρων είναι το νάτριο, το κάλιο, το ασβέστιο
και το χλώριο.
Η δομή των διαύλων καθορίζεται γονιδιακά. Μεταβολές
της γενετικής πληροφορίας, ως αποτέλεσμα μεταλλάξεων
σε αυτά τα γονίδια, έχουν ως αποτέλεσμα τροποποιήσεις
* Διεύθυνση Επικοινωνίας: Νικόλαος Δαγρές, Β’ Παν/κή Καρδιολογική
Κλινική, Ρίμινι 1, TK 12462, Χαϊδάρι
E-mail: [email protected]
της δομής των διαύλων, που μπορούν με τη σειρά τους να
επηρεάσουν τη λειτουργία τους και να μεταβάλουν το δυναμικό ενεργείας των μυοκαρδιακών κυττάρων.
Οι διαυλοπάθειες είναι ηλεκτρικές διαταραχές ως αποτέλεσμα τέτοιων γονιδιακών μεταλλάξεων, που αφορούν
τα ρεύματα των ιόντων κυρίως νατρίου, καλίου και ασβεστίου. Είναι σχετικά σπάνιες παθήσεις και χαρακτηρίζονται
από μεγάλη κλινική ετερογένεια. Οι βασικότερες διαυλοπάθειες είναι το σύνδρομο του μακρού QT, το σύνδρομο
Brugada (BrS), η κατεχολαμινεργική πολύμορφη κοιλιακή
ταχυκαρδία (CPVT) και το σύνδρομο βραχέος QT (SQTS).
Παρά τη σχετική σπανιότητά τους, οι διαυλοπάθειες
έχουν μεγάλη κλινική σημασία, γιατί αφορούν συνήθως
νέα, υγιή κατά τα άλλα άτομα χωρίς οργανική καρδιοπάθεια, που φέρουν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης
κοιλιακής ταχυκαρδίας/κοιλιακής μαρμαρυγής και αιφνιδίου θανάτου. Περιλαμβάνουν δε περιπτώσεις οι οποίες, πριν
την ανακάλυψη των παθήσεων αυτών, χαρακτηρίζονταν ως
ιδιοπαθής κοιλιακή μαρμαρυγή. Με την έλευση του εμφυ-
Γονιδιακός έλεγχος σε διαυλοπάθειες. Είναι απαραίτητος ή αρκεί η κλινική εκτίμηση;
τεύσιμου απινιδωτή ο κίνδυνος αιφνιδίου θανάτου μπορεί
να αντιμετωπιστεί με εξαιρετική αποτελεσματικότητα. Για το
λόγο αυτό είναι ιδιαίτερα κρίσιμη η έγκαιρη διάγνωση της
νόσου αλλά και ο εντοπισμός, ανάμεσα στους φορείς της
νόσου, των ατόμων εκείνων που φέρουν αυξημένο κίνδυνο
αιφνιδίου θανάτου και πρέπει κατά συνέπεια να αντιμετωπιστούν με εμφύτευση απινιδωτή.
Πλεονεκτήματα του γενετικού ελέγχου
Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, τα σύνδρομα αυτά
χαρακτηρίζονται από μεγάλη φαινοτυπική ετερογένεια. Αυτό
σημαίνει ότι φορείς των μεταλλάξεων μπορεί να έχουν πολύ
διαφορετικό φαινότυπο με εκδήλωση της νόσου, που ποικίλλει από ασυμπτωματική έως πολυσυμπτωματική, ή με μεγάλες διαφορές σε άλλα κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου.
Π.χ. στο σύνδρομο μακρού QT οι φορείς μεταλλάξεων μπορούν να εμφανίζουν διάστημα QT από εκσεσημασμένα παρατεταμένο έως φυσιολογικό. Αυτό το γενονός καθιστά την
αξιόπιστη διάγνωση των διαυλοπαθειών αποκλειστικά και
μόνο με κλινικά κριτήρια συχνά δύσκολη έως και αδύνατη.
Ένα δεύτερο σημαντικό σημείο, που αφορά την κλινική ετερογένεια των διαυλοπαθειών, σχετίζεται με τον κίνδυνο
αιφνιδίου θανάτου. Αυτός ο κίνδυνος διαφέρει σημαντικά
μεταξύ των διαφόρων διαυλοπαθειών αλλά και μεταξύ ατόμων με την ίδια διαυλοπάθεια.
Τα τελευταία χρόνια έχει γίνει δυνατή η ανάλυση του γονιδιακού υποστρώματος αυτών των παθήσεων και έχουν
εντοπιστεί πολλές μεταλλάξεις, που είναι υπεύθυνες για τις
διάφορες διαυλοπάθειες. Προκύπτει συνεπώς το ερώτημα,
εάν ο γενετικός έλεγχος προσφέρει τόσο σημαντικές πληροφορίες, ώστε να είναι απαραίτητος, όταν υπάρχει η κλινική υποψία ή εάν αντίθετα αρκεί κατά κανόνα η κλινική προσέγγιση των ατόμων αυτών.
Η απάντηση σε αυτή την ερώτηση είναι σύνθετη. Προκειμένου να εκτιμήσουμε τη θέση του γενετικού ελέγχου στις
διάφορες διαυλοπάθειες πρέπει να εξετάσουμε το όφελος
που προσφέρει ο γονιδιακός έλεγχος σε 3 επίπεδα1:
Α) Το διαγνωστικό, δηλ. τον εντοπισμό φορέων της νόσου
με λίγα συμπτώματα τα οποία κινδυνεύουν να μην εντοπιστούν ως φορείς της νόσου εάν δεν πραγματοποιηθεί
ο γονιδιακός έλεγχος.
Β) Το προγνωστικό, δηλ. την καλύτερη διαστρωμάτωση των
φορέων της νόσου ως προς τον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβαμάτων και
Γ) Το θεραπευτικό, δηλ. εάν συνολικά ο γονιδιακός έλεγχος
προσφέρει τελικά πληροφορίες, που οδηγούν σε τροποποίηση της θεραπευτικής προσέγγισης των ασθενών.
Στα σημεία αυτά υπάρχουν σημαντικές διαφορές ανάμεσα
στις διάφορες διαυλοπάθειες. Σε πολλές περιπτώσεις όμως
ο γονιδιακός έλεγχος παρέχει σημαντικές πληροφορίες. Προς
επεξήγηση αυτού, θα γίνει στη συνέχεια σύντομη αναφορά
σε ορισμένες πτυχές του συνδρόμου του μακρού QT. Παρότι
έχουν εντοπισθεί ήδη τουλάχιστον 13 εμπλεκόμενα γονίδια
259
σε αυτό το σύνδρομο, η μεγάλη πλειοψηφία των περιπτώσεων
του συνδρόμου οφείλεται σε 3 γονίδια: το KCNQ1, το
KCNH2 και το SCN5A1,2. Οι αντίστοιχες περιπτώσεις του
συνδρόμου χαρακτηρίζονται ως τύποι LQT1, LQT2 και LQT3
αντίστοιχα. Οι 3 αυτοί τύποι διαφέρουν σημαντικά ως προς
διάφορα κλινικά χαρακτηριστικά, όπως π.χ. τα μορφολογικά
χαρακτηριστικά του κύματος T στο ηλεκτροκαρδιογράφημα
επιφανείας και τα ερεθίσματα που προκαλούν τα συμβάματα
(άσκηση στην πλειοψηφία των ασθενών με LQT1, πολύ μεγαλύτερο ποσοστό συμβαμάτων κατά τη διάρκεια του ύπνου
και της ηρεμίας σε ασθενείς με LQT2 και LQT3)3. Διαφέρουν
όμως σημαντικά και ως προς την πρόγνωση, με το LQT1 να
έχει σαφώς καλύτερη πρόγνωση σε σχέση με το LQT2 και
το LQT34, αλλά και την ανταπόκριση στη θεραπεία, με με το
LQT1 να έχει καλύτερη ανταπόκριση στη θεραπεία με β-αναστολείς3,5. Συνεπώς στο συγκεκριμένο σύνδρομο ο γενετικός
έλεγχος μπορεί να βοηθήσει στη διαστρωμάτωση κινδύνου
και στη θεραπευτική προσέγγιση των ασθενών.
Γενικοί περιορισμοί του γενετικού ελέγχου
Ο γενετικός έλεγχος έχει όμως και ορισμένους σημαντικούς περιορισμούς:
Πρώτον, οι μεταλλάξεις, στις οποίες αναφερόμαστε, δεν
είναι περιορισμένες6. Αφορούν πολλά διαφορετικά γονίδια
ανάλογα με τη συγκεκριμένη διαυλοπάθεια. Έτσι, όπως αναφέρθηκε ανωτέρω, στο σύνδρομο μακρού QT έχουν εντοπισθεί ήδη τουλάχιστον 13 διαφορετικά εμπλεκόμενα γονίδια. Ακόμα πολυπλοκότερο καθίσταται το πεδίο, εάν αναλογιστούμε, ότι δεν πρόκειται για μία μόνο συγκεκριμένη
μετάλλαξη σε κάθε ένα από αυτά τα γονίδια. Αντίθετα, μπορεί να υπάρχει πληθώρα μεταλλάξεων σε καθένα από τα
εμπλεκόμενα γονίδια, που τελικά να οδηγεί στο σύνδρομο.
Δεύτερον, δεν είναι οποιαδήποτε μεταβολή του γονιδιακού υλικού σε κάποιο από τα εμπλεκόμενα γονίδια οπωσδήποτε παθογόνος. Αφενός, υπάρχουν διάφοροι πολυμορφισμοί, δηλ. γενετικές παραλλαγές, που παρατηρούνται σε
αξιόλογο αριθμό υγιών ατόμων και δεν αποτελούν αιτία νόσου. Αφετέρου, ακόμα και εάν ανιχνευθεί μία σπάνια μετάλλαξη σε ένα δείγμα ασθενούς, που ερευνούμε για την πιθανή
παρουσία διαυλοπάθειας, δεν σημαίνει υποχρεωτικά ότι αυτή
η μετάλλαξη οδηγεί και σε λειτουργικό πρόβλημα του διαύλου
και κατά συνέπεια της νόσου. Τέτοιες γονιδιακές μεταβολές,
των οποίων η σημασία είναι άγνωστη, χαρακτηρίζονται ως
“variants of unknown significance”1. Συνεπώς η ερμηνεία
των αποτελεσμάτων του γονιδιακού ελέγχου είναι σαφώς
πιο περίπλοκη υπόθεση από ό,τι φαντάζεται κανείς αρχικά.
Τρίτον, μεταλλάξεις των γονιδίων, που έχουν ήδη εντοπισθεί ως εμπλεκόμενα στις διάφορες διαυλοπάθειες, ευθύνονται για μέρος μόνο των περιπτώσεων της κάθε διαυλοπάθειας. Έτσι, στο σύνδρομο μακρού QT, που είναι από τα
καλύτερα μελετημένα από γενετικής άποψης σύνδρομα, ο γονιδιακός έλεγχος είναι θετικός σε περίπου 75-80% των περιπτώσεων. Σε άλλες διαυλοπάθειες το ποσοστό αυτό είναι
260
πολύ χαμηλότερο, π.χ. στο σύνδρομο Brugada 20-30%, ενώ
στην κατεχολαμινεργική πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία 6070%. Προφανώς υπάρχουν και άλλα γονίδια, μεταλλάξεις
των οποίων έχουν ως αποτέλεσμα τις συγκεκριμένες διαυλοπάθειες και τα οποία δεν έχει εντοπίσει ακόμα η γενετική
έρευνα. Αυτό όμως σημαίνει ότι τυχόν αρνητικό αποτέλεσμα
του γονιδιακού ελέγχου, δηλ. ο μη εντοπισμός κάποιας μετάλλαξης στα γνωστά γονίδια δεν αποκλείει ότι το συγκεκριμένο άτομο πάσχει από τη συγκεκριμένη διαυλοπάθεια.
Ένας επιπλέον σημαντικός περιορισμός του γονιδιακού
ελέγχου είναι η (ακόμα) περιορισμένη διαθεσιμότητά του και
το σημαντικό κόστος. Αυτό όμως αναμένεται να αλλάξει, καθώς με την εξέλιξη νέων τεχνικών έχει ήδη μειωθεί σημαντικά
το κόστος και υπάρχουν ήδη εταιρείες, που προσφέρουν εμπορικά την πραγματοποίηση γονιδιακού ελέγχου σε ενδιαφερόμενους, όπως π.χ. συγγενείς ασθενών με διαυλοπάθειες.
Ν. Δαγρές
Συμπέρασμα
Ο γενετικός έλεγχος των διαφόρων διαυλοπαθειών είναι
ένα πολύπλοκο πεδίο, του οποίου η εφαρμογή και σωστή
ερμηνεία απαιτούν ειδικές γνώσεις. Έχουν εντοπιστεί πολλές
μεταλλάξεις σε πολλά εμπλεκόμενα γονίδια, που ενοχοποιούνται όμως για ένα μέρος μόνο των περιπτώσεων διαυλοπαθειών. Έτσι, ένα αρνητικό αποτέλεσμα δεν αποκλείει την
ύπαρξη διαυλοπάθειας. Αντίστροφα, μία μεταβολή του γενετικού υλικού δεν σημαίνει απαραίτητα και νόσο, αφού
υπάρχουν πολυμορφισμοί χωρίς κλινική σημασία αλλά και
μεταβολές των οποίων η επίπτωση είναι άγνωστη. Παρά αυτούς τους περιορισμούς ο γενετικός έλεγχος μπορεί να προσφέρει σημαντικό διαγνωστικό, προγνωστικό και θεραπευτικό όφελος, που διαφέρει στις διάφορες διαυλοπάθειες. Η
τεχνολογική πρόοδος αναμένεται να κάνει το γενετικό έλεγχο
ευρύτερα διαθέσιμο και φθηνότερο στο μέλλον.
Θέση του γενετικού ελέγχου σε συγκεκριμένες
διαυλοπάθειες
Βιβλιογραφία
Πολύ χρήσιμες πληροφορίες για τη θέση του γενετικού
ελέγχου σε συγκεκριμένες διαυλοπάθειες αλλά και σε διάφορες μυοκαρδιοπάθειες παρέχει ένα σχετικά πρόσφατο
Expert Consensus Statement της Αμερικανικής και Ευρωπαϊκής Εταιρείας Αρρυθμιών, δηλ. της Heart Rhythm Society
(HRS) και της European Heart Rhythm Association (EHRA)1.
Όσον αφορά τις διαυλοπάθειες, ο γενετικός έλεγχος
θεωρείται ότι προσφέρει:
Α) Στο σύνδρομο μακρού QT ισχυρό διαγνωστικό, ίσχυρό
προγνωστικό και μέτριο θεραπευτικό όφελος.
Β) Στην κατεχολαμινεργική πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία
ισχυρό διαγνωστικό, μικρό προγνωστικό και ασήμαντο
θεραπευτικό όφελος.
Γ) Στο σύνδρομο Brugada μικρό διαγνωστικό, μικρό προγνωστικό και ασήμαντο θεραπευτικό όφελος.
1. Ackerman MJ, Priori SG, Willems S, et al. HRS/EHRA expert consensus
statement on the state of genetic testing for the channelopathies and
cardiomyopathies: this document was developed as a partnership
between the Heart Rhythm Society (HRS) and the European Heart
Rhythm Association (EHRA). Europace 2011; 13:1077-109.
2. Kaufman ES. Mechanisms and clinical management of inherited channelopathies: long QT syndrome, Brugada syndrome, catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, and short QT syndrome.
Heart Rhythm 2009; 6(8 Suppl):S51-5.
3. Schwartz PJ, Priori SG, Spazzolini C, et al. Genotype-phenotype correlation in the long-QT syndrome: gene-specific triggers for life-threatening arrhythmias. Circulation 2001; 103:89-95.
4. Priori SG, Schwartz PJ, Napolitano C, et al. Risk stratification in the
long-QT syndrome. N Engl J Med 2003; 348:1866-74.
5. Priori SG, Napolitano C, Schwartz PJ, et al. Association of long QT
syndrome loci and cardiac events among patients treated with betablockers. JAMA 2004; 292:1341-4.
6. Cerrone M, Priori SG. Genetics of sudden death: focus on inherited
channelopathies. Eur Heart J 2011; 32:2109-18.
Καρδιολογική Γνώμη (2013) 8(3):261-270
Υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.
Προγνωστικοί παράγοντες και θεραπευτική
στρατηγική
Γεώργιος Κ. Ευθυμιάδης
Ιατρείο Μυοκαρδιοπαθειών, Α’ Καρδιολογική Κλινική ΑΠΘ
Λέξεις ευρετηρίου:
Αιφνίδιος θάνατος,
Υπερτροφική
μυοκαρδιοπάθεια
Η υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια είναι το κύριο αίτιο αιφνιδίου θανάτου σε άτομα <35 ετών, συμπεριλαμβανομένων και των αθλητών. Ορισμένες μάλιστα φορές ο αιφνίδιος θάνατος αποτελεί την
πρώτη κλινική εκδήλωση της νόσου. Στην παρούσα ανασκόπηση θα διερευνηθούν διεξοδικά οι παράγοντες που καθορίζουν τον κίνδυνο του αιφνιδίου θανάτου στην υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια,
καθώς και οι ενδεδειγμένες παρεμβάσεις για την πρόληψή του.
Επιδημιολογία
Ο αιφνίδιος θάνατος είναι η πιο δραματική επιπλοκή της
υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας. Αρκετές φορές αποτελεί
την πρώτη κλινική της εκδήλωση και μάλιστα σε ασυμπτωματικά ή ηπίως συμπτωματικά άτομα1. Η επίπτωση του ήταν
ήδη γνωστή από τις πρώτες αναφορές της νόσου καθώς η
πρώτη σύγχρονη περιγραφή της το 1958 από τον Donald
Teare έγινε νεκροτομικά σε 8, νεαρούς κατά πλειοψηφία,
ασθενείς που απεβίωσαν αιφνίδια2. Η υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια είναι το πρώτο αίτιο αιφνιδίου θανάτου σε
άτομα <35 ετών, συμπεριλαμβανομένων και των αθλητών3,
ο βασικός του δε μηχανισμός είναι οι κακοήθεις κοιλιακές
αρρυθμίες (κοιλιακή ταχυκαρδία-κοιλιακή μαρμαρυγή)4.
Παλαιές μελέτες προερχόμενες από ειδικά κέντρα αναφοράς, περιλαμβάνοντας ως εκ τούτου επιλεγμένους ασθενείς
με σοβαρή νόσο, ανέβαζαν το ποσοστό του αιφνιδίου θανάτου σε 6% ετησίως5,6. Νεώτερα όμως δεδομένα σε μη
επιλεγμένα δείγματα ασθενών αναφέρουν πολύ χαμηλότερη
επίπτωση, περί το 0,7% ετησίως, με την ολική καρδιαγγειακή
θνητότητα να ανέρχεται περίπου στο 1,4% ετησίως7,8.
Ο αιφνίδιος θάνατος αριθμεί περίπου το 50% του συνόλου των θανάτων σε ασθενείς με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια και παρόλο που το ένα τρίτο των αιφνιδίων θανάτων συμβαίνει σε ασθενείς <35 ετών, κατανέμεται σε
* Διεύθυνση Επικοινωνίας: Γεώργιος Κ. Ευθυμιάδης, Α’ Πανεπιστημιακή
Καρδιολογική Κλινική ΑΠΘ, Ιατρείο Μυοκαρδιοπαθειών, Αλεξάνδρου
Σβώλου 1, TK 54622, Θεσσαλονίκη
E-mail: [email protected]
όλες τις ηλικίες, ενώ η συχνότητα του ελαττώνεται σημαντικά σε ηλικίες >70 ετών. Η συχνότητα του είναι ίδια στα
2 φύλα. Πέραν αυτού, το ένα τρίτο των ασθενών πεθαίνει
από καρδιακή ανεπάρκεια, συνήθως μετά τη μέση ηλικία
(>55 ετών) και ποσοστό <15% πεθαίνει από εγκεφαλικό
επεισόδιο, συνηθέστερα σε ηλικία >70 ετών. Η μεγάλη
πλειοψηφία των αιφνιδίων θανάτων (85%) συμβαίνει κατά
τις καθημερινές δραστηριότητες (βάδισμα, ηρεμία, οδήγηση
ή κατά τον ύπνο), ενώ το 70% των ασθενών που πεθαίνει
αιφνίδια είναι ασυμπτωματικοί ή έχουν λίγα συμπτώματα
(λειτουργική κλάση Ι ή ΙΙ)7.
Πρόληψη αιφνιδίου θανάτου με χορήγηση
φαρμάκων
Τα συνήθη φάρμακα που γενικώς χρησιμοποιούνται σε
ασθενείς με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, όπως οι βαναστολείς και η βεραπαμίλη, δεν έχει αποδειχθεί ότι προσφέρουν προστασία έναντι του αιφνιδίου θανάτου. Σε παλαιά μη τυχαιοποιημένη μελέτη, η χορήγηση αμιοδαρόνης
(μέση δόση 300 mg ημερησίως) σε ασθενείς που είχαν
επεισόδια κοιλιακής ταχυκαρδίας σε 24ωρη ή 48ωρη ηλεκτροκαρδιογραφική καταγραφή, συνοδεύθηκε από ελάττωση των επεισοδίων της κοιλιακής ταχυκαρδίας και της
επίπτωσης του αιφνιδίου θανάτου, συγκριτικά με τους
ασθενείς που έλαβαν συμβατική αντιαρρυθμική θεραπεία
με μεξιλετίνη, δισοπυραμίδη ή κινιδίνη9. Αναδρομικά όμως
δεδομένα έχουν δείξει ότι το 30% των ασθενών που ελάμβαναν αμιοδαρόνη, ως συμπληρωματική θεραπεία μετά από
262
εμφύτευση απινιδωτή, παρουσίασαν παρέμβαση του απινιδωτή10. Σε άλλη, αναδρομική επίσης μελέτη, βρέθηκε ότι
αιφνίδιο θάνατο ή καρδιακή ανακοπή εμφάνισε το 20% των
ασθενών που ελάμβαναν αμιοδαρόνη, το 9% των ασθενών
που ελάμβαναν β-αναστολέα και το 9% των ασθενών που
ελάμβαναν βεραπαμίλη11.
Επομένως, επί του παρόντος δεν τίθεται ένδειξη χορήγησης οιουδήποτε φαρμάκου για την πρόληψη του αιφνιδίου
θανάτου, με πιθανή εξαίρεση μόνον, τη χορήγηση αμιοδαρόνης, όταν δεν υπάρχει δυνατότητα εμφύτευσης αυτόματου
διαφλέβιου απινιδωτή. Παρά την έλλειψη όμως σχετικών
δεδομένων, δεν είναι ασυνήθης η προληπτική χορήγηση
αμιοδαρόνης σε ασθενείς με πολύ συχνές έκτακτες κοιλιακές
συστολές ή επεισόδια μη εμμένουσας κοιλιακής ταχυκαρδίας, κυρίως στις Ευρωπαϊκές χώρες.
Πρόληψη του αιφνιδίου θανάτου
Δευτερογενής πρόληψη
Παρά την αναφερόμενη χαμηλή συχνότητα του αιφνιδίου
θανάτου, μία μειοψηφία των ασθενών εμφανίζει ετήσια επίπτωση αυτού περί το 5%4 και ως εκ τούτου το πρωταρχικό
μέλημα του γιατρού κατά την πρώτη κλινική εκτίμηση είναι
η αποκάλυψη των ασθενών που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για αιφνίδιο θάνατο. Ο όρος δευτερογενής πρόληψη
αναφέρεται σε ασθενείς που επιβίωσαν μετά από τεκμηριωμένη καρδιακή ανακοπή ή εμφάνισαν σε οποιαδήποτε ηλεκτροκαρδιογραφική καταγραφή αυτόματη εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία (δηλαδή διαρκείας >30 s). Τα υπάρχοντα
βιβλιογραφικά δεδομένα δείχνουν ότι οι ασθενείς αυτοί
έχουν θνητότητα 33% στην 7ετία12 και ότι στην 5ετία το
41% θα εμφανίσει αιφνίδιο θάνατο ή εκφόρτιση του απινιδωτή13. Ασθενείς που πληρούν κάποιο από τα ανωτέρω
κριτήρια έχουν απόλυτη ένδειξη (κλάση Ι) για εμφύτευση
διαφλέβιου αυτόματου απινιδωτή, σύμφωνα με τις οδηγίες
της Ευρωπαϊκής και Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας
αλλά και του Αμερικανικού Κολλεγίου Καρδιολογίας14,15.
Πρωτογενής πρόληψη
Η πρωτογενής πρόληψη είναι σύνθετη διεργασία και αφορά την πρόληψη του αιφνιδίου θανάτου σε ασθενείς χωρίς
ιστορικό καρδιακής ανακοπής ή κοιλιακής ταχυκαρδίας. Ήδη
από τις αρχές της δεκαετίας του 1980, ήταν γνωστό ότι η
νεαρή ηλικία (<30 ετών), η συγκοπή, η μη εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία σε ηλεκτροκαρδιογραφική καταγραφή και
το κακόηθες οικογενειακό ιστορικό συνδυάζονται με αυξημένη επίπτωση του αιφνιδίου θανάτου5,16,17. Η κλινική έρευνα που ακολούθησε, βασιζόμενη στις αρχικές αυτές διαπιστώσεις, ανέδειξε ορισμένους κλινικούς δείκτες ως παράγοντες κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο (Πίνακας 1) και αρκετούς άλλους ως δυνητικούς ή πιθανούς παράγοντες κινδύνου (Πίνακας 2).
Γ.Κ. Ευθυμιάδης
Πίνακας 1. Παράγοντες κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο στην
υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.
1. Η εκσεσημασμένη υπερτροφία της αριστερής κοιλίας (πάχος
τοιχώματος ≥30 mm)
2. H ύπαρξη ανεξήγητης συγκοπής κατά το τελευταίο εξάμηνο
3. Το οικογενειακό ιστορικό πρώιμου αιφνιδίου θανάτου σε
συγγενή πρώτου βαθμού (<40 ετών)
4. Η παρουσία μη εμμένουσας κοιλιακής ταχυκαρδίας (διαρκείας <30 s) σε 24ωρη ηλεκτροκαρδιογραφική καταγραφή
σε ασθενείς <30 ετών
5. Η παθολογική απάντηση της συστολικής αρτηριακής πίεσης
στην κόπωση σε ασθενείς <40 ετών
Πίνακας 2. Πιθανοί (δυνητικοί) παράγοντες αιφνιδίου θανάτου σε υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.
1. Η τελικού σταδίου μορφή της νόσου
2. Η παρουσία ανευρύσματος της κορυφής της αριστερής κοιλίας
3. Η μεσοκοιλιακή απόφραξη
4. Η σημαντική απόφραξη του χώρου εξόδου της αριστερής
κοιλίας σε ηρεμία
5. Η ύπαρξη πολλαπλών μεταλλάξεων
6. Η εκτεταμένη πρόσληψη γαδολινίου στη μαγνητική τομογραφία
7. Η προηγηθείσα κατάλυση διαφραγματικού κλάδου με έγχυση αλκοόλης
8. Η κολπική μαρμαρυγή
9. Τροποποιήσιμοι παράγοντες (έντονη άσκηση, στεφανιαία
νόσος)
Εκσεσημασμένη υπερτροφία της αριστερής
κοιλίας
Ήδη από τις αρχές του 1990 ήταν γνωστό ότι η ανεύρεση
υπερτροφίας ≥30 mm σε 1 από τα 4 τμήματα της αριστερής
κοιλίας ή η ανεύρεση υπερτροφίας ≥25 mm σε 2 τμήματα
ήταν 8 φορές συχνότερη σε ασθενείς με αιφνίδιο θάνατο
ή καρδιακή ανακοπή18. Στη συνέχεια οι σπουδαιότερες μελέτες, που σχεδιάσθηκαν με τελικό σημείο τη συσχέτιση του
μεγέθους της υπερτροφίας με την επίπτωση του αιφνιδίου
θανάτου, έδειξαν επίσης ότι η εκσεσημασμένη υπερτροφία
≥30 mm, σε οποιοδήποτε τμήμα της αριστερής κοιλίας, δρα
ως μεμονωμένος παράγοντας κινδύνου, διπλασιάζοντας
την πιθανότητα για αιφνίδιο θάνατο19 και αυξάνοντας την
πιθανότητα να συμβεί στην εικοσαετία στο 10%, ιδίως σε
άτομα <18 ετών20. Αντίθετα, μια επίσης μεγάλη μελέτη δεν
έδειξε ότι η υπερτροφία ≥30 mm συσχετιζόταν με αυξημένη
επίπτωση του αιφνιδίου θανάτου21. Τέλος, στην μελέτη των
Elliott και συν., που ουσιαστικά αποτελεί την εργασία επί
της οποίας εν πολλοίς στηρίχθηκαν οι οδηγίες για εμφύτευση
Υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια. Προγνωστικοί παράγοντες και θεραπευτική στρατηγική
απινιδωτή, σε πολυπαραγοντική ανάλυση που περιέλαβε και
τους 5 προαναφερόμενους κλινικούς δείκτες, οι ασθενείς
με μέγιστο πάχος τοιχώματος >30 mm, είχαν τριπλάσια πιθανότητα για αιφνίδιο θάνατο συγκριτικά με τους ασθενείς
με μέγιστο πάχος <30 mm, κατά τη διάρκεια μέσης παρακολούθησης 3,6 ετών22.
Ανεξήγητη συγκοπή
Ως συγκοπή θεωρείται η αιφνίδια και σύντομης διάρκειας
απώλεια συνειδήσεως με αυτόματη ανάνηψη, οφειλόμενη
σε ελάττωση της αιμάτωσης του εγκεφάλου. Υπό τον όρο
ανεξήγητη συγκοπή θεωρούμε την αιφνίδια απώλεια συνειδήσεως, που κυρίως βάσει του ιστορικού, τεκμαίρεται ότι
δεν οφείλεται σε αυξημένη διέγερση του παρασυμπαθητικού
νευρικού συστήματος (νευροκαρδιογενής συγκοπή), που ειδικά σε ασθενείς με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια μπορεί
να προκληθεί λόγω σοβαρής υπότασης από μεγάλη ελάττωση
του προφορτίου της αριστερής κοιλίας. Προδιαθεσικοί παράγοντες της συγκοπής στην υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια,
θεωρούνται η ηλικία <30 ετών, ο μικρός τελοδιαστολικός
όγκος της αριστερής κοιλίας και η ανεύρεση επεισοδίων μη
εμμένουσας κοιλιακής ταχυκαρδίας σε καταγραφή Holter23,24. Η συγκοπή μπορεί να εμφανισθεί σε ηρεμία, κατά
την κόπωση ή αμέσως μετά την κόπωση και οφείλεται είτε
σε κοιλιακή ταχυκαρδία είτε σε αδυναμία αύξησης του όγκου
παλμού, με επακόλουθο την πτώση της αρτηριακής πίεσης25.
Σε μεγάλη πολυκεντρική μελέτη που περιέλαβε >1500
ασθενείς με μέση παρακολούθηση 5,6 έτη, ανεξήγητη συγκοπή εμφάνισε το 10% των ασθενών και νευροκαρδιογενή
συγκοπή το 3,5%. Οι ασθενείς που είχαν συγκοπή κατά την
κόπωση είχαν συνήθως απόφραξη του χώρου εξόδου της
αριστερής κοιλίας. Η πιθανότητα για αιφνίδιο θάνατο ήταν
μόνο 1,78 φορές μεγαλύτερη σε ασθενείς με ανεξήγητη συγκοπή, ενώ δεν υπήρχε διαφορά στο σχετικό κίνδυνο όταν
επρόκειτο για νευροκαρδιογενή συγκοπή. Αντίθετα, οι ασθενείς που είχαν συγκοπικό επεισόδιο το τελευταίο εξάμηνο
είχαν πενταπλάσια πιθανότητα για αιφνίδιο θάνατο και οκταπλάσια πιθανότητα αν επρόκειτο για ασθενείς <18 ετών26.
Η μεγάλη προγνωστική αξία της συγκοπής προκύπτει και
από το γεγονός ότι ασθενείς στους οποίους εμφυτεύθηκε
απινιδωτής, με μοναδική ένδειξη το ιστορικό πρόσφατης
ανεξήγητης συγκοπής, είχαν ετήσιο ποσοστό παρέμβασης
του απινιδωτή 5%, συγκριτικά με το 3,5% που παρουσίαζε
ο υπόλοιπος πληθυσμός της μελέτης10. Ενδιαφέρον επίσης
εύρημα της προαναφερθείσας έρευνας των Elliott και συν.,
ήταν η στατιστικά σημαντική συσχέτιση της ύπαρξης ανεξήγητης συγκοπής και ιστορικού πρώιμου αιφνιδίου θανάτου.
Σύμφωνα με τη μελέτη, ενώ οι 2 προαναφερόμενοι παράγοντες, εξεταζόμενοι μεμονωμένοι, δεν είχαν σημαντική συσχέτιση με τον κίνδυνου του αιφνιδίου θανάτου, η ύπαρξη
ενός εκ των δύο, σηματοδοτούσε πενταπλάσια πιθανότητα
για αιφνίδιο θάνατο, συγκριτικά με τους ασθενείς που δεν
είχαν κανένα από τους ανωτέρω παράγοντες22.
263
Οικογενειακό ιστορικό
Από πολλών ετών η υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια εθεωρείτο ότι χαρακτηρίζεται πολλές φορές από κακόηθες οικογενειακό ιστορικό, καθώς υπήρχε αυξημένη επίπτωση του
αιφνιδίου θανάτου σε μέλη της ίδιας οικογένειας5,27. Παρόλα αυτά δεν υπήρξαν συστηματικές μελέτες με βασικό τελικό σημείο την προγνωστική αξία του οικογενειακού ιστορικού αιφνιδίου θανάτου. Η όλη θεώρηση της προγνωστικής
σημασίας του οικογενειακού ιστορικού προσκρούει σε 3
βασικά ζητήματα. Πρώτον, στην ηλικία που συνέβη ο αιφνίδιος θάνατος, δεύτερον, αν υπήρχε διαγνωσμένη νόσος
στο άτομο που απεβίωσε αιφνίδια ή αν η διάγνωση τεκμηριώθηκε νεκροτομικά (πράγμα που δεν γίνεται συχνά) και
τρίτον, αν συνέβη σε συγγενή πρώτου βαθμού ή σε πιο μακρινό συγγενή.
Τα αποτελέσματα των διαφόρων μελετών είναι αντικρουόμενα. Υπάρχουν μελέτες που το οικογενειακό ιστορικό
αιφνιδίου θανάτου δεν φάνηκε να σχετίζεται με αυξημένη
επίπτωση του αιφνιδίου θανάτου19,20,28. Όπως όμως ήδη
προαναφέρθηκε στην αρχική μελέτη των Elliott και συν. το
2000, το οικογενειακό ιστορικό του αιφνιδίου θανάτου,
εξεταζόμενο ως μεμονωμένος παράγοντας κινδύνου, δεν
είχε καμία προγνωστική αξία, ενώ αντίθετα η ύπαρξη ενός
εκ των δύο, δηλαδή ιστορικού αιφνιδίου θανάτου ή συγκοπής, σηματοδοτούσε πενταπλάσια πιθανότητα για αιφνίδιο θάνατο, συγκριτικά με τους ασθενείς που δεν είχαν κανένα από τους ανωτέρω παράγοντες22. Στην εν λόγω μελέτη
το οικογενειακό ιστορικό αιφνιδίου θανάτου θεωρήθηκε
θετικό όταν 2 ή περισσότεροι συγγενείς πρώτου βαθμού
απεβίωσαν αιφνίδια σε ηλικία <40 ετών. Στην πολύ καλά
επίσης σχεδιασμένη μελέτη των Elliott και συν. το 2006, η
ύπαρξη οικογενειακού ιστορικού αιφνιδίου θανάτου σε ένα
τουλάχιστον συγγενή πρώτου βαθμού <40 ετών, ήταν ανεξάρτητος προγνωστικός παράγων κινδύνου για αιφνίδιο
θάνατο, κομίζοντας σχεδόν διπλάσια πιθανότητα αιφνιδίου
θανάτου29. Στις πιο πολλές από τις προαναφερθείσες μελέτες το οικογενειακό ιστορικό του πρώιμου αιφνιδίου θανάτου ανευρίσκεται στο 25% περίπου των ασθενών.
Τέλος, σε μελέτη από την ομάδα του Maron BJ30, ασθενείς
στους οποίους εμφυτεύθηκε απινιδωτής για πρωτογενή πρόληψη, με μοναδική ένδειξη την ύπαρξη οικογενειακού ιστορικού αιφνιδίου θανάτου, εμφάνισαν συχνότητα εκφόρτισης
του απινιδωτή παρόμοια με την αντίστοιχη που εμφάνισαν οι
ασθενείς, στους οποίους η εμφύτευση έγινε επί τη βάσει άλλων
παραγόντων κινδύνου. Στην μελέτη αυτή ως θετικό οικογενειακό ιστορικό θεωρήθηκε ο αιφνίδιος θάνατος σε ηλικία
<50 ετών, όταν δεν υπήρχε διαγνωσμένη νόσος, ή η οποιαδήποτε ηλικία, αν υπήρχε διαγνωσμένη ήδη νόσος ή διαγνώσθηκε αυτή νεκροτομικά ως το αίτιο του αιφνιδίου θανάτου.
Εν κατακλείδι, δεδομένου ότι δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από την υπάρχουσα βιβλιογραφία, κατά τη γνώμη του
γράφοντα, το οικογενειακό ιστορικό αιφνιδίου θανάτου,
πρέπει να εκλαμβάνεται ως προγνωστικός παράγων αιφνι-
264
δίου θανάτου, αν αυτός καταγράφεται σε συγγενή πρώτου
βαθμού ηλικίας <40 ετών, ή αν η τυχόν διενεργηθείσα νεκροτομή τεκμηριώσει την παρουσία της νόσου με ταυτόχρονο αποκλεισμό άλλων αιτίων αιφνιδίου θανάτου (στεφανιαία νόσος κ.λπ.), ανεξαρτήτως ηλικίας.
Μη εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία
Ως μη εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία θεωρείται η καταγραφή τουλάχιστον 3 εκτάκτων κοιλιακών συστολών εν σειρά, με συχνότητα ≥120/min, χρονικής διάρκειας ≤30 s. Η
ύπαρξη της σε ασθενείς με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια
είναι φλέγον και αμφιβόλου προγνωστικής σημασίας ζήτημα.
Η συχνότητα ανεύρεσης μη εμμένουσας κοιλιακής ταχυκαρδίας σε 24ωρο ή 48ωρο Holter σε ασθενείς με υπερτροφική
μυοκαρδιοπάθεια κυμαίνεται μεταξύ 19-28%16,28,31. Σε ακόμη
μεγαλύτερη συχνότητα ανιχνεύονται στο Holter έκτακτες κοιλιακές συστολές, μεμονωμένες ή ανά ζεύγη, καθώς και υπερκοιλιακές έκτακτες συστολές31. Οι πρώτες μελέτες κατά την
αρχή της δεκαετίας του 1980 έδειξαν αυξημένη επίπτωση
του αιφνιδίου θανάτου σε ασθενείς με επεισόδια μη εμμένουσας κοιλιακής ταχυκαρδίας16,31, αλλά μεταγενέστερες μελέτες δεν έδειξαν καμία συσχέτισή της με τον κίνδυνο αιφνιδίου θανάτου. Το βασικό μειονέκτημα όλων αυτών των μελετών ήταν ο μικρός αριθμός ασθενών που περιέλαβαν, που
σε συνδυασμό με το χαμηλό ποσοστό του αιφνιδίου θανάτου,
που καταγράφεται σε ασθενείς με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, δεν απέδειξαν σαφή συσχέτιση της μη εμμένουσας
κοιλιακής ταχυκαρδίας και του αιφνιδίου θανάτου32-35.
Η σημαντική μελέτη των Monserrat και συν.28, όπου το
20% των ασθενών εμφάνιζε μη εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία σε 48ωρο Holter και μάλιστα το 55% εξ αυτών είχε
μόνο 1 επεισόδιο, έδειξε ότι δεν υπήρχε συσχέτιση του αιφνιδίου θανάτου με την παρουσία ή μη, μη εμμένουσας κοιλιακής ταχυκαρδίας σε ασθενείς >30 ετών. Αντίθετα, ασθενείς <30 ετών με μη εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία είχαν
4,35 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα για αιφνίδιο θάνατο.
Δεν υπήρχε συσχέτιση του αριθμού των κοιλιακών συστολών που απάρτιζαν τα επεισόδια της ταχυκαρδίας με τη συχνότητα του αιφνιδίου θανάτου. Η ύπαρξη μη εμμένουσας
κοιλιακής ταχυκαρδίας είναι πιο συχνή σε ασθενείς με διάταση του αριστερού κόλπου, κολπική μαρμαρυγή, μεγάλη
υπερτροφία και πιθανώς απόφραξη28,35.
Παθολογική απάντηση της αρτηριακής πίεσης
στην κόπωση
Από πολύ παλιά ήταν γνωστή η αδυναμία αύξησης της
αρτηριακής πίεσης κατά την κόπωση σε ασθενείς με αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια36. Ως παθολογική
απάντηση της πίεσης στην κόπωση θεωρείται η αδυναμία
ανόδου της συστολικής αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια
της κόπωσης >20 mmHg από την πίεση ηρεμίας ή η πτώση
αυτής >10 mmHg κατά το μέγιστο της κόπωσης μετά από
Γ.Κ. Ευθυμιάδης
αρχική άνοδο ή ακόμη και η πτώση της κάτωθεν της αρχικής
τιμής ηρεμίας μόνο κατά την ανάνηψη. Περίπου το ένα τρίτο
των ασθενών με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια παρουσιάζει ανώμαλη απάντηση της πίεσης στην κόπωση, ιδιαίτερα
όταν πρόκειται για ασθενείς <40 ετών. Συχνά οι ασθενείς
αυτοί έχουν μικρή κοιλότητα της αριστερής κοιλίας, οικογενειακό ιστορικό της νόσου και οικογενειακό ιστορικό αιφνιδίου θανάτου37.
Για την κατανόηση του φαινομένου της παθολογικής απάντησης της πίεσης στην κόπωση παρατίθενται παρακάτω, εν
συντομία, οι προσαρμοστικές μεταβολές του καρδιαγγειακού
συστήματος κατά την κόπωση. Ειδικότερα, κατά την διάρκεια
της άσκησης καταγράφεται μεγιστοποίηση της ροής του αίματος στους εργαζόμενους σκελετικούς μύες, η καρδιακή παροχή
αυξάνει 4 φορές σε υγιή άτομα και πολύ περισσότερο σε αθλητές, λόγω αύξησης της καρδιακής συχνότητας και του όγκου
παλμού. Ο όγκος παλμού αυξάνει λόγω της ενεργοποίησης
του μηχανισμού Frank-Starling, κατά τον οποίο αυξάνει ο τελοδιαστολικός όγκος της αριστερής κοιλίας, λόγω αύξησης
του προφορτίου, με αποτέλεσμα την αύξηση της έντασης της
συστολής. Ο μηχανισμός αύξησης του προφορτίου αποδίδεται
σε εκτεταμένη αγγειοσύσπαση του φλεβικού δικτύου των
σπλάχνων (σπληνός, γαστρεντερικού συστήματος) και σε
εκτροπή του αίματος προς τις μεγάλες φλέβες, με αποτέλεσμα
την αύξηση της φλεβικής επιστροφής στη δεξιά κοιλία. Οι περαιτέρω μεταβολές περιλαμβάνουν ελάττωση των αγγειακών
αντιστάσεων περίπου κατά 2,5 φορές και αύξηση της μέσης
αρτηριακής πίεσης κατά 50%. Η πτώση των συστηματικών
αγγειακών αντιστάσεων οφείλεται σε διαφορετική απάντηση
του εργαζόμενου και μη εργαζόμενου αγγειακού δικτύου. Δηλαδή, σε εκτεταμένη αγγειοδιαστολή του εργαζόμενου αγγειακού δικτύου (η ροή στα πόδια αυξάνει περίπου 20 φορές),
λόγω τοπικής δράσης διαφόρων μεταβολικών παραγόντων
(αδενοσίνη, οξείδιο του αζώτου) και σε σημαντική αγγειοσύσπαση των μη εργαζόμενων οργάνων (βραχίονας, γαστρεντερικό σύστημα, νεφρά), λόγω αύξησης του τόνου του συμπαθητικού, που επάγεται από την δράση αγγειοδραστικών παραγόντων (βαζοπρεσίνη-αργινίνη, ενδοθηλίνη, αγγειοτενσίνη
ΙΙ)38. Μελέτες με πληθυσμογραφία έχουν δείξει αδυναμία αγγειοσύσπασης ή εκτεταμένη αγγειοδιαστολή του αγγειακού
δικτύου των μυών του βραχίονα στο ένα τρίτο των ασθενών
με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, μηχανισμός που κατά μείζονα λόγο είναι υπεύθυνος για την παθολογική απάντηση της
αρτηριακής πίεσης στην κόπωση39. Κατά πάσα πιθανότητα
όμως, στο μηχανισμό της αδυναμίας ανόδου της αρτηριακής
πίεσης, κάποιο ρόλο διαδραματίζει και η αδυναμία αύξησης
του όγκου παλμού κατά την άσκηση40, πιθανώς λόγω εμφάνισης απόφραξης του χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας,
που δεν προϋπήρχε σε ηρεμία ή λόγω επιδείνωσης προϋπάρχουσας απόφραξης. Υπέρ της άποψης αυτής συνηγορεί αφενός
η παρατηρηθείσα συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας κατά την άσκηση41 και αφετέρου η παρατηρούμενη απαλοιφή του φαινομένου της παθολογικής απάντησης της πίεσης,
μετά από κατάλυση διαφραγματικού κλάδου με αλκοόλη42.
Υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια. Προγνωστικοί παράγοντες και θεραπευτική στρατηγική
Η προγνωστική σημασία της παθολογικής απάντησης της
πίεσης στην κόπωση δεν είναι σαφώς καθορισμένη. Σε παλαιά
αλλά σημαντική μελέτη, η παθολογική απάντηση της πίεσης
στην κόπωση σε ασθενείς ηλικίας <40 ετών με υπερτροφική
μυοκαρδιοπάθεια ήταν σημαντικός προγνωστικός παράγοντας αιφνιδίου θανάτου. Στην εν λόγω μελέτη η φυσιολογική
απάντηση της πίεσης στην κόπωση είχε 97% αρνητική προγνωστική αξία για αιφνίδιο θάνατο. Έτερο σημαντικό εύρημα
ήταν η συγκριτικά πολύ χαμηλότερη τιμή της μέγιστης κατανάλωσης οξυγόνου κατά την κόπωση, στους ασθενείς με παθολογική απάντηση της πίεσης έναντι των ασθενών με φυσιολογική απάντηση43. Σε άλλη μελέτη που περιέλαβε όμως
ασθενείς μέσης ηλικίας >40 ετών, παθολογική απάντηση της
πίεσης στην κόπωση καταγράφηκε στο 22% των ασθενών.
Οι ασθενείς αυτοί είχαν αυξημένη καρδιαγγειακή θνητότητα
αλλά όχι αυξημένη συχνότητα αιφνιδίου θανάτου, σε μέση
παρακολούθηση 5 ετών, και μάλιστα η φυσιολογική απάντηση
της πίεσης στην κόπωση είχε αρνητική προγνωστική σημασία
για θανατηφόρα καρδιαγγειακά συμβάματα 95%44. Αντίθετα
οι 2 μελέτες των Elliott και συν., δεν έδειξαν, σε πολυπαραγοντική ανάλυση, ότι η παθολογική απάντηση της αρτηριακής
πίεσης σε ασθενείς <40 ετών σχετίζεται με αυξημένη επίπτωση του αιφνιδίου θανάτου22,29.
Κλινική σημασία πολλαπλών παραγόντων
κινδύνου
Η ποσοστιαία αναλογία των προαναφερθέντων παραγόντων κινδύνου σε μη επιλεγμένα δείγματα ασθενών με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, σύμφωνα με δική μας μελέτη, κατανέμεται ως ακολούθως: Περίπου το 60,1% των ασθενών
δεν έχει κανένα παράγοντα κινδύνου, το 19,5% έχει 1 παράγοντα κινδύνου, το 13,8% έχει 2 παράγοντες κινδύνου,
το 3,5% 3 παράγοντες κινδύνου και το υπόλοιπο 3,5% 4 παράγοντες κινδύνου45. Παρά τα δεδομένα από την μελέτη των
Maron BJ και συν.10, όπου σε 506 ασθενείς με εμφυτευμένο
απινιδωτή η συχνότητα εκφόρτισης του απινιδωτή ήταν παρόμοια, ανεξάρτητα από το εάν η εμφύτευση έγινε λόγω της
ύπαρξης 1, 2 ή 3 παραγόντων κινδύνου, είναι εύλογο να θεωρηθεί ότι η πιθανότητα για αιφνίδιο θάνατο αυξάνει, αυξανομένων των παραγόντων κινδύνου. Όντως, στην μελέτη
των Elliott και συν., σε μέση διάρκεια παρακολούθησης 3,6
ετών, το ποσοστό του αιφνιδίου θανάτου ήταν 3%, 5%,
17%, και 57%, όταν υπήρχαν 0, 1, 2, ή 3 παράγοντες αιφνιδίου θανάτου αντίστοιχα22. Γίνεται επίσης αντιληπτό ότι κατά το ίδιο διάστημα από τους ασθενείς χωρίς κανένα παράγοντα κινδύνου μόνο το 3% εμφάνισε αιφνίδιο θάνατο.
Πιθανοί παράγοντες κινδύνου
Η αναγνώριση του γεγονότος ότι ο αιφνίδιος θάνατος
μπορεί να συμβεί και επί απουσίας των κλασικών παραγόντων
κινδύνου σημαίνει ότι, υπάρχουν παράγοντες κινδύνου που
δεν έχουν διερευνηθεί ακόμα ή ότι είναι ακόμα άγνωστοι46.
265
Υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια τελικού
σταδίου
Χαρακτηρίζεται από προοδευτική ελάττωση του πάχους
και διάταση της αριστερής κοιλίας με πτώση του κλάσματος
εξωθήσεως (<50%). Ο επιπολασμός της κυμαίνεται από
2,4-9%47-52, ανερχόμενη στο 18% για ειδική κατηγορία μεταλλάξεων53, η δε ετήσια επίπτωση της είναι <1%47,50,51. Η
μυοκαρδιακή ισχαιμία και η ίνωση54,55, καθώς και το ειδικό
γενετικό υπόστρωμα56-57, είναι οι πιθανοί μηχανισμοί της
εξέλιξης της νόσου προς το τελικό στάδιο. Θα πρέπει να
σημειωθεί ότι η τελικού σταδίου υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια δεν αποτελεί υποχρεωτικό στάδιο της εξέλιξης της
νόσου καθώς εμφανίζεται σε μικρή ηλικία (το 50% περίπου
των ασθενών είναι <40 ετών)51,52. Η τελικού σταδίου νόσος έχει πολύ κακή πρόγνωση καθώς τα δύο τρίτα των
ασθενών θα αποβιώσουν από καρδιακή ανεπάρκεια ή αιφνίδια ή θα οδηγηθούν προς καρδιακή μεταμόσχευση εντός
3 ετών από την στιγμή που θα τεθεί η διάγνωση52 και παρόλο που δεν έχει αποδειχθεί επί του παρόντος άμεση συσχέτιση της με τον αιφνίδιο θάνατο φαίνεται ότι συνδέεται
με αυξημένη συχνότητα συγκοπής, μη εμμένουσας κοιλιακής
ταχυκαρδίας, παθολογικής απάντησης της πίεσης στην κόπωση και οικογενειακού ιστορικού αιφνιδίου θανάτου50-52.
Διάφορα επίσης σοβαρά συμβάματα όπως αιφνίδιος θάνατος, αναταχθείσα καρδιακή ανακοπή, αυτόματη εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία ή ενεργοποίηση του απινιδωτή, καταγράφονται πολύ συχνά47,52, με την τελευταία να εμφανίζεται στο 10% των ασθενών που ευρίσκονται σε αναμονή
για μεταμόσχευση52.
Ανεύρυσμα της αριστερής κοιλίας
Ανεύρυσμα της κορυφής της αριστερής κοιλίας κατά την
εξέλιξη της νόσου εμφανίζεται στο 2% των ασθενών, ο δε
υποκείμενος φαινότυπος της νόσου είναι στο 70% των περιπτώσεων αυτός της μεσοκοιλιακής υπερτροφίας και στο
υπόλοιπο 30% η υπερτροφία της κορυφής. Η κορυφή της
αριστερής κοιλίας εμφανίζει εκτεταμένη ίνωση, όπως ακριβώς μετά από εκτεταμένο έμφραγμα του μυοκαρδίου. Χαρακτηριστικό των ασθενών με ανεύρυσμα της κορυφής είναι
η αυξημένη συχνότητα σοβαρών συμβαμάτων (>10% ετησίως), όπως ο αιφνίδιος θάνατος ή η εκφόρτιση απινιδωτή,
τα εγκεφαλικά επεισόδια, η σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια
και η καρδιαγγειακή θνητότητα58.
Μεσοκοιλιακή απόφραξη
Περίπου το 8% των ασθενών με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια εμφανίζει εικόνα μεσοκοιλιακής υπερτροφίας με
ανάπτυξη κλίσης πίεσης εντός της κοιλότητας της αριστερής
κοιλίας. Στο 25% των ασθενών αναπτύσσεται ανεύρυσμα
στην κορυφή της αριστερής κοιλίας. Ασθενείς με μεσοκοιλιακή απόφραξη εμφανίζουν τριπλάσια συχνότητα σοβαρών
266
συμβαμάτων, όπως καρδιακή ανεπάρκεια τελικού σταδίου,
αιφνίδιο θάνατο, ή κακοήθεις κοιλιακές αρρυθμίες, συγκριτικά με τον υπόλοιπο πληθυσμό των ασθενών με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια59.
Απόφραξη του χώρου εξόδου της αριστερής
κοιλίας
Παρά το γεγονός ότι η απόφραξη του χώρου εξόδου της
αριστερής κοιλίας θεωρήθηκε βασικό χαρακτηριστικό της
νόσου από τις πρώτες της περιγραφές, χρειάσθηκε να περάσουν 45 χρόνια για να διαπιστωθεί ότι η παρουσία της
συνοδεύεται από αυξημένη καρδιαγγειακή θνητότητα60.
Ωστόσο, η προγνωστική σημασία της απόφραξης για τον
κίνδυνο του αιφνιδίου θανάτου είναι αμφιλεγόμενη. Σύμφωνα με την προηγούμενη μελέτη, η απόφραξη του χώρου
εξόδου της αριστερής κοιλίας >30 mmHg σε ηρεμία συνοδευόταν από διπλάσια πιθανότητα αιφνιδίου θανάτου αλλά
η ποσοστιαία διαφορά αυτού μεταξύ των ασθενών με απόφραξη και αυτών χωρίς απόφραξη ήταν πολύ χαμηλή (1,5%
για τους ασθενείς με απόφραξη έναντι 0,9% για τους ασθενείς χωρίς απόφραξη, δηλαδή διαφορά μόνο 0,6% ετησίως)60. Σε μεταγενέστερη μελέτη η απόφραξη ηρεμίας συνοδευόταν από 2,4 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα για αιφνίδιο θάνατο και μάλιστα ο σχετικός κίνδυνος ήταν 3,8 φορές μεγαλύτερος όταν η απόφραξη ήταν μεγάλη (>90
mmHg)29. Στην ίδια μελέτη αναφέρεται ότι, η ετήσια επίπτωση του αιφνιδίου θανάτου ήταν 0,28% για τους ασθενείς χωρίς απόφραξη και χωρίς κανένα από τους 5 κλασικούς παράγοντες κινδύνου, 0,37% για τους ασθενείς με
απόφραξη χωρίς παράγοντες κινδύνου και 0,92% για τους
ασθενείς με σημαντική απόφραξη (>90 mmHg) χωρίς παράγοντες κινδύνου. Τέλος σε δική μας μελέτη η απόφραξη
ηρεμίας δεν φάνηκε να σχετίζεται με αυξημένη επίπτωση
του αιφνιδίου θανάτου61. Και στις 3 προαναφερθείσες μελέτες η θετική προγνωστική αξία της ύπαρξης απόφραξης
για αιφνίδιο θάνατο ήταν πολύ χαμηλή (<10%), παρόλο
που η αρνητική προγνωστική αξία της αξία ήταν υψηλή
(>90%)29,60,61.
Βάσει των ανωτέρω, η απόφραξη του χώρου εξόδου της
αριστερής κοιλίας ως μεμονωμένος παράγοντας, απουσία
δηλαδή άλλων παραγόντων κινδύνου, δεν στοιχειοθετεί
ένδειξη για εμφύτευση διαφλέβιου απινιδωτή.
Ύπαρξη πολλαπλών μεταλλάξεων
Κατά την εφαρμογή του γενετικού ελέγχου τη δεκαετία
του 90 υπήρξε μεγάλος ενθουσιασμός, γιατί πολλές μελέτες
έδειξαν συσχέτιση του γονοτύπου με τον φαινότυπο και ειδικότερα με τον κίνδυνο του αιφνιδίου θανάτου. Επί παραδείγματι, οι πιο πολλές μεταλλάξεις του γονιδίου που κωδικοποιεί την τροπονίνη Τ βρέθηκε να σχετίζονται με αυξημένη
επίπτωση του αιφνιδίου θανάτου, παρά τη μικρή υπερτροφία
που χαρακτήριζε το είδος αυτό των μεταλλάξεων62. Αντί-
Γ.Κ. Ευθυμιάδης
θετα, οι μεταλλάξεις του γονιδίου που κωδικοποιεί την συνδέουσα την μυοσίνη πρωτείνη C χαρακτηρίζονταν από εμφάνιση υπερτροφίας σε προχωρημένη ηλικία και γενικώς
από καλοήθη πορεία και πρόγνωση63. Τέλος, οι μεταλλάξεις
του γονιδίου που κωδικοποιεί την β-βαρεία άλυσο της μυοσίνης είχαν βασικά χαρακτηριστικά τη μεγάλη υπερτροφία,
την ολοκλήρωσή της μέχρι την ηλικία των 20 χρόνων και
την κυμαινόμενη πιθανότητα για αιφνίδιο θάνατο. Άλλες
μεταλλάξεις συνοδεύονταν από αυξημένη πιθανότητα για
αιφνίδιο θάνατο, άλλες από χαμηλή πιθανότητα και άλλες
από ενδιάμεση πορεία και πρόγνωση64.
Τα αρχικά αυτά δεδομένα δεν επιβεβαιώθηκαν στην συνέχεια, κυρίως λόγω του μικρού αριθμού των γενετικά προσβεβλημένων ατόμων ανά οικογένεια και του γεγονότος ότι
οι πιο πολλές ταυτοποιηθείσες μεταλλάξεις αφορούσαν μόνο
μία οικογένεια (ιδιωτικές μεταλλάξεις). Πράγματι, μια μεγάλη
μελέτη, σε διάφορες μη σχετιζόμενες μεταξύ τους οικογένειες, έδειξε πολύ χαμηλή επίπτωση (1%) των θεωρουμένων
την πρώτη εποχή κακοήθων μεταλλάξεων σε ασθενείς των
οικογενειών αυτών που απεβίωσαν αιφνίδια (όπως οι μεταλλάξεις του γονιδίου της β-βαρείας αλύσου της μυοσίνης
R403Q στο εξόνιο 13, R453C στο εξόνιο 14, G716R και
R719W στο εξόνιο 19 και η μετάλλαξη στο γονίδιο της τροπονίνης Τ R92W στο εξόνιο 9)65. Από την άλλη πλευρά, μεταλλάξεις που θεωρήθηκαν αρχικά καλοήθεις φάνηκαν αργότερα ότι σχετίζονται με κακή πορεία και πρόγνωση66.
Σε γενικές γραμμές, η ανεύρεση μεταλλάξεων συνδυάζεται
με χειρότερη πορεία και πρόγνωση συγκριτικά με την μη
ανεύρεση μεταλλάξεων, δεν συνοδεύεται όμως από αυξημένη επίπτωση του αιφνιδίου θανάτου67. Η ευρεία εφαρμογή
του γενετικού ελέγχου έχει δείξει ότι ποσοστό περίπου 5%
των ασθενών έχει διπλές ή τριπλές μεταλλάξεις (<1%) που
αφορούν διαφορετικές μεταλλάξεις στο ίδιο γονίδιο ή μεταλλάξεις σε 2 ή και 3 γονίδια. Οι ασθενείς αυτοί εμφανίζουν
σε μεγαλύτερη συχνότητα σοβαρή νόσο, μεγάλη υπερτροφία,
εξέλιξη προς μυοκαρδιοπάθεια τελικού σταδίου, κακοήθεις
κοιλιακές αρρυθμίες, και αιφνίδιο θάνατο68-70.
Επομένως, η ανεύρεση διπλών ή τριπλών μεταλλάξεων
θα μπορούσε να στοιχειοθετήσει ένδειξη εμφύτευσης απινιδωτή.
Η εκτεταμένη πρόσληψη γαδολινίου στην
μαγνητική τομογραφία
Η καθυστερημένη πρόσληψη γαδολινίου στη μαγνητική
τομογραφία αντανακλά τον βαθμό της μυοκαρδιακής ίνωσης71, οφειλόμενη κατά πάσα πιθανότητα σε μυοκαρδιακή
ισχαιμία72 και παριστά ουσιαστικά το αρρυθμιογόνο υπόστρωμα για κακοήθεις κοιλιακές αρρυθμίες και αιφνίδιο
θάνατο73. Περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια παρουσιάζουν κάποιου βαθμού
καθυστερημένη πρόσληψη γαδολινίου74,75 που συνοδεύεται
από αυξημένη συχνότητα κοιλιακών αρρυθμιών, συμπεριλαμβανομένης και της μη εμμένουσας κοιλιακής ταχυκαρ-
Υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια. Προγνωστικοί παράγοντες και θεραπευτική στρατηγική
δίας76. Σε μελέτη που περιέλαβε >400 ασθενείς με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, η πρόσληψη γαδολινίου σχετιζόταν με αυξημένη συχνότητα αρρυθμιολογικών συμβαμάτων, όπως μη εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία, έκτακτες
κοιλιακές συστολές, αιφνίδιο θάνατο και εκφόρτιση απινιδωτή75. Σημαντικό ρόλο φαίνεται να διαδραματίζει η έκταση
του προσλαμβανόμενου γαδολινίου καθώς σε μελέτη αναφέρεται ότι η πρόσληψη γαδολινίου σε ποσοστό ≥15% της
μάζας της αριστερής κοιλίας ήταν ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για αιφνίδιο θάνατο, ενέχοντας τριπλάσια
πιθανότητα για αιφνίδιο θάνατο συγκριτικά με τους ασθενείς με χαμηλότερη ή μηδενική πρόσληψη γαδολινίου77.
Είναι πολύ πιθανό στο άμεσο μέλλον η ποσοστιαία πρόσληψη γαδολινίου από το μυοκάρδιο να αποτελέσει το “gold
standard” για την εκτίμηση του κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο σε ασθενείς με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.
Προηγηθείσα κατάλυση διαφραγματικού
κλάδου
Η κατάλυση διαφραγματικού κλάδου με έγχυση αλκοόλης,
για την αντιμετώπιση της έντονα συμπτωματικής αποφρακτικής υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας, προκαλεί σημαντική
νέκρωση του βασικού τμήματος του μεσοκοιλιακού διαφράγματος η οποία καταλαμβάνει το 8-11% της μάζας της
αριστερής κοιλίας78-80, σχετιζόμενη με την ποσότητα της εγχεόμενης αλκοόλης79,80. Στο 75% περίπου των περιπτώσεων η προκαλούμενη νέκρωση είναι διατοιχωματική78. Η ανάπτυξη ουλώδους ιστού μετά την έγχυση της αλκοόλης, με τη
δυνητική αύξηση του αρρυθμιογόνου υποστρώματος που
πιθανόν να προκαλεί, έχει εγείρει διλήμματα σχετικά με τον
αυξημένο κίνδυνο αιφνιδίου θανάτου σε ασθενείς που
έχουν υποβληθεί στην εν λόγω θεραπεία. Τα αποτελέσματα
των σχετικών μελετών είναι αντικρουόμενα. Διάφορες μελέτες σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε κατάλυση με αλκοόλη έχουν δείξει είτε αυξημένη ετήσια συχνότητα εκφόρτισης
του απινιδωτή (>10% σε ασθενείς με προηγούμενη κατάλυση, έναντι 2,5% σε ασθενείς με προηγούμενη μυεκτομή)10
είτε 5πλασια πιθανότητα για μείζονα καρδιακά συμβάματα,
όπως καρδιακό θάνατο, καρδιακή ανακοπή ή εκφόρτιση
απινιδωτή, συγκριτικά με ασθενείς που υποβλήθηκαν σε
μυεκτομή, σε μέση περίοδο παρακολούθησης 5,4 ετών81.
Αντίθετα άλλες μελέτες, επίσης σε ασθενείς μετά από κατάλυση, έδειξαν είτε χαμηλή ετήσια συχνότητα εκφόρτισης
του απινιδωτή (2,8%)82, χαμηλότερη δηλαδή από την περιγραφείσα σε μελέτες με ασθενείς που δεν υποβλήθηκαν σε
κατάλυση, είτε πολύ χαμηλή ετήσια επίπτωση του αιφνιδίου
θανάτου (0,5%), καθώς επίσης και ελάττωση της συχνότητας των επεισοδίων συγκοπής, της παθολογικής απάντησης
της πίεσης στην κόπωση και της μη εμμένουσας κοιλιακής
ταχυκαρδίας83. Επίσης στη μελέτη της Mayo Clinic σε 177
ασθενείς που υποβλήθηκαν σε κατάλυση με έγχυση 1-3 ml
αλκοόλης, η ετήσια επίπτωση του αιφνιδίου θανάτου ή θανάτου αγνώστου αιτιολογίας ή εκφόρτισης απινιδωτή, σε
267
μέση διάρκεια παρακολούθησης 5,7 ετών, ήταν 1,41%, παρόμοια με αυτή που καταγράφηκε σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μυεκτομή (1,07%), διαφορά που δεν ήταν στατιστικά σημαντική84.
Βάσει των ανωτέρω η προηγηθείσα κατάλυση διαφραγματικού κλάδου με αλκοόλη δεν πρέπει, επί του παρόντος,
να θεωρείται ως προγνωστικός παράγων για αιφνίδιο θάνατο στην υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.
Κολπική μαρμαρυγή
Η κολπική μαρμαρυγή είναι συχνή αρρυθμία σε ασθενείς
με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια85,86 και παρόλο που σχετίζεται με επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας, αυξημένη
επίπτωση εμβολικών επεισοδίων και αυξημένη θνητότητα
λόγω καρδιακής ανεπάρκειας, δεν αποδείχθηκε ότι συνδέεται με αυξημένη επίπτωση του αιφνιδίου θανάτου85.
Τροποποιήσιμοι παράγοντες κινδύνου
Αυξημένη συχνότητα αιφνιδίου θανάτου και γενικότερα
αυξημένη καρδιακή θνητότητα εμφανίζεται σε ασθενείς με
υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια που έχουν ταυτόχρονα σημαντικού βαθμού στεφανιαία νόσο87. Αιφνίδιος θάνατος
μπορεί επίσης να εμφανισθεί κατά την άθληση σε ασθενείς
με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια που μπορεί να μην έχουν
κανένα παράγοντα κινδύνου, όθεν τα άτομα αυτά πρέπει
να αποκλείονται από συναγωνιστικά αθλήματα88,89. Αντίθετα, η συνύπαρξη μυοκαρδιακής γέφυρας σε ασθενείς με
υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια δεν έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται με αυξημένη συχνότητα αιφνιδίου θανάτου90.
Αιφνίδιος θάνατος σε μεγάλη ηλικία
Από πολύ παλιά ήταν γνωστό ότι ο αιφνίδιος θάνατος σε
ασθενείς με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια ήταν πολύ πιο
συχνός σε νέα άτομα <35 ή ακόμη και <20 ετών7.
Από την άλλη πλευρά φαίνεται ότι σε ασθενείς με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια ≥60 ετών, η σχετιζόμενη με τη
νόσο συνολική θνητότητα έχει ετήσια επίπτωση 0,64%, ο
δε αιφνίδιος θάνατος μόνο 0,20%, παρά το γεγονός ότι
το 30% των ασθενών έχει τουλάχιστον 1 παράγοντα κινδύνου και το 40% καθυστερημένη πρόσληψη γαδολινίου91.
Το ερώτημα επομένως που τίθεται είναι αν όντως η μεγάλη
ηλικία παρέχει προστασία έναντι του αιφνιδίου θανάτου ή
αν οι υψηλού κινδύνου ασθενείς δεν προλαβαίνουν να φθάσουν σε μεγάλη ηλικία διότι πεθαίνουν αιφνίδια σε νεαρή
ηλικία. Υπέρ της δεύτερης άποψης συνηγορεί το γεγονός
ότι στην ηλικία ≥60 ετών, <3% των ασθενών έχει μέγιστο
πάχος τοιχώματος >30 mm91.
Το δεύτερο ερώτημα που τίθεται είναι αν υπάρχουν «θερμές φάσεις» της νόσου κατά την νεαρή ηλικία, χαρακτηριζόμενες από επεισόδια ισχαιμίας που δημιουργούν ασταθές
ηλεκτρικό υπόστρωμα, με αποτέλεσμα την επαγωγή κακοή-
268
θων κοιλιακών αρρυθμιών, ενώ αντίθετα οι «θερμές φάσεις» απουσιάζουν στη μεγάλη ηλικία με συνέπεια πιο σταθερό ηλεκτρικό υπόστρωμα και απουσία κακοήθων κοιλιακών αρρυθμιών.
Εμφύτευση απινιδωτή για πρωτογενή
πρόληψη
Οι 5 προαναφερθέντες παράγοντες κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο απετέλεσαν τη βάση των ενδείξεων για την εμφύτευση απινιδωτή, για πρωτογενή πρόληψη του αιφνιδίου
θανάτου. Υπήρξε σημαντική διαφορά στρατηγικής μεταξύ
Ευρώπης και Ηνωμένων Πολιτειών, ως προς τον απαιτούμενο αριθμό παραγόντων για την εμφύτευση απινιδωτή. Τα
περισσότερα κέντρα στην Ευρώπη συστήνουν την εμφύτευση αν υπάρχουν ≥2 παράγοντες κινδύνου και των Ηνωμένων Πολιτειών αν υπάρχει ≥1 παράγοντας κινδύνου. Εξ αυτού του λόγου ο αριθμός των απινιδωτών που έχουν εμφυτευθεί στις Ηνωμένες Πολιτείες ξεπερνά κατά πολύ τον
αντίστοιχο αριθμό στις Ευρωπαϊκές χώρες.
Οι οδηγίες του 2003 από την Ευρωπαϊκή Καρδιολογική
Εταιρεία και το Αμερικανικό Κολλέγιο Καρδιολογίας14 θεώρησαν ως ένδειξη κλάσης ΙΙα για την εμφύτευση απινιδωτή
την ύπαρξη ≥1 παράγοντα κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο. Οι
πιο πρόσφατες οδηγίες της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας έχουν τροποποιήσει σημαντικά τις εν λόγω οδηγίες,
θεωρώντας ως ένδειξη κλάσης ΙΙα για την εμφύτευση απινιδωτή την ύπαρξη τουλάχιστον ενός από τους κάτωθι παράγοντες, δηλαδή την ύπαρξη υπερτροφίας ≥30 mm, την ανεξήγητη συγκοπή και το οικογενειακό ιστορικό αιφνιδίου θανάτου15. Αντίθετα, η μη εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία και
η παθολογική απάντηση της πίεσης στην κόπωση, ως μεμονωμένοι παράγοντες, δεν θεωρήθηκε ότι στοιχειοθετούν ένδειξη για εμφύτευση απινιδωτή (κλάση ΙΙβ), παρά μόνον αν
συνυπάρχει έστω 1 ακόμα παράγοντας κινδύνου ή κάποιο
άλλος πιθανός ή δυνητικός παράγοντας κινδύνου. Ουσιαστικά
δηλαδή οι περιπτώσεις αυτές πρέπει να εξατομικεύονται.
Υστερόγραφο
Η παρούσα ανασκόπηση είναι τμήμα του υπό συγγραφή
εγχειριδίου σχετικού με την υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.
Βιβλιογραφία
1. Maron BJ, Roberts WC, Edwards JE, et al. Sudden death in patients
with hypertrophic cardiomyopathy: characterization of 26 patients
with functional limitation. Am J Cardiol 1978; 41:803-10.
2. Teare D. Asymmetrical hypertrophy of the heart in young adults. Br
Heart J 1958; 20:1-8.
3. Maron BJ, Shirani J, Poliac LC, et al. Sudden death in young competitive athletes: clinical, demographic, and pathological profiles. JAMA
1996; 276:199-204.
4. Maron BJ, Shen W-K, Link MS, et al. Efficacy of implantable cardioverter-defibrillators for the prevention of sudden death in patients
with hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 2000; 342:365-73.
Γ.Κ. Ευθυμιάδης
5. McKenna W, Deanfield J, Faruqui A, et al. Prognosis in hypertrophic
cardiomyopathy: role of age and clinical, electrocardiographic and
hemodynamic features. Am J Cardiol 1981; 47:532-8.
6. Maron BJ. Hypertrophic cardiomyopathy: A systematic review. JAMA
2002; 287:1308-20.
7. Maron BJ, Olivotto I, Spirito P et al. Epidemiology of hypertrophic
cardiomyopathy-related death: Revisited in a large non-referral-based
patient population. Circulation 2000; 102:858-64.
8. Maron BJ, Casey SA, Poliac LC, et al. Clinical course of hypertrophic
cardiomyopathy in a regional United States cohort. JAMA 1999;
281:650-5 (correction: JAMA1999; 281:2288).
9. McKenna WJ, Oakley CM, D M Krikler DM, Goodwin JF. Improved
survival with amiodarone in patients with hypertrophic cardiomyopathy and ventricular tachycardia. Br Heart J 1985; 53:412-6.
10. Maron BJ, Spirito P, Shen WK, et al. Implantable cardioverter-defibrillators and prevention of sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy. JAMA 2007; 298:405-12.
11. Melacini P, Maron BJ, Bobbo F, et al. Evidence that pharmacological
strategies lack efficacy for the prevention of sudden death in hypertrophic cardiomyopathy. Heart 2007; 93:708-10.
12. Cecchi F, Maron BJ, Epstein SE. Long-term outcome of patients with
hypertrophic cardiomyopathy successfully resuscitated after cardiac
arrest. J Am Coll Cardiol 1989; 13:1283-8.
13. Elliott PM, Sharma S, Varnava A, et al. Survival after cardiac arrest
or sustained ventricular tachycardia in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1999; 33:1596-601.
14. Maron BJ, McKenna WJ, Danielson GK, et al, for the Task Force on
Clinical Expert Consensus Documents, American College of Cardiology; Committee for Practice Guidelines, European Society of Cardiology. American College of Cardiology/European Society of Cardiology clinical expert consensus document on hypertrophic cardiomyopathy: A report of the American College of Cardiology Foundation
Task Force on Clinical Expert Consensus Documents and the European
Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines. J Am Coll
Cardiol 2003; 42:1687-713.
15. Gersh BJ, Maron BJ, Bonow RO, et al; American College of Cardiology
Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; American Association for Thoracic Surgery; American Society
of Echocardiography; American Society of Nuclear Cardiology; Heart
Failure Society of America; Heart Rhythm Society; Society for Cardiovascular Angiography and Interventions; Society of Thoracic Surgeons.
2011 ACCF/AHA guideline for the diagnosis and treatment of hypertrophic cardiomyopathy: executive summary: a report of the American
College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task
Force on Practice Guidelines. Circulation 2011; 124:2761-96.
16. McKenna WJ, England D, Doi YL, et al. Arrhythmias in hypertrophic cardiomyopathy. I. Influence on prognosis. Br Heart J 1981; 46:168-72.
17. Maron BJ, Roberts WC, SE Epstein SE. Sudden death in hypertrophic cardiomyopathy: a profile of 78 patients. Circulation 1982; 65:1388-94.
18. Spirito P, Maron BJ. Relation between extent of left ventricular hypertrophy and occurrence of sudden cardiac death in hypertrophic
cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol1990; 15:1521-6.
19. Elliott PM, Gimeno Blanes JR, Mahon NG, et al. Relation between severity of left-ventricular hypertrophy and prognosis in patients with
hypertrophic cardiomyopathy. Lancet 2001; 357:420-4.
20. Spirito P, Bellone P, Harris KM, et al. Magnitude of left ventricular
hypertrophy and risk of sudden death in hypertrophic cardiomyopathy.
N Engl J Med 2000;342:1778-85.
21. Olivotto I, Gistri R, Petrone P, et al. Maximum left ventricular thickness
and risk of sudden death in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2003; 41:315-21.
22. Elliott PM, Poloniecki J, Dickie S, et al. Sudden death in hypertrophic
cardiomyopathy: identification of high risk patients. J Am Coll Cardiol
2000; 36:2212-8.
23. Gilligan DM, Nihoyannopoulos P, Chan WL, Oakley CM. Investigation
of a hemodynamic basis for syncope in hypertrophic cardiomyopathy:
use of a head-up tilt test. Circulation 1992; 85:2140-8.
Υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια. Προγνωστικοί παράγοντες και θεραπευτική στρατηγική
24. Nienaber CA, Hiller S, Spielmann RP, et al. Syncope in hypertrophic
cardiomyopathy: multivariate analysis of prognostic determinants. J
Am Coll Cardiol 1990; 15:948-55.
25. McKenna W, Harris L, Deanfield J. Syncope in hypertrophic cardiomyopathy. Br Heart J 1982; 47:177-9.
26. Spirito P, Autore C, Rapezzi C, et al. Syncope and risk of sudden death
in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2009; 119:1703-10.
27. Maron BJ, Lipson LC, Roberts WC, et al. "Malignant" hypertrophic
cardiomyopathy: identification of a subgroup of families with unusually
frequent premature death. Am J Cardiol 1978; 41:1133-40.
28. Monserrat L, Elliott PM, Gimeno JR, et al. Non-sustained ventricular
tachycardia in hypertrophic cardiomyopathy: an independent marker
of sudden death risk in young patients. J Am Coll Cardiol 2003;
42:873-9.
29. Elliott PM, Gimeno JR, Tome MT, et al. Left ventricular outflow tract
obstruction and sudden death risk in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J 2006; 27:1933-41.
30. Bos JM, Maron BJ, Ackerman MJ, et al. Role of family history of sudden
death in risk stratification and prevention of sudden death with implantable defibrillators in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol
2010; 106:1481-6.
31. Maron BJ, Savage DD, Wolfson JK, Epstein SE. Prognostic significance
of 24 hour ambulatory electrocardiographic monitoring in patients
with hypertrophic cardiomyopathy: a prospective study. Am J Cardiol
1981; 48:252-7.
32. Spirito P, Rapezzi C, Autore C, et al. Prognosis of asymptomatic patients with hypertrophic cardiomyopathy and nonsustained ventricular
tachycardia. Circulation 1994; 90:2743-7.
33. Cecchi F, Olivotto I, Montereggi A, et al. Prognostic value of non-sustained ventricular tachycardia and the potential role of amiodarone
treatment in hypertrophic cardiomyopathy: assessment in an unselected
non-referral based patient population. Heart 1998; 79:331-6.
34. McKenna WJ, Franklin RC, Nihoyannopoulos P, et al. Arrhythmia and
prognosis in infants, children and adolescents with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1988; 11:147-53.
35. Adabag AS, Casey SA, Kuskowski MA, et al. Spectrum and prognostic
significance of arrhythmias on ambulatory Holter electrocardiogram in
hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2005; 45:697-704.
36. Edwards RH, Kristinsson A, Warrell DA, Goodwin JF. Effects of propranolol on response to exercise in hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Br Heart J 1970; 32:219-25.
37. Frenneaux MP, Counihan PJ, Caforio ALP, et al. Abnormal blood pressure response during exercise in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1990; 82:1995-2002.
38. Campbell R, Morris-Thurgood JA, Frenneaux MP. Disturbed vascular
control in hypertrophic cardiomyopathy: Mechanisms and clinical significance. In: Maron BJ, ed. Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy. Cornwall, UK: Futura-Blackwell Publishing,
2004.
39. Counihan PJ, Frenneaux MP, Webb DJ, McKenna WJ. Abnormal vascular responses to supine exercise in hypertrophic cardiomyopathy.
Circulation 1991; 84:686-96.
40. Ciampi Q, Betocchi S, Lombardi R, et al. Hemodynamic determinants
of exercise-induced abnormal blood pressure response in hypertrophic
cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2002; 40:278-84.
41. Okeie K, Shimizu M, Yoshio H, et al. Left ventricular systolic dysfunction during exercise and dobutamine stress in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2000; 36:856-63.
42. Kim JJ, Lee CW, Park SW, et al. Improvement in exercise capacity
and exercise blood pressure response after transcoronary alcohol
ablation therapy of septal hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1999; 83:1220-3.
43. Sadoul N, Prasad K, Elliott PM, et al. Prospective prognostic assessment of blood pressure response during exercise in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1997; 96:2987-91.
44. Olivotto I, Maron BJ, Montereggi A, et al. Prognostic value of systemic
blood pressure response during exercise in a community-based patient
269
population with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol
1999; 33:2044-51.
45. Efthimiadis GK, Pliakos C, Pagourelias ED, et al. Identification of high
risk patients with hypertrophic cardiomyopathy in a northern Greek
population. Cardiovasc Ultrasound 2009; 7:37.
46. Maron BJ, Maron MS, Lesser JR, et al. Sudden cardiac arrest in hypertrophic cardiomyopathy in the absence of conventional criteria for
high-risk status. Am J Cardiol 2008; 101:544-7.
47. Efthimiadis GK, Giannakoulas G, Parharidou DG, et al. Prevalence of
systolic impairment in an unselected regional population with hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 2006; 98:1269-72.
48. Spirito P, Maron BJ, Bonow RO, Epstein SE. Occurrence and significance of progressive left ventricular wall thinning and relative cavity
dilatation in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1987;
60:123-9.
49. Ko YL, Lin JL, Lei MH, et al. Apical segmental dysfunction in hypertrophic cardiomyopathy: progression into end-stage heart failure with
sudden cardiac death. Cardiology 1995; 86:436-40.
50. Thaman R, Gimeno JR, Murphy RT, et al. Prevalence and clinical significance of systolic impairment in hypertrophic cardiomyopathy.
Heart 2005; 91:920 5.
51. Biagini E, Coccolo F, Ferlito M, et al. Dilated-hypokinetic evolution
of hypertrophic cardiomyopathy: prevalence, incidence, risk factors,
and prognostic implications in pediatric and adult patients. J Am Coll
Cardiol 2005; 46:1543-50.
52. Harris KM, Spirito P, Maron MS, et al. Prevalence, clinical profile, and
significance of left ventricular remodeling in the end-stage phase of
hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2006; 114:216-25.
53. Kubo T, Kitaoka H, Okawa M, et al. Lifelong left ventricular remodeling
of hypertrophic cardiomyopathy caused by a founder frameshift deletion mutation in the cardiac Myosin-binding protein C gene among
Japanese. J Am Coll Cardiol 2005; 46:1737-43.
54. Ino T, Nishimoto K, Okubo M, et al. Apoptosis as a possible cause of
wall thinning in end-stage hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol
1997; 79:1137-41.
55. Varnava AM, Elliott PM, Sharma S, et al. Hypertrophic cardiomyopathy: the interrelation of disarray, fibrosis, and small vessel disease.
Heart 2000; 84:476-82.
56. Ko YL, Chen JJ, Tang TK, et al. Malignant familial hypertrophic cardiomyopathy in a family with a 453Arg →Cys mutation in the betamyosin heavy chain gene: coexistence of sudden death and end-stage
heart failure. Hum Genet 1996; 97:585-90.
57. Arbustini E, Fasani R, Morbini P, et al. Coexistence of mitochondrial
DNA and beta myosin heavy chain mutations in hypertrophic cardiomyopathy with late congestive heart failure. Heart 1998; 80:548-58.
58. Maron MS, Finley JJ, Bos JM, et al. Prevalence, clinical significance,
and natural history of left ventricular apical aneurysms in hypertrophic
cardiomyopathy. Circulation 2008; 118:1541-9.
59. Efthimiadis GK, Pagourelias ED, Parcharidou D, et al. Clinical characteristics and natural history of hypertrophic cardiomyopathy with midventricular obstruction. Circ J 2013; 77(9):2366-74.
60. Maron MS, Olivotto I, Betocchi S, et al. Effect of left ventricular outflow tract obstruction on clinical outcome in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 2003; 348:295-303.
61. Efthimiadis GK, Parcharidou DG, Giannakoulas G, et al. Left ventricular
outflow tract obstruction as a risk factor for sudden cardiac death in
hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 2009; 104:695-9.
62. Watkins H, McKenna WJ, Thierfelder L, et al. Mutations in the genes
for cardiac troponin T and alpha-tropomyosin in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 1995; 332:1058-64.
63. Niimura H, Bachinski LL, Sangwatanaroj S, et al. Mutations in the gene
for human cardiac myosin-binding protein C and late-onset familial
hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 1998; 338:1248-57.
64. Watkins H, Rosenzweig A, Hwang DS, et al. Characteristics and prognostic implications of myosin missense mutations in familial hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 1992; 326:1108-14.
65. Ackerman MJ, VanDriest SL, Ommen SR, et al. Prevalence and age-
270
dependence of malignant mutations in the beta-myosin heavy chain
and troponin T gene in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2002; 39:2042-48.
66. Van Driest SL, Ackerman MJ, Ommen SR, et al. Prevalence and severity
of benign mutations in the beta-myosin heavy chain, cardiac troponin
T, and alpha-tropomyosin genes in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2002; 106:3085-90.
67. Olivotto I, Girolami F, Ackerman MJ, et al. Myofilament protein gene
mutation screening and outcome of patients with hypertrophic cardiomyopathy. Mayo Clin Proc 2008; 83:630-8.
68. Ingles I, Doolan A, Chiu C, et al. Compound and double mutations in
patients with hypertrophic cardiomyopathy: implications for genetic
testing and counseling. J Med Genet 2005; 42:e59.
69. Girolami F, Ho CY, Semsarian C, et al. Clinical features and outcome
of hypertrophic cardiomyopathy associated with triple sarcomere
protein gene mutations. J Am Coll Cardiol 2010; 55:1444-53.
70. Maron BJ, Maron MS, Semsarian C. Double or compound sarcomere
mutations in hypertrophic cardiomyopathy: a potential link to sudden
death in the absence of conventional risk factors. Heart Rhythm 2012;
9:57-63.
71. Choudhury L, Mahrholdt H, Wagner A, et al. Myocardial scarring in
asymptomatic or mildly symptomatic patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2002; 40:2156-64.
72. Sorajja P, Chareonthaitawee P, Ommen SR, et al. Prognostic utility
of single-photon emission computed tomography in adult patients
with hypertrophic cardiomyopathy. Heart J 2006; 151:426–35.
73. Basso C, Thiene G, Corrado D, et al. Hypertrophic cardiomyopathy
and sudden death in the young: pathologic evidence of myocardial
ischemia. Hum Pathol 2000; 31:988-98.
74. Maron MS, Appelbaum E, Harrigan C, et al. Clinical profile and significance of delayed enhancement in hypertrophic cardiomyopathy.
Circ Heart Fail 2008; 1:184-91.
75. Rubinshtein R, Glockner JF, Ommen SR, et al. Characteristics and clinical significance of late gadolinium enhancement by contrast-enhanced magnetic resonance imaging in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circ Heart Fail 2010; 3:51-58.
76. Maron BJ, Appelbaum E, Harrigan CJ, et al. Occurrence and frequency
of arrhythmias in hypertrophic cardiomyopathy in relation to delayed
enhancement on cardiovascular magnetic resonance. J Am Coll Cardiol
2008; 51:1369-74.
77. Chan EH, Maron BJ, Olivotto I, et al. Prognostic utility of contrastenhanced cardiovascular magnetic resonance in hypertrophic cardiomyopathy: An international multicenter study. J Am Coll Cardiol 2012;
59:13E 1570(abstr).
78. Valeti US, Nishimura RA, Holmes DR, et al. Comparison of surgical
septal myectomy and alcohol septal ablation with cardiac magnetic
Γ.Κ. Ευθυμιάδης
resonance imaging in patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2007; 49:350-7.
79. van Dockum WG, ten Cate FJ, ten Berg JM, et al. Myocardial infarction
after percutaneous transluminal septal myocardial ablation in hypertrophic obstructive cardiomyopathy: evaluation by contrast-enhanced
magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol 2004; 43:27-34.
80. van Dockum WG, Beek AM, ten Cate FJ, et al. Early onset and progression of left ventricular remodeling after alcohol septal ablation
in hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Circulation 2005;
111:2503-08.
81. ten Cate FJ, Soliman OI, Michels M, et al .Long-term outcome of alcohol septal ablation in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy: a word of caution. Circ Heart Fail 2010; 3:362-9.
82. Cuoco FA, Spencer WH 3rd, Fernandes VL, et al. Implantable cardioverter-defibrillator therapy for primary prevention of sudden death
after alcohol septal ablation of hypertrophic cardiomyopathy. J Am
Coll Cardiol 2008; 52:1718-23.
83. Jensen MK, Prinz C, Horstkotte D, et al. Alcohol septal ablation in patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy: low incidence
of sudden cardiac death and reduced risk profile. Heart 2013;
99:1012-7.
84. Sorajja P, Ommen SR, Holmes DR Jr, et al. Survival after alcohol septal
ablation for obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Circulation
2012; 126:2374-80.
85. Olivotto I, Cecchi F, Casey SA, et al. Impact of atrial fi brillation on
the clinical course of hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2001;
104:2517–24.
86. Maron BJ, Olivotto I, Bellone P, et al. Clinical profile of stroke in 900
patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol;
39(2):301-7.
87. Sorajja P, Ommen SR, Nishimura RA, et al. Adverse prognosis of patients with hypertrophic cardiomyopathy who have epicardial coronary
artery disease. Circulation 2003; 108:2342-48.
88. Maron BJ, Pelliccia A. The heart of trained athletes: cardiac remodeling
and the risks of sports, including sudden death. Circulation 2006;
114:1633-44.
89. Maron BJ, Doerer JJ, Haas TS, et al. Sudden deaths in young competitive athletes: analysis of 1866 deaths in the United States, 19802006. Circulation 2009; 119:1085-92.
90. Basso C, Thiene G, Mackey-Bojack S, et al. Myocardial bridging, a
frequent component of the hypertrophic cardiomyopathy phenotype,
lacks systematic association with sudden cardiac death. Eur Heart J
2009; 30:1627-34.
91. Maron BJ, Rowin EJ, Casey SA,et al. Risk stratification and outcome
of patients with hypertrophic cardiomyopathy >=60 years of age.
Circulation 2013; 127:585-93.
Καρδιολογική Γνώμη (2013) 8(3):271-278
Σύγχρονη θεραπεία των οξέων στεφανιαίων
συνδρόμων χωρίς ανάσπαση του
ST-διαστήματος
Ιωάννης Κανακάκης, Σάββας Λοΐζος
Θεραπευτική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Γ.Ν.Α. «Αλεξάνδρα»
Λέξεις ευρετηρίου:
Οξέα στεφανιαία
σύνδρομα,
Θεραπεία,
Αντιαιμοπεταλιακά,
Επαναιμάτωση,
Αντιπηκτικά
Τα οξέα στεφανιαία σύνδρομα χωρίς ανάσπαση του ST-διαστήματος αποτελούν τα 2/3 του συνόλου
των περιπτώσεων οξέων στεφανιαίων συνδρόμων. Τα τελευταία χρόνια νέοι θεραπευτικοί παράγοντες
έχουν υιοθετηθεί από τις κατευθυντήριες οδηγίες, ενώ οι έρευνες συνεχίζονται για φάρμακα με μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια. Η χρήση των νεότερων αντιαιμοπεταλιακών, της πρασουγρέλης και της τικαγρελόρης, που προκαλούν μεγαλύτερη και ταχύτερη αναστολή των αιμοπεταλίων,
έχει κεντρική θέση στις κατευθυντήριες οδηγίες, ενώ δοκιμάζονται νέοι παράγοντες όπως το ενδοφλεβίως χορηγούμενο cangrelor με ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Στην αντιπηκτική αγωγή, το fondaparinux
και η μπιβαλιρουδίνη φαίνεται ότι ελαττώνουν σημαντικά τις μείζονες αιμορραγίες και έχουν αποτελεσματική επίδραση στη μείωση των ισχαιμικών επιπλοκών. Το rivaroxaban, προστιθέμενο στη διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή έδειξε όφελος, τόσο στα ισχαιμικά συμβάντα, όσο και στη θνητότητα, παίρνοντας
όμως χαμηλού βαθμού ένδειξη για τη δευτερογενή πρόληψη (ΙΙΒ). Η επαναιμάτωση των ασθενών συνιστάται να γίνεται βάσει της διαστρωμάτωσης κινδύνου με risk scores. Για ασθενείς υψηλού κινδύνου
συνιστάται η ταχεία επαναιμάτωση, ενώ για ασθενείς πολύ υψηλού κινδύνου η αντιμετώπιση συνιστάται
να γίνεται όπως στο οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανάσπαση του ST-διαστήματος. Νεότερες θεραπείες και στρατηγικές που αφορούν στην αντιθρομβωτική θεραπεία βρίσκονται υπό διερεύνηση.
Εισαγωγή
Τα καρδιαγγειακά νοσήματα αποτελούν σήμερα την κύρια
αιτία θανάτου στο δυτικό κόσμο, με τη στεφανιαία νόσο να
εμφανίζει τα μεγαλύτερα ποσοστά θνησιμότητας όντας υπεύθυνη για 1 στους 6 θανάτους στις ΗΠΑ1. Το φάσμα των
οξέων στεφανιαίων συνδρόμων (ΟΣΣ) περιλαμβάνει τα
οξέα στεφανιαία σύνδρομα χωρίς ανάσπαση του ST-διαστήματος και τα οξέα στεφανιαία σύνδρομα με ανάσπαση
του ST-διαστήματος. Στα ΟΣΣ χωρίς ανάσπαση του STδιαστήματος περιλαμβάνονται το NSTEMI και η ασταθής
στηθάγχη, αναλόγως της ανίχνευσης ή όχι στο ορό του αίματος τροπονίνης.
Κατά την αντιμετώπιση των ΟΣΣ πρέπει να λάβουμε υπ’
όψιν μας δυο σημαντικές παραμέτρους: α) η θνητότητα συνεχίζει να αυξάνει με το πέρασμα του χρόνου ανεξάρτητα
* Διεύθυνση Επικοινωνίας: Ιωάννης Κανακάκης, Θεραπευτική Κλινική
Πανεπιστημίου Αθηνών, Γ.Ν.Α. «Αλεξάνδρα», Βασιλίσσης Σοφίας 80
& Λούρου 1, Αθήνα
E-mail: [email protected]
από τον τύπο του ΟΣΣ, όπως δείχνει η καταγραφή GRACE
και β) η εμφάνιση μείζονος αιμορραγίας αυξάνει σημαντικά
την ενδονοσοκομειακή θνητότητα από 5,1% στο σύνολο
των ΟΣΣ σε 18,6%.
Διαστρωμάτωση κινδύνου
Πριν την αντιμετώπιση των ΟΣΣ πρέπει να γίνεται εκτίμηση του κινδύνου ισχαιμικών επιπλοκών εξαιτίας του ΟΣΣ
καθώς και του κινδύνου αιμορραγίας από την χορηγούμενη
αντιθρομβωτική αγωγή. Κλινικά ευρήματα, όπως το άλγος
στην ηρεμία, η χαμηλή αρτηριακή πίεση ή τα συμπτώματα
καρδιακής ανεπάρκειας, αλλά και ηλεκτροκαρδιογραφικά
στοιχεία, όπως η ύπαρξη κατάσπασης του ST-διαστήματος
σε σχέση με απλή αναστροφή του κύματος Τ, το μέγεθος
της κατάσπασης του ST-διαστήματος ή ο αριθμός των απαγωγών στις οποίες εντοπίζεται, συνδέονται με δυσμενέστερη
πρόγνωση και απαιτούν πιο άμεση θεραπεία. Ανεξάρτητος
προγνωστικός παράγοντας είναι η αύξηση των επιπέδων
της τροπονίνης, η οποία συνδέεται με δυσμενέστερη βραχυπρόθεσμη αλλά και μακροπρόθεσμη πρόγνωση. Άλλοι
272
βιοδείκτες, όπως το Β-νατριουρητικό πεπτίδιο (BNP) και η
υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (hs-CRP) έχουν
επίσης συσχετιστεί με την βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη πρόγνωση αντίστοιχα, ενώ η υπεργλυκαιμία και η χαμηλή
κάθαρση κρεατινίνης φαίνεται να έχουν ισχυρή προγνωστική
αξία2. Πολλά από τα παραπάνω στοιχεία περιλαμβάνονται
σε διάφορα risk scores, που βοηθούν τη διαστρωμάτωση
κινδύνου στην κλινική πράξη, από τα οποία τα πιο ευρέως
χρησιμοποιούμενα είναι το GRACE score (Πίνακας 1) και το
TIMI score. Το πρώτο score λαμβάνει υπ’ όψιν τα κλινικοεργαστηριακά ευρήματα του ασθενούς, ενώ το δεύτερο εστιάζει περισσότερο στους παράγοντες κινδύνου και το ιστορικό.
Η διακριτική αξία του GRACE score είναι υψηλότερη και ενδεικτικά αναφέρεται, ότι ένα score μεγαλύτερο από 140 κατατάσσει το σύνδρομο στην ομάδα υψηλού κινδύνου με ενδονοσοκομειακή θνητότητα μεγαλύτερη από 3%. Σε ό,τι
αφορά τον κίνδυνο για αιμορραγία, τη συνηθέστερη ανεπιθύμητη ενέργεια της θεραπείας των ΟΣΣ, από τις κατευθυντήριες οδηγίες τονίζεται η χρησιμότητα του CRUSADE score
(Πίνακας 2) για τον υπολογισμό του κινδύνου αιμορραγίας
και τυχόν τροποποίηση της αγωγής.
Θεραπεία
Αντιαιμοπεταλιακά
Ι. Κανακάκης, Σ. Λοΐζος
Πίνακας 1.
GRACE. score
Ηλικία
Καρδιακή συχνότητα
Συστολική αρτηριακή πίεση
Νεφρική λειτουργία
Σημεία καρδιακής ανεπάρκειας
Καρδιακή ανακοπή κατά την εισαγωγή
Αλλοιώσεις ST-διαστήματος
Ενζυμική κίνηση
Πίνακας 2.
CRUSADE score
Φύλο
Καρδιακή συχνότητα
Συστολική αρτηριακή πίεση
Αιματοκρίτης
Κάθαρση κρεατινίνης
Σημεία καρδιακής ανεπάρκειας
Περιφερική αγγειοπάθεια/ΑΕΕ
Σακχαρώδης διαβήτης
Πρασουγρέλη (Prasugrel)
Η πρασουγρέλη, όπως η κλοπιδογρέλη, είναι αναστολείς
των υποδοχέων P2Y12 με μη αναστρέψιμη δράση. Η πρασουγρέλη σε σύγκριση με την κλοπιδογρέλη έχει ταχύτερη
έναρξη δράσης (εντός 30 λεπτών), επιτυγχάνει μεγαλύτερη
αναστολή της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων και συνδέεται
με μικρότερη διακύμανση στη δράση. Τα παραπάνω επιτυγχάνονται λόγω του διαφορετικού μεταβολισμού (1 στάδιο)
του φαρμάκου και του μη ιδιαίτερου επηρεασμού από τον
γενετικό πολυμορφισμό.
Η τυχαιοποιημένη μελέτη TRITON-TIMI 38 διερεύνησε
την αποτελεσματικότητα της πρασουγρέλης έναντι της κλοπιδογρέλης σε 13.608 ασθενείς με ΟΣΣ μετρίου και αυξημένου κινδύνου. Η μελέτη έδειξε σημαντική ελάττωση κατά
19% των μειζόνων καρδιαγγειακών συμβάντων, θανάτου,
ΟΕΜ και ΑΕΕ με τη χορήγηση πρασουγρέλης σε μέση παρακολούθηση 15 μηνών. Η ευεργετική αυτή επίδραση του φαρμάκου οφείλεται κυρίως στην ελάττωση του μη θανατηφόρου
εμφράγματος του μυοκαρδίου και συνοδεύτηκε από ελάττωση της επείγουσας επαναιμάτωσης του υπεύθυνου αγγείου, καθώς και της θρόμβωσης του stent3. Η αύξηση των μειζόνων αιμορραγιών, που δεν οφείλονταν σε επεμβάσεις
αορτοστεφανιαίας παράκαμψης (non-CABG), περιελάμβανε
τις επικίνδυνες για τη ζωή αιμορραγίες καθώς και τις θανατηφόρες αιμορραγίες. Παρά την αύξηση κατά 32% των μειζόνων αιμορραγιών με την πρασουγρέλη, το τελικό καθαρό
κλινικό όφελος ήταν υπέρ του φαρμάκου ιδιαίτερα στους
υψηλού κινδύνου ασθενείς, όπως είναι οι διαβητικοί. Οι κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εται-
ρείας συνιστούν τη χορήγηση της πρασουγρέλης σε ασθενείς
με ΟΣΣ ,που δεν έχουν λάβει άλλον αναστολέα υποδοχέων
P2Y12 και που οδηγούνται σε επεμβατική αντιμετώπιση με
PCI, με δόση φόρτισης 60 mg και δόση συντήρησης 10 mg
ημερησίως. Συνιστάται η χορήγησή της σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, ενώ έχουν αντένδειξη οι ασθενείς με ιστορικό ΑΕΕ, παροδικό ή μόνιμο, οι ασθενείς ηλικίας >75 ετών
και αυτοί με σωματικό βάρος <60 kg.
Σε ό,τι αφορά όμως ασθενείς με ΟΣΣ χωρίς ανάσπαση
του ST-διαστήματος, οι οποίοι δεν υποβάλλονται σε επέμβαση επαναιμάτωσης, τα αποτελέσματα της μελέτης TRILOGY-ACS δεν έδειξαν υπεροχή της πρασουγρέλης έναντι της
κλοπιδογρέλης. Πιο συγκεκριμένα, σε 7.243 ασθενείς, που
είχαν μέση παρακολούθηση 17 μηνών δεν παρατηρήθηκε
στατιστικά σημαντική διαφορά στον καρδιαγγειακό θάνατο,
το ΟΕΜ ή το ΑΕΕ, αλλά ούτε στις μείζονες και ενδοκράνιες
αιμορραγίες4.
Αναφορικά με τον χρόνο χορήγησης του φαρμάκου, οι
κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν τη χορήγηση του φαρμάκου στο αιμοδυναμικό εργαστήριο κατά τη διενέργεια της
στεφανιογραφίας, όπως ήταν η πρακτική χορήγησης στη μελέτη TRITON-TIMI 38. Η μελέτη ACCOAST που δημοσιεύτηκε πρόσφατα συνέκρινε σε 4.033 ασθενείς με NSTEMI
τη χορήγηση πρασουγρέλης κατά τη διάγνωση ως προθεραπεία με τη χορήγηση κατά την επέμβαση στο αιμοδυναμικό
Σύγχρονη θεραπεία των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων χωρίς ανάσπαση του ST-διαστήματος
εργαστήριο. Τα αποτελέσματα της μελέτης δεν έδειξαν διαφορά στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο του καρδιαγγειακού θανάτου, ΟΕΜ, ΑΕΕ, της επείγουσας επέμβασης επαναιμάτωσης και χρήσης αναστολέων γλυκοπρωτεϊνης
IIb/IIIa. Παρατηρήθηκε όμως αύξηση των μειζόνων αιμορραγιών στην ομάδα, η οποία έλαβε προθεραπεία, ιδιαίτερα
αυτων που δεν σχετίζονταν με αορτοστεφανιαία παράκαμψη
καθώς και των αιμορραγιών στο σημείο της παρακέντησης5.
Τικαγρελόρη (Ticagrelor)
Η τικαγρελόρη είναι μια μη-θειενοπυριδίνη, που αναστέλλει τους υποδοχείς P2Y12 με αναστρέψιμο τρόπο και η
οποία έδειξε ότι υπερτερεί της κλοπιδογρέλης ως προς την
ελάττωση των ισχαιμικών συμβάντων στη μελέτη PLATO.
Η μελέτη PLATO περιέλαβε 18.624 ασθενείς με ΟΣΣ, οι
οποίοι, είτε συντηρητικά, είτε επεμβατικά. Σχεδόν 60% των
ασθενών είχαν ΟΣΣ χωρίς ανάσπαση του ST-διαστήματος.
Η μελέτη συνέκρινε την τικαγρελόρη (180 mg δόση φόρτισης και 90 mg δις ημερησίως δόση συντήρησης) με την κλοπιδογρέλη (300 ή 600 mg δόση φόρτισης και 75 mg ημερησίως δόση συντήρησης). Στους 12 μήνες παρακολούθησης η τικαγρελόρη ελάττωσε κατά 16% (σχετική ελάττωση)
το πρωτεύον καταληκτικό σημείο θανάτου, ΟΕΜ και ΑΕΕ.
Η ελάττωση αυτή οφείλεται στα μικρότερα ποσοστά ΟΕΜ
και καρδιαγγειακού θανάτου, ενώ δεν υπήρχε διαφορά στην
επίπτωση του ΑΕΕ6.
Η ωφέλεια από το φάρμακο παρατηρήθηκε σταθερά στις
περισσότερες υποομάδες. Πέρα από την ελάττωση της καρδιαγγειακής θνητότητας, υπήρξε και ελάττωση της θνητότητας ανεξαρτήτως αιτιολογίας (1,4% απόλυτη ελάττωση
του κινδύνου) καθώς και στατιστικά σημαντική ελάττωση
της θρόμβωσης του stent. Η χορήγηση του φαρμάκου συνδέθηκε με περισσότερες μείζονες αιμορραγίες, που δεν
οφείλονταν σε επεμβάσεις αορτοστεφανιαίας παράκαμψης
(non-CABG), μεγαλύτερη επίπτωση δύσπνοιας που στις περισσότερες περιπτώσεις δεν οδήγησε σε διακοπή του φαρμάκου και μεγαλύτερο ποσοστό εμφάνισης κοιλιακών παύσεων ≥3 sec την πρώτη εβδομάδα.
Στην υποομάδα των ασθενών με ΟΣΣ, οι οποίοι αντιμετωπίστηκαν συντηρητικά, η ανάλυση των δεδομένων της
PLATO έδειξε υπεροχή της τικαγρελόρης έναντι της κλοπιδογρέλης στα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάντα αλλά και
στη συνολική θνητότητα (24% ελάττωση της καρδιαγγειακής
θνητότητας, 2,1% απόλυτη ελάττωση του κινδύνου συνολικής θνητότητας)7.
Στις κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας η χορήγηση της τικαγρελόρης έχει ένδειξη
τάξης ΙΒ για όλους τους ασθενείς με ΟΣΣ χωρίς ανάσπαση
του ST-διαστήματος μετρίου και υψηλού κινδύνου, ανεξάρτητα αν έχει προηγηθεί προθεραπεία με κλοπιδογρέλη, με
δόση φόρτισης 180 mg και δόση συντήρησης 90 mg δις
ημερησίως2.
Αξίζει να σημειωθεί, ότι όσον αφορά στην υποομάδα των
ασθενών με ιστορικό ΑΕΕ, παρόλο που στην μελέτη PLATO
273
και σε μεταγενέστερες αναλύσεις τα αποτελέσματα της τικαγρελόρης ήταν εξίσου ευνοϊκά με αυτά του γενικού πληθυσμού, λόγω του μικρού αριθμού ασθενών στην υποομάδα
αυτή, συστήνεται η περιορισμένη χρήση των νεότερων αντιαιμοπεταλιακών και η συνεκτίμηση του κινδύνου εγκεφαλικής αιμορραγίας1,8. Τέλος, σχετικά με τη συγχορήγηση της
τικαγρελόρης με την ασπιρίνη, συστήνεται χαμηλή δόση συντήρησης ασπιρίνης (<100 mg ημερησίως), αφού υψηλότερες δόσεις σχετίστηκαν με λιγότερο ευνοϊκά αποτελέσματα
στο πρωτεύον τελικό σημείο της μελέτης9.
Θεραπευτικά διλήμματα στη χορήγηση της κλοπιδογρέλης
• Αυξημένη δόση φόρτισης και συντήρησης
Οι κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν τη χορήγηση κλοπιδογρέλης με δόση φόρτισης 300 mg και συντήρησης 75
mg ημερησίως σε ασθενείς, που δε μπορούν να λάβουν τικαγρελόρη ή πρασουγρέλη (ένδειξη τάξης Ι). Αυξημένη δόση φόρτισης (600 mg) συνιστάται σε ασθενείς, που αντιμετωπίζονται επεμβατικά όταν δεν είναι δυνατή η χορήγησης
τικαγρελόρης ή πρασουγρέλης (ένδειξη τάξης ΙΒ), ενώ αυξημένη δόση συντήρησης (150 mg για 7 ημέρες και εν συνεχεία 75 mg ημερησίως) συνιστάται σε ασθενείς που υποβάλλονται σε PCI και είναι χαμηλού κινδύνου για αιμορραγία
(ένδειξη τάξης ΙΙa)2. Η τελευταία αυτή ένδειξη στηρίχθηκε
στην υπομελέτη της μελέτης CURRENT-OASIS 7 που αφορούσε στους ασθενείς με ΟΣΣ που οδηγήθηκαν σε αγγειοπλαστική (69% του ολικού πληθυσμού της μελέτης) που
έδειξε σημαντική ελάττωση των μειζόνων καρδιαγγειακών
συμβάντων και ιδιαίτερα της θρόμβωσης του stent, με αύξηση όμως των μειζόνων αιμορραγιών10.
• Γενετικοί πολυμορφισμοί
Από μελέτες φαρμακοκινητικής και φαρμακοδυναμικής
έχει παρατηρηθεί ανομοιογένεια στην απάντηση στην κλοπιδογρέλη και αντίσταση στη δράση της, η οποία συναντάται
σε ποσοστά έως και 30%. Η κλοπιδογρέλη αποτελεί προφάρμακο, το οποίο μεταβολίζεται στον ενεργό παράγοντα
στο ήπαρ σε δύο στάδια, με τη μεσολάβηση του κυτοχρώματος P450. Συνεπώς η βιοδιαθεσιμότητα και η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου επηρεάζεται από διάφορους παράγοντες που σχετίζονται με τα στάδια του μεταβολισμού
της. Έτσι, έχει βρεθεί πως ορισμένοι γενετικοί πολυμορφισμοί, όπως ο ABCB1 και ο CYP2C19, σχετίζονται με μειωμένη αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων μετά
από χορήγηση κλοπιδογρέλης11,12. Tο κατά πόσο η μειωμένη
δράση της κλοπιδογρέλης στους ασθενείς με αυτούς τους
πολυμορφισμούς συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάντα μένει να αποσαφηνιστεί, όμως υπάρχουν ενδείξεις ότι οι ασθενείς αυτοί είναι υψηλού κινδύνου
κυρίως για θρόμβωση του stent13. Ωστόσο, απλώς η αύξηση
της δόσης της κλοπιδογρέλης σε αυτούς τους ασθενείς, ενώ
αύξησε την αναστολή των αιμοπεταλίων, δεν μείωσε την
καρδιαγγειακή θνητότητα, το έμφραγμα του μυοκαρδίου ή
274
τη θρόμβωση του stent14,15. Αλλαγή σε πρασουγρέλη σε
ασθενείς με τον πολυμορφισμό CYP2C19 και υψηλή δραστικότητα αιμοπεταλίων, ενώ οδήγησε σε σημαντική μείωση
της δραστικότητας των αιμοπεταλίων δεν έδειξε σημαντικό
κλινικό όφελος στις μέχρι τώρα μελέτες, κάτι που ίσως οφείλεται στον μικρό αριθμό ισχαιμικών επεισοδίων μετά από
αγγειοπλαστική16,17. Ο εντοπισμός ασθενών με μειωμένη
αναστολή αιμοπεταλίων μετά από χορήγηση κλοπιδογρέλης
μπορεί να γίνει, είτε με δοκιμασίες δραστικότητας των αιμοπεταλίων, είτε με γενετικά τεστ που εντοπίζουν τους συγκεκριμένους πολυμορφισμούς, όμως σε μέχρι τώρα μελέτες
η συστηματική χρήση τέτοιων δοκιμασιών και η λήψη αποφάσεων βάσει αυτών δεν έχουν δείξει κλινικό όφελος1.
• Συγχορήγηση με αναστολείς αντλίας πρωτονίων
Ανοιχτή παραμένει επίσης η συζήτηση για το κατά πόσο
οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, και κυρίως η ομεπραζόλη, που επηρεάζει το μεταβολισμό της κλοπιδογρέλης
με τη δράση τους στο CYP3A4 ένζυμο, προκαλούν κλινικά
σημαντική μείωση της δραστικότητάς της. Τα αποτελέσματα
των μελετών είναι αντικρουόμενα, όμως οι ευρωπαϊκές κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν χρήση αναστολέων αντλίας
πρωτονίων, αλλά όχι ομεπραζόλης, όταν υπάρχει αυξημένος
κίνδυνος αιμορραγίας από το γαστρεντερικό σύστημα2,18.
Αξίζει πάντως να σημειωθεί, ότι η λήψη αναστολέων αντλίας
πρωτονίων σε πρόσφατη μελέτη συνδέθηκε με αυξημένο
κίνδυνο για ισχαιμικά συμβάντα και σε ασθενείς που έλαβαν
τικαγρελόρη, η οποία δεν μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα
P45019. Αυτό ίσως να εξηγείται από το γεγονός ότι οι ασθενείς στους οποίους χορηγούνται αναστολείς αντλίας πρωτονίων είναι συνήθως υψηλού κινδύνου τόσο για αιμορραγικά όσο και για ισχαιμικά επεισόδια, όπως για παράδειγμα
ασθενείς με συνοδά νοσήματα.
Νεότεροι αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες
Vorapaxar
Νεότεροι αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες έχουν τελευταία
έρθει στο προσκήνιο, όπως το Vorapaxar, το οποίο είναι ανταγωνιστής του υποδοχέα της θρομβίνης στα αιμοπετάλια.
Στη μελέτη TRACER όπου μελετήθηκε η προσθήκη του Vorapaxar στη συμβατική αντιαιμοπεταλιακή αγωγή σε ασθενείς
με ΟΣΣ χωρίς ανάσπαση του ST-διαστήματος, παρατηρήθηκε
σημαντική διαφορά μόνο στο δευτερεύον τελικό σημείο
(καρδιαγγειακός θάνατος, ΟΕΜ και ΑΕΕ), όμως αυξήθηκε
σημαντικά ο κίνδυνος για μέτρια και σοβαρή αιμορραγία20.
Cangrelor
Το Cangrelor είναι ένας νέος αντιαιμοπεταλιακός παράγοντας που χορηγείται ενδοφλεβίως στο αιμοδυναμικό εργαστήριο κατά την αγγειοπλαστική και αναστέλλει άμεσα
τους υποδοχείς P2Y12 με ταχεία έναρξη δράσης, χρόνο
ημίσειας ζωής στο πλάσμα 5-9 λεπτά, με επάνοδο της λειτουργικότητας των αιμοπεταλίων εντός 20 λεπτών και χωρίς
Ι. Κανακάκης, Σ. Λοΐζος
επηρεασμό του φαρμάκου από τη νεφρική ή την ηπατική λειτουργία. Στη μελέτη CHAMPION PHOENIX η ενδοφλέβια
χορήγηση του Cangrelor κατά τη διάρκεια της αγγειοπλαστικής σε σύγκριση με την κλοπιδογρέλη σε δόση φόρτισης
300 mg ελάττωσε σημαντικά το σύνθετο πρωτεύον τελικό
σημείο θανάτου, ΟΕΜ, επέμβασης επαναιμάτωσης και
θρόμβωσης του stent. Το παραπάνω όφελος διαπιστώθηκε
στην παρακολούθηση 30 ημερών χωρίς αύξηση των σοβαρών αιμορραγιών ή των μεταγγίσεων21.
Διάρκεια διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής
Αναφορικά με τη διάρκεια της διπλής αντιαιμοπεταλιακής
αγωγής μετά από ΟΣΣ, οι τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν συνέχιση της αγωγής για 12 τουλάχιστον
μήνες2. Μεγαλύτερη διάρκεια στη χορήγηση της διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε
αγγειοπλαστική με τοποθέτηση ενδοαυλικής πρόθεσης δε
φαίνεται να έχει μεγαλύτερο όφελος, ενώ αντίθετα αυξάνει
τον αιμορραγικό κίνδυνο έως και 2 φορές, όπως φάνηκε
στις μελέτες ZEST-AMI και PRODIGY22–24. Σε περίπτωση
ανάγκης διακοπής της διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής
λόγω επείγουσας χειρουργικής επέμβασης και εφόσον αυτή
δεν είναι δυνατό να γίνει υπό διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή, συστήνεται η διακοπή της κλοπιδογρέλης και της τικαγρελόρης 5 ημέρες και της πρασουγρέλης 7 ημέρες πριν την
επέμβαση. Η υποκατάσταση με χαμηλού μοριακού βάρους
ηπαρίνη (ΗΧΜΒ) δεν έχει αποδειχτεί αποτελεσματική εναλλακτική θεραπεία2,8.
Αναστολείς των υποδοχέων της γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa
Η χρήση των ενδοφλεβίως χορηγούμενων αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων της κατηγορίας των αναστολέων των
υποδοχέων της γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa (abciximab, eptifibatide, tirofiban) είναι πλέον περιορισμένη στα ΟΣΣ χωρίς
ανάσπαση του ST. Οι κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν τη
χορήγησή τους μόνο κατά τη διάρκεια της υψηλού κινδύνου
αγγειοπλαστικής με χαμηλό αιμορραγικό κίνδυνο (ένδειξη
τάξης IB) ή πριν την αγγειοπλαστική σε περίπτωση που δεν
έχει δοθεί δόση φόρτισης κάποιου αναστολέα P2Y12 (ένδειξη τάξης IIA). Πρόσφατη μετα-ανάλυση έδειξε πως η χορήγηση αναστολέων υποδοχέων γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa
πριν από την επέμβαση μείωσε το θάνατο και το ΟΕΜ κατά
11%, αυξάνοντας όμως τις μείζονες αιμορραγίες κατά 23%.
Επίσης φαίνεται πως η συγχορήγηση ηπαρίνης και abciximab
συγκρινόμενη με τη χορήγηση μπιβαλιρουδίνης κατά την
επέμβαση επαναιμάτωσης δε μείωσε τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάντα, αύξησε όμως τις μείζονες αιμορραγίες25.
Τέλος ο συνδυασμός μπιβαλιρουδίνης με αναστολέα υποδοχέων γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa, που εξετάστηκε στη μελέτη
ACUITY, σχετίστηκε με περισσότερες αιμορραγίες χωρίς
επιπρόσθετο όφελος συγκριτικά με τη χορήγηση μόνο μπιβαλιρουδίνης26.
Σύγχρονη θεραπεία των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων χωρίς ανάσπαση του ST-διαστήματος
Αντιπηκτική αγωγή
Σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση των ΟΣΣ έχει η αντιπηκτική αγωγή, είτε με παλαιότερους παράγοντες, όπως η μη
κλασματοποιημένη ηπαρίνη και οι ηπαρίνες χαμηλού μοριακού
βάρους (ΗΧΜΒ), είτε με σχετικά νεότερους, όπως το fondaparinux και η μπιβαλιρουδίνη, είτε με παράγοντες που χρησιμοποιούνται στη δευτερογενή πρόληψη, όπως το rivaroxaban.
Τα οφέλη του fondaparinux, το οποίο αναστέλλει τον παράγοντα πήξης Xa εμποδίζοντας το σχηματισμό της θρομβίνης, σε δόση 2,5 mg ημερησίως, έχουν τεκμηριωθεί από
μελέτες που το συνέκριναν με την μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη και την ενοξαπαρίνη27-29. Σε ότι αφορά συγκεκριμένα
στη σύγκριση με την ενοξαπαρίνη, από τα αποτελέσματα της
μελέτης OASIS-5 φάνηκε ότι στις 9 μέρες από την έναρξη
της αγωγής τα οφέλη ήταν συγκρίσιμα, οι αιμορραγίες όμως
λόγω της ενοξαπαρίνης ήταν σχεδόν διπλάσιες, ενώ στις
30 ημέρες και τους 6 μήνες σημειώθηκε υπεροχή του fondaparinux και στην πρόληψη καρδιαγγειακών συμβάντων30.
Οι ΗΧΜΒ έχουν σημαντικά πλεονεκτήματα έναντι της μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης, όπως το προβλέψιμο αντιπηκτικό
αποτέλεσμα χωρίς να απαιτείται παρακολούθηση της δράσης
τους, τη μικρότερη ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και τον μικρότερο κίνδυνο θρομβοπενίας. Η υπεροχή της ενοξαπαρίνης
έναντι της κλασικής ηπαρίνης τεκμηριώθηκε σε ασθενείς με
ΟΕΜ με ανάσπαση του ST-διαστήματος, που υποβάλλονται σε
πρωτογενή αγγειοπλαστική στη μελέτη αATOLL, όπου η ενοξαπαρίνη μείωσε τα ισχαιμικά συμβάντα χωρίς διαφορά στις αιμορραγίες ή το αποτέλεσμα της επέμβασης συγκριτικά με την
κλασική ηπαρίνη31. Σε ασθενείς μεγάλης ηλικίας (>75 έτη), οι
οποίοι παρουσιάζονται συνήθως με ΟΣΣ υψηλού κινδύνου,
ενώ παράλληλα έχουν και αυξημένο κίνδυνο για αιμορραγία,
τα αποτελέσματα της μελέτης SYNERGY έδειξαν πως η αποτελεσματικότητα αλλά και η ασφάλεια της ενοξαπαρίνης είναι συγκρίσιμες με αυτές της κλασικής ηπαρίνης32. Η ενοξαπαρίνη χορηγείται σε δόση 1 mg/kg σωματικού βάρους δύο φορές ημερησίως, ενώ σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία
(κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min) μπορεί να δοθεί σε μειωμένη δόση (1 mg/kg ημερησίως). Όλα τα παραπάνω υιοθετούνται από τις κατευθυντήριες οδηγίες, όπου η ενοξαπαρίνη
έχει ένδειξη στα ΟΣΣ επί αδυναμίας χορήγησης fondaparinux2.
Η μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη έχει ένδειξη επί αδυναμίας χορήγησης fondaparinux ή ενοξαπαρίνης, απαιτείται
όμως στενή παρακολούθηση του αντιπηκτικού αποτελέσματος με τακτικές μετρήσεις του aPTT. Το σημαντικότερο όφελος εντοπίζεται στην πρόληψη του ΟΕΜ, ενώ πρέπει να σημειωθεί ότι η δοσολογία είναι διαφορετική στα πλαίσια αγγειοπλαστικής ή εάν συγχορηγείται αναστολέας υποδοχέων
της γλυκοπρωτεϊνης IIb/IIIa2.
Νεότεροι αντιθρομβωτικοί παράγοντες
Η μπιβαλιρουδίνη είναι ενδοφλεβίως χορηγούμενος άμεσος αναστολέας της θρομβίνης με προβλέψιμο αντιπηκτικό
275
αποτέλεσμα. Η μελέτη ACUITY εξέτασε την αποτελεσματικότητά της σε ασθενείς με ΟΣΣ μετρίου και υψηλού κινδύνου, που υποβάλλονται σε αγγειοπλαστική σε σχέση με την
ηπαρίνη, καταλήγοντας ότι η χορήγηση μπιβαλιρουδίνης είχε
το ίδιο ευνοϊκά αποτελέσματα, αλλά σημαντικά λιγότερες
αιμορραγίες33. Οι κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν τη
χρήση της μπιβαλιρουδίνης με ή χωρίς αναστολείς γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa ως εναλλακτική θεραπεία της κλασικής
ηπαρίνης με αναστολείς υποδοχέων γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa
σε ασθενείς, που οδηγούνται σε επείγουσα επέμβαση επαναιμάτωσης και ιδιαίτερα στους ασθενείς αυξημένου αιμορραγικού κινδύνου2.
Τα τελευταία χρόνια μελετήθηκαν νεότεροι αντιπηκτικοί
παράγοντες για τη δευτερογενή πρόληψη των ΟΣΣ, επιπλέον
της διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής. Τόσο το apixaban
όσο και το rivaroxaban, και τα δύο άμεσοι αναστολείς του
παράγοντα Xa, ήταν πρόσφατα αντικείμενα μελετών φάσης
ΙΙΙ (APPRAISE-2 και ATLAS-2 αντίστοιχα). Σε ότι αφορά
στο apixaban, η μελέτη διακόπηκε πρόωρα λόγω σημαντικής
αύξησης των μειζόνων αιμορραγιών με την προσθήκη του
φαρμάκου στη διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή, χωρίς κάποιο κλινικό όφελος. Αντίθετα, στη μελέτη ATLAS ACS 2 –
TIMI 51 η προσθήκη του rivaroxaban σε δόση 2,5 mg δις
ημερησίως στη διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή μείωσε σημαντικά το σύνθετο τελικό σημείο καρδιαγγειακού θανάτου,
ΟΕΜ και ΑΕΕ, όπως και τη θρόμβωση του stent, ενώ αύξησε
μεν τις μη σχετιζόμενες με αορτοστεφανιαία παράκαμψη αιμορραγίες και τις ενδοεγκεφαλικές αιμορραγίες, αλλά όχι
τις επικίνδυνες για τη ζωή αιμορραγίες34. Πρέπει να σημειωθεί ότι το rivaroxaban μείωσε την καρδιαγγειακή θνητότητα και την ολική θνητότητα και έχει πάρει ένδειξη IIb στις
κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής
Εταιρείας στη δευτερογενή πρόληψη των ΟΣΣ.
Το otamixaban, ένας ενδοφλεβίως χορηγούμενος άμεσος
αναστολέας του παράγοντα Xa, συγκρίθηκε στη μελέτη ΤΑΟ
με τη χορήγηση ηπαρίνης και eptifibatide σε ασθενείς με μετρίου και υψηλού κινδύνου ΟΣΣ χωρίς ανάσπαση του STδιαστήματος, που υποβάλλονται σε επεμβατική αντιμετώπιση35. Τα αποτελέσματα της μελέτης, που δημοσιεύτηκαν πρόσφατα, έδειξαν ότι το φάρμακο, στη δόση που χορηγήθηκε,
δεν μείωσε σημαντικά τη συνολική θνητότητα ή το ΟΕΜ έως
την 7η ημέρα μετά την τυχαιοποίηση συγκριτικά με τη συγχορήγηση ηπαρίνης και eptifibatide, ενώ αντίθετα σχετίστηκε
με σχεδόν διπλάσιο κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας36.
Αντιστηθαγχική αγωγή
Στην αντιμετώπιση των ΟΣΣ, όπως και συνολικά στη στεφανιαία νόσο, σημαντικός είναι ο ρόλος της αντιστηθαγχικής αγωγής, με κεντρικό ρόλο να έχουν οι β-αναστολείς.
Τα ευεργετικά τους αποτελέσματα βασίζονται στην αρνητική
χρονότροπο και ινότροπο δράση τους και σχετίζονται με
αποφυγή της εξέλιξης σε ΟΕΜ και μείωση της ενδονοσοκομειακής θνητότητας37,38. Στις κατευθυντήριες οδηγίες συ-
276
νιστάται η χορήγηση β-αναστολέων σε ασθενείς με δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας χωρίς κάποια αντένδειξη (ένδειξη τάξης ΙB), ενώ η ενδοφλέβια χορήγηση έχει ένδειξη ΙΙa
σε αιμοδυναμικά σταθερούς ασθενείς με υψηλή αρτηριακή
πίεση και/ή υψηλή καρδιακή συχνότητα. Η χορήγηση νιτρωδών έχει επίσης σημαντική αντιστηθαγχική δράση, λόγω της
αγγειοδιαστολής στα περιφερικά και στεφανιαία αγγεία,
ιδιαίτερα σε ασθενείς με επίμονη στηθάγχη ή σημεία καρδιακής ανεπάρκειας, χωρίς να έχουν όμως όφελος στην επιβίωση ή τη μείωση των καρδιαγγειακών συμβάντων2. Οι
ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου, λόγω της αγγειοδιασταλτικής τους δράσης στα στεφανιαία και τα περιφερικά
αγγεία, έχουν ένδειξη για τη συμπτωματική θεραπεία στα
ΟΣΣ σε ασθενείς που λαμβάνουν νιτρώδη και β-αναστολείς
ή σε ασθενείς στους οποίους αντενδείκνυται η χορήγηση βαναστολέων, καθώς και στην αγγειοσυσπαστική στηθάγχη.
Ωστόσο η επίδραση τους στην πρόγνωση των ασθενών με
ΟΣΣ έχει εξετασθεί μόνο σε μικρές τυχαιοποιημένες μελέτες,
ενώ σε κάποιες από αυτές η χορήγηση διυδροπυριδινών
συνδέθηκε με δυσμενέστερη πρόγνωση συγκριτικά με τους
β-αναστολείς, με αποτέλεσμα οι διυδροπυριδίνες να μην
έχουν ένδειξη στην αντιμετώπιση των ΟΣΣ εκτός αν συνδυάζονται με β-αναστολέα. Η ιβαμπραδίνη, προκαλώντας
μείωση της καρδιακής συχνότητας, μπορεί να έχει κάποιο
ρόλο στη θεραπεία των ΟΣΣ, όταν μάλιστα πρόσφατες μελέτες έδειξαν πως σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αγγειοπλαστική λόγω ΟΣΣ, η αυξημένη καρδιακή συχνότητα κατά
την έξοδο από το νοσοκομείο είναι ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας και συνδέεται με έως και 2 φορές αύξηση της θνητότητας39.
Επαναιμάτωση
Σε αντίθεση με τα ΟΕΜ με ανάσπαση του ST-διαστήματος, όπου η επέμβαση επαναιμάτωσης είναι η πρώτη επιλογή,
στα ΟΣΣ χωρίς ανάσπαση του ST-διαστήματος η επιλογή
των ασθενών αλλά και του χρόνου για επαναιμάτωση εξαρτάται από παράγοντες, όπως η βαρύτητα της ισχαιμίας, η
συνολική κατάσταση του ασθενούς και τα συνοδά νοσήματα. Τα οφέλη της άμεσης επεμβατικής αντιμετώπισης, κυρίως
σε ασθενείς μετρίου ή υψηλού κινδύνου, έχουν διαφανεί
από παλαιότερες μελέτες, όπως η RITA 3, η οποία έδειξε
πως η έγκαιρη (εντός 48 ωρών) επαναιμάτωση μπορεί να
προκαλέσει μείωση τόσο στη στηθάγχη όσο και στο έμφραγμα του μυοκαρδίου και τη θνητότητα40,41. Αντίθετα, η μελέτη
ICTUS, που συνέκρινε τη συντηρητική αντιμετώπιση, με ασπιρίνη, ΗΧΜΒ και προαιρετικά κλοπιδογρέλη, με την επιλεκτικά
επεμβατική αντιμετώπιση, δεν κατάφερε να δείξει κάποια
σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο προσεγγίσεων42.
Στις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες υπογραμμίζεται
έτσι η μεγάλη σημασία που έχει η διαστρωμάτωση κινδύνου
στα ΟΣΣ χωρίς ανάσπαση του ST-διαστήματος, αφού με
αυτόν τον τρόπο γίνεται η επιλογή των ασθενών, οι οποίοι
θα ωφεληθούν τα μέγιστα από την άμεση επέμβαση επαναι-
Ι. Κανακάκης, Σ. Λοΐζος
μάτωσης. Σε αυτό συνηγορούν πρόσφατες μετα-αναλύσεις
οι οποίες έδειξαν πως η επαναιμάτωση μειώνει σημαντικά
τη θνητότητα και το ΟΕΜ, όμως τα οφέλη ήταν σημαντικά
κυρίως σε ασθενείς υψηλού κινδύνου (11,1% μείωση) σε
σχέση με ασθενείς μικρού ή μετρίου κινδύνου (2,0% και
3,8% μείωση αντίστοιχα)43. Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες
οδηγίες, κριτήρια υψηλού κινδύνου είναι οι σχετικές μεταβολές της τροπονίνης, οι δυναμικές αλλαγές του ST-διαστήματος ή των κυμάτων T, ο σακχαρώδης διαβήτης, η νεφρική ανεπάρκεια, η συστολική δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας, η μετεμφραγματική στηθάγχη, η πρόσφατη αγγειοπλαστική, προηγούμενη αορτοστεφανιαία παράκαμψη
και υψηλές τιμές του GRACE score. Έτσι, πιο συγκεκριμένα,
ασθενείς πολύ υψηλού κινδύνου, με επίμονη στηθάγχη, σημεία καρδιακής ανεπάρκειας ή κακοήθεις αρρυθμίες πρέπει
να αντιμετωπίζονται ως ΟΕΜ εν εξελίξει και να υποβάλλονται σε επείγουσα αγγειοπλαστική εντός 2 ωρών. Ασθενείς
υψηλού κινδύνου με GRACE score >140 ή αλλαγές στα επίπεδα τροπονίνης ή δυναμικές ηλεκτροκαρδιογραφικές αλλοιώσεις ωφελούνται από πρώιμη αγγειοπλαστική εντός 24
ωρών, ενώ λιγότερο ασταθείς ασθενείς συνιστάται να υποβάλλονται σε επέμβαση επαναιμάτωσης εντός 72 ωρών ή
και σε δεύτερο χρόνο.
Συμπέρασμα
Τα οξέα στεφανιαία σύνδρομα χωρίς ανάσπαση του STδιαστήματος αποτελούν την πιο συχνή ενδονοσοκομειακή
διάγνωση ανάμεσα στο φάσμα των οξέων ισχαιμικών συμβάντων. Σημαντικά βήματα για την αποτελεσματική θεραπευτική αντιμετώπισή τους αποτελούν: η διαβάθμιση του
κινδύνου με τα γνωστά risk scores, η σύγχρονη αντιθρομβωτική θεραπεία με τους νεότερους αντιαιμοπεταλιακούς
και αντιπηκτικούς παράγοντες, η επεμβατική αντιμετώπιση
ιδιαίτερα σε αυξημένου κινδύνου ασθενείς και η δευτερογενής πρόληψη. Τέλος, είναι σημαντικό να τονισθεί ότι παρά
τη σύγχρονη θεραπεία των ΟΣΣ τα ποσοστά των μειζόνων
καρδιαγγειακών συμβάντων είναι περίπου 10-12% στον
πρώτο χρόνο, γεγονός που υπογραμμίζει τη σημασία της
συνέχισης της προσπάθειας με νεότερες θεραπείες καθώς
επίσης και τον ρόλο της πρωτογενούς και δευτερογενούς
πρόληψης.
Βιβλιογραφία
1. Giugliano RP, Braunwald E. The Year in Non-ST-Segment Elevation
Acute Coronary Syndrome. J Am Coll Cardiol 2012; 60:2127-2139.
2. Hamm CW, Bassand J-P, Agewall S, et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without
persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management
of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without
persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2011; 32:2999-3054.
3. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2077;
357:2001-2015.
Σύγχρονη θεραπεία των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων χωρίς ανάσπαση του ST-διαστήματος
4. Roe MT, Armstrong PW, Fox KAA, et al. Prasugrel versus clopidogrel
for acute coronary syndromes without revascularization. N Engl J Med
2012; 367:1297-1309.
5. Montalescot G, Bolognese L, Dudek D, et al. Pretreatment with prasugrel in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. N Engl
J Med 2013; 369:999-1010.
6. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel
in patients with acute coronary syndromes. N Eng J Med 2009;
361:1045-1057.
7. James SK, Roe MT, Cannon CP, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in
patients with acute coronary syndromes intended for non-invasive
management: substudy from prospective randomised PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. BMJ 2011; 342:d3527.
8. Jneid H, Anderson JL, Wright RS, et al. 2012 ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/Non-ST-elevation myocardial infarction (updating the 2007 guideline and replacing the 2011 focused update): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association
Task Force on practice guidelines. Circulation 2012; 126:875-910.
9. Mahaffey KW, Wojdyla DM, Carroll K, et al. Ticagrelor compared with
clopidogrel by geographic region in the Platelet Inhibition and Patient
Outcomes (PLATO) trial. Circulation 2011; 124:544-554.
10. CURRENT-OASIS 7 Investigators, Mehta SR, Bassand J-P, et al. Dose
comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes.
N Engl J Med 2010; 363:930-942.
11. Hulot J-S, Collet J-P, Cayla G, et al. CYP2C19 but not PON1 genetic
variants influence clopidogrel pharmacokinetics, pharmacodynamics,
and clinical efficacy in post-myocardial infarction patients. Circ Cardiovasc Interv 2011; 4:422-428.
12. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. Genetic variants in ABCB1 and
CYP2C19 and cardiovascular outcomes after treatment with clopidogrel and prasugrel in the TRITON-TIMI 38 trial: a pharmacogenetic
analysis. Lancet 2010; 376:1312-1319.
13. Mega JL, Simon T, Collet J-P, et al. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated
with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis. JAMA 2010;
304:1821-1830.
14. Cuisset T, Quilici J, Cohen W, et al. Usefulness of high clopidogrel
maintenance dose according to CYP2C19 genotypes in clopidogrel
low responders undergoing coronary stenting for non ST elevation
acute coronary syndrome. Am J Cardiol 2011; 108:760-765.
15. Price MJ, Berger PB, Teirstein PS, et al. Standard- vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary
intervention: the GRAVITAS randomized trial. JAMA 2011;
305:1097-1105.
16. Trenk D, Stone GW, Gawaz M, et al. A randomized trial of prasugrel
versus clopidogrel in patients with high platelet reactivity on clopidogrel after elective percutaneous coronary intervention with implantation of drug-eluting stents: results of the TRIGGER-PCI (Testing Platelet Reactivity In Patients Undergoing Elective Stent Placement on
Clopidogrel to Guide Alternative Therapy With Prasugrel) study. J Am
Col Cardiol 2012; 59:2159-2164.
17. Roberts JD, Wells GA, Le May MR, et al. Point-of-care genetic testing
for personalisation of antiplatelet treatment (RAPID GENE): a prospective, randomised, proof-of-concept trial. Lancet 2012;
379:1705-1711.
18. Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, et al. Clopidogrel with or without
omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med 2010;
363:1909-1917.
19. Goodman SG, Clare R, Pieper KS, et al. Association of proton pump
inhibitor use on cardiovascular outcomes with clopidogrel and ticagrelor: insights from the platelet inhibition and patient outcomes trial.
Circulation 2012; 125:978-986.
20. Tricoci P, Huang Z, Held C, et al. Thrombin-receptor antagonist vorapaxar in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2012; 366:20-33.
21. Bhatt DL, Stone GW, Mahaffey KW, et al. Effect of platelet inhibition
with cangrelor during PCI on ischemic events. N Engl J Med 2013;
277
368:1303-1313.
22. Valgimigli M, Campo G, Monti M, et al. Short- versus long-term duration of dual-antiplatelet therapy after coronary stenting: a randomized multicenter trial. Circulation 2012; 125:2015-2026.
23. Lee CW, Park D-W, Lee S-H, et al. Comparison of the efficacy and
safety of zotarolimus-, sirolimus-, and paclitaxel-eluting stents in patients with ST-elevation myocardial infarction. Am J Cardiol 2009;
104:1370-1376 .
24. Park S-J, Park D-W, Kim Y-H, et al. Duration of dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents. N Engl J Med 2010;
362:1374-1382.
25. Kastrati A, Neumann F-J, Schulz S, et al. Abciximab and heparin versus
bivalirudin for non-ST-elevation myocardial infarction. N Engl J Med
2011; 365:1980-1989.
26. Lincoff AM, Steinhubl SR, Manoukian SV, et al. Influence of timing
of clopidogrel treatment on the efficacy and safety of bivalirudin in
patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes
undergoing percutaneous coronary intervention: an analysis of the
ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategy) trial. JACC Cardiovasc Interv 2008; 1:639-648.
27. Simoons ML, Bobbink IWG, Boland J, et al. A dose-finding study of
fondaparinux in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: the Pentasaccharide in Unstable Angina (PENTUA)
Study. J AmColl Cardiol 2004; 3:2183-2190.
28. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, et al. Effects of fondaparinux on
mortality and reinfarction in patients with acute ST-segment elevation
myocardial infarction: the OASIS-6 randomized trial. JAMA 2006;
295;1519-1530.
29. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, et al. Comparison of fondaparinux
and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006;
354; 1464-1476 .
30. Mehta SR, Granger CB, Eikelboom JW, et al. Efficacy and safety of
fondaparinux versus enoxaparin in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: results from
the OASIS-5 trial. J Am Coll Cardiol 2007; 50:1742-1751.
31. Montalescot G, Zeymer U, Silvain J, et al. Intravenous enoxaparin or
unfractionated heparin in primary percutaneous coronary intervention
for ST-elevation myocardial infarction: the international randomised
open-label ATOLL trial. Lancet 2011; 378:693-703.
32. Lopes RD, Alexander KP, Marcucci G, et al. Outcomes in elderly patients with acute coronary syndromes randomized to enoxaparin vs.
unfractionated heparin: results from the SYNERGY trial. Eur Heart J
2008; 29:1827-1833.
33. Stone GW, McLaurin BT, Cox DA, et al. Bivalirudin for patients with
acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006; 355:2203-2216 .
34. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, et al. Rivaroxaban in patients with
a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012; 366:9-19.
35. Steg PG, Mehta SR, Pollack CV Jr, et al. Design and rationale of the
treatment of acute coronary syndromes with otamixaban trial: a double-blind triple-dummy 2-stage randomized trial comparing otamixaban to unfractionated heparin and eptifibatide in non-ST-segment
elevation acute coronary syndromes with a planned early invasive
strategy. Am Heart 2012; 164:817-824.e13.
36. Steg PG, Mehta SR, Pollack CV Jr, et al. Anticoagulation with otamixaban and ischemic events in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: the TAO randomized clinical trial. JAMA 2013;
310:1145-1155.
37. Yusuf S, Wittes J, Friedman L. Overview of results of randomized clinical trials in heart disease. I. Treatments following myocardial infarction. JAMA 1988; 260:2088-2093.
38. Brandler E, Paladino L, Sinert R. Does the early administration of beta-blockers improve the in-hospital mortality rate of patients admitted
with acute coronary syndrome? Acad Emerg Med 2010; 17:1-10.
39. Antoni ML, Boden H, Delgado V, et al. Relationship between discharge
heart rate and mortality in patients after acute myocardial infarction
treated with primary percutaneous coronary intervention. Eur Heart
J 2012; 3:96-102.
278
40. Fox KAA, Poole-Wilson PA, Henderson RA, et al. Interventional versus
conservative treatment for patients with unstable angina or non-STelevation myocardial infarction: the British Heart Foundation RITA 3
randomised trial. Randomized Intervention Trial of unstable Angina.
Lancet 2002; 360:743-751.
41. Fox KAA, Poole-Wilson P, Clayton TC, et al. 5-year outcome of an
interventional strategy in non-ST-elevation acute coronary syndrome:
the British Heart Foundation RITA 3 randomised trial. Lancet 2005;
Ι. Κανακάκης, Σ. Λοΐζος
366:914-920.
42. De Winter RJ, Windhausen F, Cornel JH, et al. Early Invasive versus
Selectively Invasive Management for Acute Coronary Syndromes. N
Engl J Med 2005; 353:1095-1104.
43. Fox KAA, Clayton TC, Damman P, et al. Long-term outcome of a routine versus selective invasive strategy in patients with non-STsegment elevation acute coronary syndrome a meta-analysis of individual patient data. J Am Coll Cardiol 2010; 55:2435-2445.
Καρδιολογική Γνώμη (2013) 8(3):279-286
Ο ρόλος της ηχωκαρδιογραφίας στη
διάγνωση, διαστρωμάτωση κινδύνου και
παρακολούθηση των ασθενών με καρδιακή
ανεπάρκεια
Κωνσταντίνος Χ. Παπαδόπουλος
Επιμελητής Β’ Καρδιολογίας, Νοσοκομείο “Κοργιαλένειο-Μπενάκειο”, Ε.Ε.Σ
Λέξεις ευρετηρίου:
Ηχωκαρδιογραφία,
Καρδιακή ανεπάρκεια,
Διάγνωση, Θεραπεία
Η καρδιακή ανεπάρκεια αποτελεί σύνδρομο, στο οποίο οι ασθενείς εμφανίζουν χαρακτηριστικά συμπτώματα και σημεία που οφείλονται σε ανωμαλία της καρδιακής δομής ή/και λειτουργίας. Αφορά
περίπου το 1-2% του πληθυσμού των ενηλίκων στις αναπτυγμένες χώρες και άνω του 10% του πληθυσμού ηλικίας μεγαλύτερης των 70 ετών. Η ηχωκαρδιογραφία αποτελεί την περισσότερο χρησιμοποιούμενη, απεικονιστική μέθοδο στην καθ’ ημέρα κλινική πράξη για τη μελέτη των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια. Προσδιορίζει την αιτιολογία του συνδρόμου, δίνει χρήσιμες πληροφορίες για την
αιμοδυναμική κατάσταση του ασθενούς, συνεισφέρει στη διαστρωμάτωση κινδύνου και τέλος, χρησιμοποιείται για την παρακολούθηση και την κατεύθυνση της θεραπείας. Στην ανασκόπηση, που ακολουθεί, καταγράφεται αναλυτικά η ρόλος της ηχωκαρδιογραφίας στη διάγνωση, πρόγνωση και παρακολούθηση των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια
Εισαγωγή
Η καρδιακή ανεπάρκεια (ΚΑ) αποτελεί σύνδρομο όπου,
λόγω παθολογικής δομής ή/και λειτουργικότητας της καρδιάς, δεν είναι εφικτή η παροχή οξυγόνου στους ιστούς
ανάλογα με τις ανάγκες τους, παρά τις φυσιολογικές πιέσεις
πλήρωσης (ή παρά μόνο με αυξημένες πιέσεις πλήρωσης)1.
Αφορά περίπου το 1-2% του πληθυσμού των ενηλίκων στις
αναπτυγμένες χώρες και άνω του 10% των ατόμων ηλικίας
μεγαλύτερης των 70 ετών, με αυξητικές τάσεις2.
Η ταξινόμηση της ΚΑ γίνεται ανάλογα με το χρόνο από την
εμφάνισή της, σε οξεία ή χρόνια και ανάλογα με τη λειτουργικότητα της αριστερής κοιλίας, σε ΚΑ με επηρεασμένο κλάσμα
εξώθησης (ΚΕ) <35% και KA με διατηρημένο ΚΕ ≥50%3.
Κλάσμα εξώθησης μεταξύ 35-50% αποτελεί γκρίζα ζώνη στην
ταξινόμηση, αλλά συνήθως αφορά περιπτώσεις με ελαφρά
ελαττωμένη συστολική απόδοση της αριστερής κοιλίας (ΑΚ)
όπου η ΚΑ οφείλεται κυρίως σε διαστολική δυσλειτουργία.
Η διάγνωση της ΚΑ βασίζεται στην κλινική εκτίμηση συμ-
* Διεύθυνση Επικοινωνίας: Κωνσταντίνος Χ. Παπαδόπουλος,
Κίου 26-28, Κυψέλη, Αθήνα
E-mail: [email protected]
πτωμάτων (δύσπνοια, ορθόπνοια-παροξυσμική νυχτερινή,
οιδήματα κάτω άκρων, ελαττωμένη ανοχή στην άσκηση)
και σημείων (διάταση σφαγιτίδων, τρίτος καρδιακός τόνος,
παρεκτοπισμένη καρδιακή ώση, καρδιακό φύσημα), που
χαρακτηρίζουν τη νόσο σε συνδυασμό με οργανική ανωμαλία στην καρδιακή δομή ή/και λειτουργία3.
Η διάγνωση μπορεί να είναι δύσκολη, ιδιαίτερα στα αρχικά της στάδια, αφού το ιστορικό και η συμπτωματολογία
του ασθενή είναι αρκετές φορές μη ειδικά για να διαφοροδιαγνώσουν την ΚΑ από άλλες παθήσεις. Το ηλεκτροκαρδιογράφημα και η ακτινογραφία θώρακα, που χρησιμοποιούνται ως αρχικές διαγνωστικές τεχνικές, επίσης σε ορισμένες περιπτώσεις δε μπορούν να ανιχνεύσουν καρδιακή
παθολογία. Για τους ανωτέρω λόγους είναι απαραίτητη η
χρησιμοποίηση διαγνωστικής μεθόδου, που να επιβεβαιώνει
και να αντικειμενικοποιεί την παθολογία στην καρδιακή δομή
ή/και λειτουργία, όπως είναι το ηχωκαρδιογράφημα.
Ο ρόλος της ηχωκαρδιογραφίας στη
διαχείριση ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια
Ως γνωστόν, η ηχωκαρδιογραφία αποτελεί βασική απεικονιστική διαγνωστική μέθοδο στην καρδιολογία. Είναι κα-
280
Κ.Χ. Παπαδόπουλος
Πίνακας 1. Χρήση της Ηχωκαρδιογραφίας στη Μελέτη της Καρδιακής Ανεπάρκειας. [Από: Παρασκευαΐδης Ι, Παπαδόπουλος Κ. Κλινική
Ηχωκαρδιολογία. Έκδοση 2013].
τεξοχήν μέθοδος μέτρησης λειτουργικότητας και όγκων,
ενώ υστερεί στην εκτίμηση των πιέσεων, αφού είναι εφικτή
μόνο η έμμεση εκτίμησή τους ενδοκοιλοτικά (συστολική πίεση δεξιάς κοιλίας, πνευμονικής αρτηρίας κ.λπ.). Παρόλα
αυτά η ηχωκαρδιογραφία, είναι η περισσότερο χρησιμοποιούμενη, απεικονιστική μέθοδος στην καθ΄ ημέρα κλινική
πράξη, για τη μελέτη της ΚΑ. Προσδιορίζει την αιτιολογία
του συνδρόμου, δίνει χρήσιμες πληροφορίες για την αιμοδυναμική κατάσταση του ασθενούς, συνεισφέρει στη διαστρωμάτωση κινδύνου και την πρόγνωση και τέλος, χρησιμοποιείται για την παρακολούθηση και την κατεύθυνση της
θεραπείας (Πίνακας 1).
Διάγνωση
Η διάγνωση της ΚΑ με την κλινική εξέταση και το ΗΚΓ είναι εφικτή μόνο στο 60% των ασθενών. Το ηχωκαρδιογράφημα αποτελεί την βασική εξέταση για τη διάγνωση του
συνδρόμου και την ανίχνευση της αιτιολογίας του3,4. Εκτιμά
με ακρίβεια και επαναληψιμότητα τους όγκους και τη λειτουργικότητα των καρδιακών κοιλοτήτων, δίνει πληροφορίες για την αιμοδυναμική κατάσταση του ασθενή και μελετά
τη δομή και τη λειτουργία των καρδιακών βαλβίδων.
Σε ότι αφορά τους όγκους και τη λειτουργικότητα της ΑΚ,
η ηχωκαρδιογραφία συμβάλλει στην εκτίμηση των διαστάσεων/όγκων (τελοδιαστολικός/τελοσυστολικός), του πάχους των τοιχωμάτων, της μάζας και της γεωμετρίας και στη
μελέτη της συνολικής και τμηματικής συστολικής απόδοσης.
Η συνολική συστολική απόδοση υπολογίζεται με το ΚΕ, με
βάση τον τροποποιημένο κανόνα του Simpson5, ή με την
τριών διαστάσεων ηχωκαρδιογραφία6,7. Επιπλέον, μετρώνται με ακρίβεια ο όγκος παλμού, η καρδιακή παροχή και ο
καρδιακός δείκτης. Η τμηματική συστολική λειτουργία εκτιμάται οπτικά και τελευταία, με τη χρήση των νεότερων δεικτών μυοκαρδιακής λειτουργικότητας (ιστικό Doppler,
speckle tracking)8 (Εικόνα 1).
Ο υπολογισμός των διαστάσεων/όγκων και της λειτουργικότητας της δεξιάς κοιλίας, με τη δύο- και τριών διαστάσεων ηχωκαρδιογραφία, είναι επίσης απαραίτητος, γιατί
αντανακλά τη σοβαρότητα και την προχωρημένη κατάσταση
της νόσου. Η Μ-Μode ηχωκαρδιογραφία, με την εκτίμηση
της παρεκτόπισης του τριγλωχινικού δακτυλίου (TAPSE), το
ιστικό Doppler, με τον υπολογισμό της συστολικής ταχύτητας
στο δακτύλιο και τελευταία η τεχνική speckle tracking, με τη
μελέτη της συνολικής και τμηματικής επιμήκους παραμόρφωσης, δίδουν επιπλέον πληροφορίες για την εκτίμηση της
λειτουργικότητας9.
Ο όγκος του αριστερού κόλπου αποτελεί δείκτη της διαστολικής δυσλειτουργίας και των πιέσεων πλήρωσης, της
διάρκειας της νόσου και του βαθμού κοιλιακής αναδιαμόρφωσης, της σοβαρότητας της μιτροειδικής ανεπάρκειας και
της παρουσίας κολπικής μαρμαρυγής. Ο δε όγκος του δεξιού
κόλπου σχετίζεται με τη λειτουργικότητα της δεξιάς κοιλίας
και την πίεση στην πνευμονική αρτηρία. Ο υπολογισμός τους
είναι απαραίτητος σε ασθενείς με ΚΑ και επιτυγχάνεται με
ικανοποιητική ακρίβεια με την ηχωκαρδιογραφία5.
Σημαντική είναι, όπως προαναφέρθηκε η χρησιμότητα του
ηχωκαρδιογραφήματος στην αιμοδυναμική εκτίμηση, με τη
μελέτη της διαστολικής λειτουργίας και των πιέσεων πλήρωσης, τόσο σε ασθενείς με επηρεασμένη όσο και σε εκείνους
με διατηρημένη συστολική λειτουργία. Ιδιαίτερα στη δεύτερη
ομάδα ασθενών, η διαστολική δυσλειτουργία αποτελεί την
παθοφυσιολογική ανωμαλία και η ύπαρξή της είναι απαραίτητη για τη διάγνωση της ΚΑ. Οι ταχύτητες της διαμιτροειδικής ροής και του μιτροειδικού δακτυλίου, με το παλμικό και
το ιστικό Doppler αντίστοιχα, αποτελούν τις κύριες παραμέτρους για τον υπολογισμό της διαστολικής λειτουργίας και
των πιέσεων πλήρωσης. Η διαγνωστική ακρίβεια αυξάνεται
με τη χρησιμοποίηση παραμέτρων από τη δύο διαστάσεων
ηχωκαρδιογραφία, όπως η μάζα της αριστερής κοιλίας και
ο όγκος του αριστερού κόλπου10-12 (Εικόνα 2).
Ηλεκτρική αναδιαμόρφωση
281
Εικόνα 1. Εκτίμηση των όγκων και της συστολικής απόδοσης της αριστερής κοιλίας σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Οι όγκοι
και η συνολική συστολική απόδοση υπολογίζονται με βάση τον τροποποιημένο κανόνα του Simpson (Α,Β) ή με την τριών διαστάσεων
ηχωκαρδιογραφία (Ε). Επιπλέον, εκτιμούνται ο όγκος παλμού, η καρδιακή παροχή και ο καρδιακός δείκτης από τον υπολογισμό της
διαμέτρου του χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας (ΧΕΑΚ) και το ολοκλήρωμα χρόνου-ταχύτητας-VTI (Γ,Δ) με τον τύπο: 0.785 x
(διάμετρος ΧΕΑΚ)2 x VTI. Η τμηματική συστολική λειτουργία εκτιμάται οπτικά και τελευταία, με τη χρήση των νεότερων τεχνικών μυοκαρδιακής λειτουργικότητας, όπως το ιστικό Doppler και το speckle tracking (Ζ).
Εικόνα 2. Αλγόριθμος εκτίμησης πιέσεων πλήρωσης σε ασθενείς με ΚΑ και διατηρημένη (Α) και επηρεασμένη (Β) συστολική απόδοση αριστερής κοιλίας. E’: πρώιμο διαστολικό κύμα από το ιστικό Doppler, Ε: πρώιμο διαστολικό κύμα διαμιτροειδικής
ροής από το παλμικό doppler, Α: όψιμο διαστολικό
κύμα διαμιτροειδικής ροής, S: συστολικό κύμα στις
πνευμονικές φλέβες D: διαστολικό κύμα στις πνευμονικές φλέβες Ar: ανάστροφο κύμα Α στις πνευμονικές φλέβες, Ακ: αριστερός κόλπος, ΠΑκ: πίεση
αριστερού κόλπου, ΧΕ: χρόνος επιβράδυνσης (deceleration time), Val: δοκιμασία Valsalva, ΣΠΠ:συστολική πίεση πνευμονικής αρτηρίας, XIX: χρόνος
ισοογκωτικής χάλασης, μ.ο:μέσος όρος.
282
Κ.Χ. Παπαδόπουλος
Πίνακας 2. Συνήθεις ηχωκαρδιογραφικές ανωμαλίες και κλινική σημασία σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. ΑΚ: Αριστερή
κοιλία.
Παράμετρος
Ανωμαλία
Κλινική σημασία
Ελαττωμένο (<50%)
Ακινησία, υποκινησία,
δυσκινησία
Αυξημένες (Διάμετρος ≥60 mm,
>32 mm/m2, όγκος >97 ml/m2)
Αυξημένες (Διάμετρος ≥45 mm,
>25 mm/m2, όγκος >43 ml/m2)
Ελαττωμένο (<15cm)
Συστολική δυσλειτουργία
Έμφραγμα/ισχαιμία,
μυοκαρδιοπάθεια, μυοκαρδίτιδα
Υπερφόρτιση όγκου/
πιθανή καρδιακή ανεπάρκεια
Υπερφόρτιση όγκου/
πιθανή καρδιακή ανεπάρκεια
Ελαττωμένος όγκος παλμού
Παράμετροι που σχετίζονται με τη συστολική λειτουργία
Κλάσμα Εξώθησης ΑΚ
Λειτουργικότητα ΑΚ, συνολική και τμηματική
Διαστάσεις κατά την τελοδιαστολή
Διαστάσεις κατά την τελοσυστολή
VTI στο χώρο εξόδου της ΑΚ
Παράμετροι που σχετίζονται με τη διαστολική λειτουργία
Διαμιτροειδική ροή - Δείκτες ιστικού doppler
Διαταραχές στον τύπο E/A, Ε’ και Ε/Ε’
Αυξημένος (>34 ml/m2)
Όγκος του αριστερού κόλπου
Αυξημένη (>115 g/m2 στους άνδρες
και >95 g/m2 στις γυναίκες)
Μάζα αριστερής κοιλίας
Διαστολική δυσλειτουργία,
αυξημένες πιέσεις πλήρωσης
Διαστολική δυσλειτουργία,
αυξημένες πιέσεις πλήρωσης,
πάθηση μιτροειδούς
Υπέρταση, στένωση αορτής,
υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια
Παράμετροι που σχετίζονται με τις βαλβίδες
Δομή και λειτουργία
Στένωση ή ανεπάρκεια (κυρίως αορτική
στένωση και μιτροειδική ανεπάρκεια)
Μπορεί κύρια αιτία ή αποτέλεσμα
της καρδιακής ανεπάρκειας,
ποσοτικοποίηση βλάβης,
αιμοδυναμική εκτίμηση,
τρόπος αντιμετώπισης
Μέγιστη ταχύτητα ανεπάρκειας τριγλώχινας
Αυξημένη (>3.4 m/s)
Συστολική απόδοση δεξιάς κοιλίας (TAPSE)
Συστολική πίεση πνευμονικής αρτηρίας
Κάτω κοίλη φλέβα
Ελαττωμένη (TAPSE<16 mm)
Αυξημένη (>50 mmHg)
Διατεταμένη με ελαττωμένη /
χωρίς αναπνευστική διακύμανση
Περικαρδιακή συλλογή, αιμοπερικάρδιο,
πάχυνση, ασβέστωση
Αυξημένη συστολική πίεση
δεξιάς κοιλίας
Συστολική δυσλειτουργία
Πνευμονική υπέρταση
Αυξημένες πιέσεις στο δεξιό κόλπο,
δυσλειτουργία δεξιάς κοιλίας
Οξεία ή χρόνια περικαρδίτιδα,
καρδιακός επιπωματισμός,
συμπιεστική περικαρδίτιδα,
συστηματικές νόσοι, κακοήθεια
Άλλες Παράμετροι
Περικάρδιο
Επιπλέον, με την ηχωκαρδιογραφία εκτιμάται η συστολική
πίεση στη δεξιά κοιλία και την πνευμονική αρτηρία με τον
υπολογισμό της ταχύτητας ανεπάρκειας της τριγλώχινας βαλβίδας και της διαμέτρου και αναπνευστικής διακύμανσης της
κάτω κοίλης φλέβας, η οποία αποτελεί δείκτη των πιέσεων
του δεξιού κόλπου. Τέλος, με την εκτίμηση της κάτω κοίλης
φλέβας μπορεί αδρά να υπολογιστεί και ο ενδαγγειακός όγκος και να κατευθυνθεί η χορήγηση διουρητικής αγωγής.
Τέλος, σημαντική είναι η συμβολή της ηχωκαρδιογραφίας
στη μελέτη της δομής και λειτουργίας των βαλβίβων, καθώς
τυχόν βαλβιδοπάθεια μπορεί να αποτελεί την αιτία της ΚΑ
(π.χ. στένωση αορτής ή πρωτοπαθής ανεπάρκεια της μιτροειδούς) ή το αποτέλεσμά της (λειτουργική μιτροειδική ανε-
πάρκεια) και αλληλεπιδρά στην πορεία του συνδρόμου. Γίνεται εκτίμηση της σοβαρότητας και των αιμοδυναμικών συνεπειών της βαλβιδοπάθειας και δίδονται πληροφορίες για
την αντιμετώπισή της13.
Οι συνήθεις ηχωκαρδιογραφικές ανωμαλίες σε ασθενείς
με ΚΑ παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.
Όπως αναφέρθηκε και παραπάνω εκτός της συμβατικής
ηχωκαρδιογραφίας και η χρήση των εξειδικευμένων Ηχωκαρδιογραφικών τεχνικών βοηθά επιπρόσθετα στη μελέτη
της ΚΑ. Οι χρήσεις των τεχνικών αυτών παρουσιάζονται
συνοπτικά στον Πίνακα 3.
Πρέπει να επισημανθεί ότι πέρα από τη διάγνωση, σημαντική είναι η αξία του ηχωκαρδιογραφήματος σε ότι αφο-
Ηλεκτρική αναδιαμόρφωση
283
Πίνακας 3. Χρήση των Εξειδικευμένων Ηχωκαρδιογραφικών Τεχνικών στη Μελέτη της Καρδιακής Ανεπάρκειας. [Από: Παρασκευαΐδης
Ι, Παπαδόπουλος Κ. Κλινική Ηχωκαρδιολογία. Έκδοση 2013].
ρά τη διαφοροδιάγνωση της οξείας καρδιακής ανεπάρκειας
(Ο.Κ.Α.) από μη καρδιακής αιτίας δύσπνοιας στο τμήμα επειγόντων περιστατικών. Η συστολική απόδοση αριστερής/δεξιάς κοιλίας – καρδιακή παροχή, η εκτίμηση των βαλβίδων,
ο υπολογισμός των πιέσεων πλήρωσης και της συστολικής
πίεσης της δεξιάς κοιλίας, ο υπολογισμός της κάτω κοίλης
φλέβας, η εκτίμηση τυχόν παθολογίας του περικαρδίου και
ύπαρξης πλευριτικής συλλογής και γραμμών Β στη θωρακική
μελέτη, δίνουν απαραίτητες πληροφορίες και κάνουν εφικτή
τη διαφοροδιάγνωση.
Για όλους τους ανωτέρω λόγους το ηχωκαρδιογράφημα
θεωρείται σήμερα, σύμφωνα και με τις τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες, η απαραίτητη τελική διαγνωστική μέθοδος για τη διάγνωση της ΚΑ, είτε αυτή εμφανίζεται με την
οξεία ή με τη χρόνια μορφή3.
Διαστρωμάτωση κινδύνου - Πρόγνωση
Το Ηχωκαρδιογράφημα παρέχει σημαντικές πληροφορίες, που αφορούν την πρόγνωση σε ασθενείς με ΚΑ. Πάνω
από 20 ηχωκαρδιογραφικοί παράμετροι έχουν προταθεί
ως προγνωστικοί δείκτες στις διάφορες μελέτες κατά το παρελθόν. Εντούτοις, δεν έχει ξεκαθαριστεί αν υπάρχει κάποιος ισχυρός και ανεξάρτητος προγνωστικός ηχωκαρδιογραφικός δείκτης στην ΚΑ ή πρέπει να χρησιμοποιείται συνδυασμός τέτοιων δεικτών για την ακριβέστερη διαστρωμάτωση κινδύνου.
Σε ότι αφορά τη συστολική λειτουργία και τους όγκους
της ΑΚ, το ΚΕ έχει μελετηθεί εκτενώς, είτε ως μεμονωμένος
δείκτης, είτε στα πλαίσια συνδυασμού δεικτών. Αποτελεί
βασικό παράγοντα κινδύνου όσον αφορά τόσο την καρδιαγγειακή και συνολική θνητότητα όσο και τις εισαγωγές
στο νοσοκομείο, με χειρότερη πρόγνωση όταν η τιμή του
ΚΕ είναι <45%14-16. Παρόλα αυτά, σε πρόσφατη μελέτη
συνδυασμού ηχωκαρδιογραφικών προγνωστικών παραμέτρων στη συστολική ΚΑ, που αφορούσαν λειτουργικούς και
αιμοδυναμικούς δείκτες, το ΚΕ δεν αποτέλεσε στατιστικά
σημαντικό παράγοντα κινδύνου κατά την πολυπαραγοντική
ανάλυση και δεν χρησιμοποιήθηκε περαιτέρω για τη διαστρωμάτωση κινδύνου17. Οι όγκοι της αριστερής κοιλίας
αποτελούν επίσης αξιόλογους προγνωστικούς δείκτες με
τον τελοδιαστολικό όγκο >120 ml/m2 και τον τελοσυστολικό όγκο >84 ml/m2 να έχει βρεθεί ότι προβλέπουν τη θνητότητα και τη συχνότητα εισαγωγής στο νοσοκομείο17,18.
Ο όγκος του αριστερού κόλπου, όπως αναφέρθηκε, αποτελεί μεταξύ άλλων δείκτη διαστολικής δυσλειτουργίας και
πιέσεων πλήρωσης και σοβαρότητας της μιτροειδικής ανεπάρκειας. Έχει αποδειχθεί τόσο σε ασθενείς με ΚΑ και επηρεασμένο όσο και σε διατηρημένο ΚΕ ότι ο όγκος του αριστερού κόλπου αποτελεί ένα σημαντικό προγνωστικό δείκτη
επιβίωσηςελεύθερης καρδιαγγειακών συμβάντων καθώς
και συνολικής θνητότητας17,19.
Όσον αφορά τις δεξιές κοιλότητες, αυτές παρουσιάζουν
ιδιαίτερο ενδιαφέρον ως προγνωστικοί παράμετροι γιατί η
διάταση και δυσλειτουργία τους μπορεί να αποτελούν αξιόπιστο δείκτη προχωρημένης καρδιακής νόσου. Στη δεξιά
κοιλία, η συστολική ταχύτητα του βασικού ελευθέρου τοιχώματος εκτιμώμενη από το ιστικό doppler αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα επιβίωσης χωρίς καρδιαγγειακά συμβάντα σε ασθενείς με χρόνια ΚΑ20. Ο όγκος του δεξιού κόλ-
284
που δε, σε σχετικά πρόσφατη μελέτη, σε ασθενείς με χρόνια
συστολική ΚΑ, αποτέλεσε δείκτη της συστολικής δυσλειτουργίας των δεξιών κοιλοτήτων και ανεξάρτητο, αναπαραγώγιμο παράγοντα θνητότητας, επανεισαγωγών στο νοσοκομείο και ανάγκης για μεταμόσχευση21.
Οι δείκτες διαστολικής λειτουργίας και πιέσεων πλήρωσης
έχουν επίσης σημαντικό ρόλο ως δείκτες διαστρωμάτωσης
κινδύνου, καθώς αντανακλούν την αιμοδυναμική κατάσταση
του ασθενή. Ο χρόνος επιβράδυνσης του διαστολικού κύματος Ε<140-150 ms και ο λόγος Ε/Ε’>15, που εκφράζουν
αυξημένες πιέσεις πλήρωσης, έχουν προταθεί ως προγνωστικοί δείκτες θνητότητας και αύξησης των συμβάντων σε
ασθενείς με ΚΑ18.
Από τους νεότερους δείκτες εκτίμησης της μυοκαρδιακής
λειτουργίας, η επιμήκης συστολική παραμόρφωση με την τεχνική speckle tracking φαίνεται να έχει κάποιο ρόλο. Σε
πρόσφατη μελέτη22, τιμή συνολικής επιμήκους παραμόρφωσης <9% αποτελεί προγνωστικό δείκτη μειζόνων καρδιαγγειακών συμβάντων σε ασθενείς με χρόνια ΚΑ. H δυναμική
ηχωκαρδιογραφία φαίνεται τέλος να έχει αξία ως προγνωστικός δείκτης σε ασθενείς με ΚΑ και ισχαιμική ή διατατική
μυοκαρδιοπάθεια. Ύπαρξη βιώσιμου μυοκαρδιακού ιστού
σε άνω των 4-5 μυοκαρδιακών τμημάτων αποτελεί δείκτη
επιβίωσης και ανταπόκρισης στην φαρμακευτική αγωγή ή
επεμβατική θεραπεία, σε αντίθεση με την απουσία βιωσιμότητας, σύμφωνα με παλαιότερες μελέτες23-25.
Τα τελευταία χρόνια γίνεται προσπάθεια βελτίωσης της
ακρίβειας πρόγνωσης με τη χρήση συνδυασμού ηχωκαρδιογραφικών δεικτών, που καλύπτουν τόσο τη λειτουργικότητα και τους όγκους, όσο και την αιμοδυναμική κατάσταση του ασθενή. Σε μία πρόσφατη μελέτη17 μελετήθηκαν
14 παράμετροι από τη διαθωρακική ηχωκαρδιογραφία, οι
οποίοι είχαν κατά καιρούς χρησιμοποιηθεί και προταθεί ως
προγνωστικοί δείκτες σε ασθενείς με ΚΑ. Από τις παραμέτρους αυτές, ο όγκος του αριστερού κόλπου, ο τελοσυστολικός όγκος της αριστερής κοιλίας, ο χρόνος επιβράδυνσης
του κύματος Ε, η συστολική παρεκτόπιση του τριγλωχινικού
δακτυλίου (TAPSE) και η πίεση στην πνευμονική αρτηρία παρέμειναν ανεξάρτητοι στην πολυπαραγοντική ανάλυση και
χρησιμοποιήθηκε ο συνδυασμός τους για την εκτίμηση της
διαστρωμάτωσης κινδύνου. Από τα αποτελέσματα της μελέτης διαπιστώθηκε ότι επηρεασμένες τιμές σε περισσότερους από δύο από τους παραπάνω δείκτες οδηγούν σε αύξηση των καρδιαγγειακών συμβάντων και σε ελάττωση της
επιβίωσης ελεύθερης από συμβάντα. Σε άλλη μελέτη26 συνδυασμός κλινικών παραγόντων κινδύνου και δεικτών διαστολικής δυσλειτουργίας και αυξημένων πιέσεων πλήρωσης
αποτέλεσε προγνωστικό δείκτη καρδιαγγειακής θνητότητας.
Τέλος, σε πιο πρόσφατη έρευνα27, μελετήθηκαν συστολικοί
και διαστολικοί δείκτες της δεξιάς κοιλίας από το ιστικό
doppler μαζί με το β-νατριουρητικό πεπτίδο και διαπιστώθηκε ότι ο συνδυασμός τους έχει προγνωστική αξία στην
θνητότητα και στη συχνότητα των επανεισαγωγών στο νοσοκομείο, στους ασθενείς με ΚΑ.
Κ.Χ. Παπαδόπουλος
Παρακολούθηση των ασθενών / Θεραπείας
Εκτός από τη διάγνωση, το ηχωκαρδιογράφημα αποτελεί
βασική εξέταση για την παρακολούθηση των ασθενών με
ΚΑ. Η ηχωκαρδιογραφική εκτίμηση, ενδείκνυται σε κάθε
περίπτωση επιδείνωσης του λειτουργικού σταδίου και μετά
από κάθε συμβάν που πιθανολογείται ότι επηρέασε την καρδιακή λειτουργία.
Το ηχωκαρδιογράφημα, επιπλέον, χρησιμοποιείται και για
τη λήψη απόφασης για τη θεραπευτική αγωγή, φαρμακευτική
ή επεμβατική. Η έναρξη, η τροποποίηση της φαρμακευτικής
αγωγής και η παρακολούθηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία μπορεί να ενισχύονται με την ηχωκαρδιογραφική εξέταση, η οποία πρέπει να περιλαμβάνει την εκτίμηση των όγκων και της συστολικής και διαστολικής λειτουργίας, τον
υπολογισμό των πιέσεων πλήρωσης, της πίεσης στην πνευμονική αρτηρία και της διαμέτρου της κάτω κοίλης φλέβας.
Σε ότι αφορά την επεμβατική θεραπεία το ηχωκαρδιογράφημα έχει ρόλο στην εμφύτευση απινιδωτή, στον καρδιακό επανασυγχρονισμό, στην τοποθέτηση συσκευής υποβοήθησης (LVAD/BIVAD), στην επιδιόρθωση (ή αντικατάσταση) της μιτροειδούς, σε λειτουργική ανεπάρκεια της βαλβίδας και στην καρδιακή μεταμόσχευση.
Ένα από τα βασικά κριτήρια για την εμφύτευση απινιδωτή,
σε περιπτώσεις πρωτογενούς πρόληψης, είναι το ΚΕ να παραμένει ≤35% τρεις μήνες μετά τη διάγνωση του συνδρόμου και βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή ή 40 ημέρες μετά από
έμφραγμα μυοκαρδίου3,28. Το ηχωκαρδιογράφημα αποτελεί
τη συχνότερα χρησιμοποιούμενη απεικονιστική μέθοδο για
την εκτίμηση και την παρακολούθηση του ΚΕ.
Για τη θεραπεία καρδιακού επνανασυγχρονισμού το ηχωκαρδιογράφημα έχει ρόλο τόσο στον προσδιορισμό του ΚΕ
(που πρέπει να είναι ≤35%), το οποίο αποτελεί ένα από τα
κριτήρια για την εμφύτευση του αμφικοιλιακού βηματοδότη28, όσο και στη βελτιστοποίηση της λειτουργίας του βηματοδότη μετά την εμφύτευση. Αυτή διενεργείται με την κατάλληλη ρύθμιση του κολποκοιλιακού και διακοιλιακού συγχρονισμού, με τη βοήθεια του παλμικού Doppler4,28,29. Tα
τελευταία χρόνια επίσης γίνεται προσπάθεια να χρησιμοποιηθούν παράμετροι από τη συμβατική ηχωκαρδιογραφία
και τις νεότερες ηχωκαρδιογραφικές τεχνικές του ιστικού
Doppler και του speckle tracking για τη μελέτη δυσυγχρονισμού και την καλύτερη επιλογή ασθενών, που θα ωφεληθούν από την αμφικοιλιακή βηματοδότηση30-32 (Εικόνα 3).
Επί του παρόντος πάντως, δε συστήνεται η χρήση κάποιου
από τους ηχωκαρδιογραφικούς δείκτες για την απόφαση
στην εφαρμογή του καρδιακού επανασυγχρονισμού28,33.
Στη χρήση των συσκευών υποβοήθησης το ηχωκαρδιογράφημα έχει επίσης σημαντική θέση. Οι συσκευές αυτές χρησιμοποιούνται όλο και συχνότερα σε ασθενείς με τελικού σταδίου καρδιακή ανεπάρκεια. Αντλούν αίμα από την αριστερή
κοιλία και το εκχύουν στην αορτή διατηρώντας την καρδιακή
παροχή (έως 8-10 l/min). Η σοβαρά επηρεασμένη καρδιακή
συσπαστικότητα με ΚΕ<25% αποτελεί σημαντικό κριτήριο για
την εμφύτευση, και υπολογίζεται κυρίως ηχωκαρδιογραφικά.
285
Ηλεκτρική αναδιαμόρφωση
Εικόνα 3. Ηχωκαρδιογραφικοί δείκτες για τη μελέτη του ασυγχρονισμού σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια.
Επιπλέον, με το ηχωκαρδιογράφημα εκτιμάται η λειτουργικότητα της δεξιάς κοιλίας, για το αν θα χρειαστεί και εκείνη συσκευή υποβοήθησης (BVAD) και η πιθανή ανεπάρκεια της αορτής, η οποία μπορεί να επιδεινωθεί με τη συσκευή. Τέλος, το
ηχωκαρδιογράφημα χρησιμοποιείται στην μετέπειτα παρακολούθηση ασθενών με LVAD/BVAD και στην εκτίμηση επιπλοκών ή δυσλειτουργίας της συσκευής, όπως παρουσία περικαρδιακής συλλογής, ανεπάρκειας αορτής, ενδοκαρδιακού
θρόμβου, λοίμωξης ή δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας3,4.
Σημαντικός επίσης είναι ο ρόλος του ηχωκαρδιογραφήματος στην εκτίμηση των ασθενών πριν την καρδιακή μεταμόσχευση και μετά τη διενέργειά της για τον έλεγχο της λειτουργικότητας του μοσχεύματος. Τέλος, το ηχωκαρδιογράφημα
συμβάλλει στην εκτίμηση της σοβαρότητας της λειτουργικής
ανεπάρκειας της μιτροειδούς και τη λήψη απόφασης για επεμβατική θεραπεία (επιδιόρθωση ή αντικατάσταση της)13. Επισημαίνεται ότι τα όρια σημαντικότητας της λειτουργικής μιτροειδικής ανεπάρκειας είναι μικρότερα από εκείνα της πρωτοπαθούς βλάβης, αφού η λειτουργική ανεπάρκεια μιτροειδούς
θεωρείται σοβαρή, όταν το λειτουργικό στόμιο ανεπάρκειας
είναι ≥20 mm2 και ο όγκος παλινδρόμησης ≥30 ml.
Σύγκριση με άλλες απεικονιστικές τεχνικές
Το ηχωκαρδιογράφημα αποτελεί μια αξιόπιστη, μη επεμβατική απεικονιστική μέθοδο για τη μελέτη της ΚΑ. Σε σχέση
με τις άλλες απεικονιστικές τεχνικές, που χρησιμοποιούνται
στην ΚΑ, όπως η μαγνητική και η αξονική τομογραφία καρδιάς, το σπινθηρογράφημα μυοκαρδίου και ο καρδιακός
καθετηριασμός, η ηχωκαρδιογραφία είναι εύκολα προσβάσιμη, μπορεί να γίνει παρά την κλίνη του ασθενή, το κόστος
της είναι χαμηλό και διενεργείται χωρίς ακτινοβολία. Εκτιμά
με αξιοπιστία τους όγκους και τη λειτουργικότητα, υστερώντας ελαφρά της μαγνητικής και αποτελεί την καλύτερη, μαζί
με τον καθετηριασμό, εξέταση για τη μελέτη της διαστολικής
λειτουργίας και των πιέσεων πλήρωσης. Σε ότι αφορά την
αιτιολογία της ΚΑ έχει εξαιρετική διαγνωστική αξία για την
ισχαιμική καρδιακή ανεπάρκεια και τις βαλβιδοπάθειες. Στη
μελέτη των μυοκαρδιοπαθειών/μυοκαρδίτιδων και στην
εκτίμηση των χαρακτηριστικών του μυοκαρδιακού ιστού είναι σαφής η υπεροχή της μαγνητικής, ενώ στην εκτίμηση
των στεφανιαίων αγγείων η στεφανιογραφία, κυρίως και
η αξονική στεφανιογραφία, πρόσφατα, είναι προτιμητέες3.
Συνοψίζοντας, η ηχωκαρδιογραφία, τόσο με τους συμβατικούς δείκτες της όσο και με τη χρήση των νεότερων τεχνικών,
αποτελεί τη βασική απεικονιστική μέθοδο για τη μελέτη των
ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια. Χρησιμοποιείται για τη διάγνωση και την ανίχνευση της αιτιολογίας του συνδρόμου, προσδιορίζει την αιμοδυναμική κατάσταση του ασθενούς και συνεισφέρει στη διαφοροδιάγνωση της οξείας δύσπνοιας στο τμήμα
επειγόντων περιστατικών. Έχει ρόλο στην πρόγνωση και διαστρωμάτωση κινδύνου και τέλος, χρησιμοποιείται για την παρακολούθηση του ασθενή και την κατεύθυνση της θεραπείας.
286
Βιβλιογραφία
1. Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, et al. ESC guidelines for the
diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008. Eur
J Heart Fail 2008; 10:933-989.
2. Mosterd A, Hoes AW. Clinical epidemiology of heart failure. Heart
2007; 93:1137-1146.
3. McMurray J, Adamopoulos S, Anker S, et al. ESC Guidelines for the
diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. Eur
Heart J 2012; 33:1787-1847.
4. Παρασκευαΐδης Ι, Παπαδόπουλος Κ. Κλινική Ηχωκαρδιολογία. Έκδοση 2013.
5. Lang RM, Bierig M, Devereux RB, et al. Recommendations for chamber
quantification. Eur J Echocardiogr 2006; 7:79-108.
6. Lang RM, Badano LP, Tsang W, et al. EAE/ASE Recommendations
for Image Acquisition and Display Using Three-Dimensional Echocardiography. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2012; 13:1-46.
7. Παρασκευαΐδης Ι, Παπαδόπουλος Κ, Χαμόδρακα Ε, Κρεμαστινός Δ.
“Ηχωκαρδιογραφία Τριών Διαστάσεων”, Έκδοση 2011, Εκδόσεις
“Πασχαλίδης”.
8. Mor-Avi V, Lang RM, Badano LP, et al. Current and evolving echocardiographic techniques for the quantitative evaluation of cardiac
mechanics: ASE/EAE consensus statement on methodology and indications endorsed by the Japanese Society of Echocardiography. Eur
J Echocardiogr 2011; 12:167-205.
9. Rudski LG, Lai WW, Afilalo J, et al. Guidelines for the echocardiographic assessment of the Echocardiography endorsed by the European Association of Echocardiography, a registered branch of the European Society of Cardiology, and the Canadian Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr 2010; 23:685-713.
10. Paulus WJ, Tschope C, Sanderson JE, et al. How to diagnose diastolic
heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure
with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and
Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28:2539-2550.
11. Nagueh SF, Appleton CP, Gillebert TC, et al. Recommendations for
the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography. Eur J Echocardiogr 2009; 10:165-193.
12. Nagueh SF, Middleton KJ, Kopelen HA, et al. Doppler tissue imaging:
a noninvasive technique for evaluation of left ventricular relaxation
and estimation of filling pressures. J Am Coll Cardiol 1997; 30:15271533.
13. Vahanian A, Alfieri O, Andreotti F, et al. Guidelines on the management of valvular heart disease. Eur Heart J 2012; 33:2451-96.
14. Pocock SJ,Wang D, Pfeffer MA, et al. Predictors of mortality and morbidity
in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 2006; 27:65-75.
15. Curtis J, Sokol S, Wang Y, et al. The Association of Left Ventricular
Ejection Fraction, Mortality, and Cause of Death in Stable Outpatients
With Heart Failure. J Am Coll Cardiol 2003; 42:736-42.
16. Kalogeropoulos Α, Georgiopoulou V, deFilippi C, et al. Echocardiography, Natriuretic Peptides, and Risk for Incident Heart Failure in
Older Adults. J Am Coll Cardiol Img 2012; 5:131-40.
17. Carluccio E, Dini F, Biagioli P, et al. The ‘Echo Heart Failure Score’:
an echocardiographic risk prediction score of mortality in systolic
heart failure. Eur J Heart Fail 2013; 15:868-876.
Κ.Χ. Παπαδόπουλος
18. Grayburn P, Appleton C, MD, DeMaria A, et al. Echocardiographic
Predictors of Morbidity and Mortality in Patients With Advanced
Heart Failure. J Am Coll Cardiol 2005; 45:1064-71.
19. Tsang TS, Abhayaratna WP, Barnes ME, et al. Prediction of cardiovascular outcomes with left atrial size: is volume superior to area or
diameter? J Am Coll Cardiol 2006; 47:1018-23.
20. Dokainish H, Sengupta R, Patel R, et al. Usefulness of right ventricular
tissue Doppler imaging to predict outcome in left ventricular heart
failure independent of left ventricular diastolic function. Am J Cardiol
2007; 99:961-5.
21. Sallach J, Tang W, Borowski A, et al. Right Atrial Volume Index in Chronic Systolic Heart Failure and Prognosis. J Am Coll Cardiol Img
2009; 2:527-34.
22. Nahum J, Bensaid A, Dussault C, et al. Impact of longitudinal myocardial deformation on the prognosis of chronic heart failure patients.
Circ Cardiovasc Imaging 2010; 3:249-56.
23. Picano E, Sicari R, Landi P, et al. Prognostic value of myocardial viability
in medically treated patients with global left ventricular dysfunction
early after an acute uncomplicated myocardial infarction: a dobutamine
stress echocardiographic study. Circulation 1998; 98:1078-84.
24. Kitaoka H, Takata J, Yabe T, et al. Low dose dobutamine stress echocardiography predicts the improvement of left ventricular systolic
function in dilated cardiomyopathy. Heart 1999; 81:523-7.
25. Paraskevaidis IA, Adamopoulos S, Kremastinos DT. Dobutamine echocardiographic study in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy and prognostically borderline values of peak exercise oxygen
consumption: 18-month follow-up study. J Am Coll Cardiol 2001;
37:1685-91.
26. Goo-Yeong Cho, Yip G, Yu CM, et al. Independent and incremental
prognostic value of early mitral annulus velocity in patients with impaired left ventricular systolic function. J Am Coll Cardiol 2009;
54:618-24.
27. Bistola V, Parissis JT, Paraskevaidis I, et al. Prognostic value of tissue
Doppler right ventricular systolic and diastolic function indexes combined with plasma B-type natriuretic Peptide in patients with advanced
heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 2010; 105:249-54.
28. Brignole M, Auricchio A, Baron-Esquivias G, et al. 2013 ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy: the
Task Force on cardiac pacing and resynchronization therapy of the
European Society of Cardiology (ESC). Developed in collaboration
with the European Heart Rhythm Association (EHRA). Eur Heart J
2013; 34:2281-329.
29. Leeson P, Augustine D, Mithell A, et al. Echocardiography. 2nd Edition
2012.
30. Pitzalis MV, Iacoviello M, Romito R, et al. Ventricular asynchrony predicts a better outcome in patients with chronic heart failure receiving
cardiac resynchronization therapy. J Am Coll Cardiol 2005; 45:65-9.
31. Bax JJ, Bleeker GB, Marwick TH, et al. Left ventricular dyssynchrony
predicts response and prognosis after cardiac resynchronization therapy. J Am Coll Cardiol 2004; 44:1834-40.
32. Kapetanakis S, Kearney MT, Siva A, Gall N, et al. Real-time three-dimensional echocardiography: a novel technique to quantify global left
ventricular mechanical dyssynchrony. Circulation 2005; 112:992-1000.
33. Chung ES, Leon AR, Tavazzi L, et al. Results of the Predictors of Response to CRT (PROSPECT) trial. Circulation 2008; 117:2608-16.
Καρδιολογική Γνώμη (2013) 8(3):287-291
Διαχείριση ασθενούς με μυοπάθεια
από στατίνες
Γεώργιος Τσιρέμπολος, Λουκιανός Σ. Ραλλίδης
Β’ Καρδιολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο «ΑΤΤΙΚΟΝ»
Λέξεις ευρετηρίου:
Στατίνες,
Μυοπάθεια
Στην κλινική πράξη 5-10% των ασθενών που λαμβάνουν στατίνες εμφανίζουν μυοπάθεια, μια ανεπιθύμητη ενέργεια που είχε υποεκτιμηθεί στις μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες των στατινών. Η πιο συνηθισμένη εκδήλωση της μυοπάθειας είναι η μυαλγία χωρίς συνοδό αύξηση της κρεατινικής κινάσης
(CK) ή λιγότερο συχνά με ήπια αύξηση της CK. Η μυοπάθεια επιπλέκει τη χρήση όλων των στατινών
(class effect) και είναι δοσοεξαρτώμενη. Ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός της είναι άγνωστος και πιθανότατα είναι πολυπαραγοντικός. Ο κίνδυνος της μυοπάθειας από στατίνες μπορεί να ελαχιστοποιηθεί
εντοπίζοντας τους ευάλωτους ή υψηλού κινδύνου ασθενείς (π.χ. ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική ή
ηπατική λειτουργία, ηλικιωμένοι, υποθυρεοειδικοί κ.λπ.) και ελαχιστοποιώντας ή αποφεύγοντας τις αλληλεπιδράσεις των στατινών με ορισμένα φάρμακα που αυξάνουν τον κίνδυνο αυτό (π.χ. αναστολείς
του κυτοχρώματος P-450 3A4, γκεμφιμπροζίλη, κ.λπ.). Σε συμπτωματικούς ασθενείς, η σοβαρότητα
των συμπτωμάτων, το μέγεθος της αύξησης της CK και η αξιολόγηση του κινδύνου συγκριτικά με το
όφελος της συνέχισης της αγωγής με στατίνη πρέπει να λαμβάνονται υπόψη πριν τη διακοπή της αγωγής.
Όταν διακοπεί μια στατίνη λόγω ανάπτυξης μυοπάθειας, μετά την ύφεση της μυοπάθειας, επιχειρείται
η χορήγηση φλουβαστατίνης XL 80 mg ημερησίως ή ροσουβαστατίνης διαλειπόντως σε χαμηλή δόση
(συνήθως 5 mg). Επί επανεμφάνισης της μυοπάθειας χορηγείται υπολιπιδαιμικό, που δεν ανήκει στην
κατηγορία των στατινών, όπως εζετιμίμπη ή κολεσεβαλάμη ή και συνδυασμός αυτών.
Εισαγωγή
Ορισμός μυοπάθειας
Οι στατίνες αποτελούν τα δραστικότερα φάρμακα που
διαθέτουμε για τη μείωση της χοληστερόλης με ευεργετικές
δράσεις τόσο στην πρωτογενή όσο και στη δευτερογενή
πρόληψη της στεφανιαίας νόσου1. Ωστόσο, η ευρύτατα διαδεδομένη χρήση τους περιορίζεται μερικώς από τη μυοπάθεια
που προκαλείται από τις στατίνες και η οποία εκδηλώνεται
συνήθως με τη μορφή μυαλγιών2. Η λανθασμένη εκτίμηση
των μυϊκών συμπτωμάτων, που σχετίζονται με τις στατίνες,
συνήθως έχει ως αποτέλεσμα την αδικαιολόγητη διακοπή
του φαρμάκου ή τη χορήγησή του σε χαμηλές δόσεις, στερώντας από τους ασθενείς αποδεδειγμένα κλινικά οφέλη.
Αποτελεί λοιπόν επιτακτική ανάγκη ο καθορισμός της κατάλληλης αντιμετώπισης των ασθενών που αναπτύσσουν μυοπάθεια από στατίνες, ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο αριθμός
των ατόμων που θα μείνουν χωρίς θεραπεία με στατίνες.
Για πολλά χρόνια υπήρχε η εντύπωση ότι η μυοπάθεια
αποτελούσε εξαιρετικά σπάνια ανεπιθύμητη ενέργεια των
στατινών. Σε αυτό συνέβαλλαν η απουσία ομοφωνίας στον
ορισμό της μυοπάθειας και η συστηματική υποεκτίμηση της
ανεπιθύμητης αυτής ενέργειας στις μεγάλες τυχαιοποιημένες
μελέτες των στατινών3,4. Η υποεκτίμηση αυτή μπορεί να
αποδοθεί στις παρακάτω αιτίες:
1) στον αποκλεισμό από τις μελέτες ασθενών με παράγοντες κινδύνου για μυοπάθεια, όπως ασθενείς με ιστορικό
μυϊκών συμπτωμάτων, αύξηση της κρεατινικής κινάσης
(CK), νεφρική ή ηπατική νόσο κ.λπ.
2) στη μη συστηματική καταγραφή των μυαλγιών. Στην πλειοψηφία των μελετών αυτών, οι ασθενείς δεν ερωτήθηκαν για ήπιες μυϊκές εκδηλώσεις, που συνήθως αντιπροσωπεύουν τη συχνότερη εκδήλωση μυοπάθειας και
3) στην υιοθέτηση αυστηρών κριτηρίων για τον ορισμό της
μυοπάθειας, όπως αύξηση της CK >10 x ανώτερο φυσιολογικό (ΑΦ) με ή χωρίς μυϊκές εκδηλώσεις, που παρατηρείται σπάνια και αντιπροσωπεύει μια μικρή ομάδα
του φάσματος της μυοπάθειας.
* Διεύθυνση Επικοινωνίας: Λουκιανός Ραλλίδης, Θερμοπυλών 74,
ΤΚ 16451, Αργυρούπολη
E-mail: [email protected]
288
Γ. Τσιρέμπολος, Λ.Σ. Ραλλίδης
Πίνακας 1. Εκδηλώσεις μυοπάθειας σύμφωνα με ACC/AHA/NHLBI5.
1) Μυοπάθεια: γενικός όρος που αναφέρεται σε οποιαδήποτε προσβολή των μυών
2) Μυαλγία: πόνος ή αδυναμία των μυών χωρίς αύξηση της κρεατινικής κινάσης (CK)
3) Mυοσίτιδα: “μυαλγία” με συνοδό μικρή ή μέτρια αύξηση της CK.
4) Ραβδομυόλυση: μυϊκή συμπτωματολογία με συνοδό μεγάλη αύξηση της CK (>10 x ανώτερο φυσιολογικό) και αύξηση της
κρεατινίνης.
Σύμφωνα με τον Oργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) των ΗΠΑ, ραβδομυόλυση ορίζεται ως μυϊκή συμπτωματολογία με εξεσημασμένη
αύξηση της CK (>50 x ανώτερο φυσιολογικό ή >10.000 IU/L) με συνοδό νεφρική επιβάρυνση.
Χρειάστηκαν μελέτες παρατήρησης τα τελευταία έτη για να
διαπιστωθεί ότι οι στατίνες συνδέονται με πρόκληση μυοπάθειας σε ποσοστό ≈5-10%. Ο πιο ευρέως χρησιμοποιούμενος ορισμός μυοπάθειας είναι ο προταθείς το 2002 από το
Αμερικάνικο Κολλέγιο Καρδιολογίας/Αμερικανική Εταιρεία
Καρδιολογίας/Εθνικό Ινστιτούτο Καρδιάς, Πνευμόνων και
Αίματος των ΗΠΑ (ACC/AHA/NHLBI)5 (Πίνακας 1).
Κλινικές εκδηλώσεις της μυοπάθειας από
στατίνες
Το κλινικό φάσμα της μυοπάθειας από στατίνες κυμαίνεται
από ήπια κόπωση έως τη δυνητικά θανατηφόρο ραβδομυόλυση. Η ραβδομυόλυση είναι εξαιρετικά σπάνια και μπορεί
να εκδηλωθεί με πυρετό, κακουχία, διάχυτα μυϊκά άλγη,
αδυναμία, οσφυαλγία, σκουρόχρωμα ούρα λόγω μυοσφαιρινουρίας και οξεία νεφρική ανεπάρκεια6.
Η συχνότερη εκδήλωση μυοπάθειας (>95%) είναι οι
μυαλγίες χωρίς (συνήθως) ή με ήπια αύξηση της CK7. Οι
μυαλγίες είναι συνήθως συμμετρικές και αφορούν μεγάλες
ομάδες κεντρικών μυών7,8. Τα μυϊκά συμπτώματα συνήθως
αναφέρονται ως αίσθημα βάρους στους μυς, “πιάσιμο” των
μυών, μυϊκή δυσκαμψία ή κράμπες. Μπορεί να συνοδεύονται
από αδυναμία ή η αδυναμία να αποτελεί τη μοναδική εκδήλωση. Η ένταση του πόνου είναι συνήθως ήπια ή μέτρια,
ενώ σε ποσοστό <20% μπορεί να είναι σοβαρή και να οδηγεί σε δικαιολογημένη διακοπή της αγωγής. Ο μέσος χρόνος
εμφάνισης των μυϊκών συμπτωμάτων είναι 1-3 μήνες μετά
την έναρξη της αγωγής ή την τιτλοποίηση της στατίνης σε
υψηλότερη δόση.
Παθοφυσιολογία της μυοπάθειας που
σχετίζεται με τις στατίνες
Οι μηχανισμοί που ευθύνονται για τη μυοπάθεια από στατίνες δεν έχουν διευκρινισθεί επαρκώς. Οι περισσότερες
θεωρίες βασίζονται στη μείωση σημαντικών μεταβολιτών
όπως των ισοπρενοειδών, της ουμπικινόνης ή του συνενζύμου Q10, κ.λπ. λόγω της αναστολής της σύνθεσης της χοληστερόλης από τις στατίνες στα αρχικά στάδια της μεταβολικής οδού9. Επίσης, γενετική προδιάθεση έχει αναφερθεί
ότι ενέχεται στην ανάπτυξη της μυοπάθειας από στατίνες10,11.
Η πιο δημοφιλής θεωρία είναι η ανεπάρκεια του συνενζύμου Q10. Το συνένζυμο αυτό συμμετέχει στη μεταφορά
ηλεκτρονίων κατά την οξειδωτική φωσφορυλίωση στα μιτοχόνδρια και η έλλειψη του προκαλεί δυσλειτουργία των
μιτοχονδρίων. Μολονότι τα επίπεδα του συνενζύμου Q10
ελαττώνονται στον ορό κατά τη διάρκεια της θεραπείας με
στατίνες, ανάλογη ελάττωση των επιπέδων του δεν παρατηρείται στα μυϊκά κύτταρα. Επιπλέον, μελέτες χορήγησης
του συνενζύμου Q10 σε ασθενείς με μυοπάθεια από στατίνες έδωσαν αντικρουόμενα αποτελέσματα12.
Παράγοντες κινδύνου για μυοπάθεια από
στατίνες
Ο κίνδυνος της μυοπάθειας από στατίνες μπορεί να ελαχιστοποιηθεί ταυτοποιώντας τους ευάλωτους ασθενείς και
αποφεύγοντας τους προδιαθεσικούς παράγοντες που ενέχονται για τη μυοπάθεια13-15. Ο πίνακας 2 παρουσιάζει τους
παράγοντες κινδύνου που συνδέονται με την ανάπτυξη μυοπάθειας από στατίνες.
Σχετικά με τις χειρουργικές επεμβάσεις οι αυξημένες μεταβολικές ανάγκες αποτελούν παράγοντα κινδύνου για μυοπάθεια5. Ωστόσο, αρκετές μη τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν
δείξει ότι η περιεγχειρητική θεραπεία με στατίνη σε αγγειακές επεμβάσεις, συνδέεται με μικρότερη περιεγχειρητική
θνητότητα και θνησιμότητα, ενώ η διακοπή της προϋπάρχουσας αγωγής με στατίνη οδηγεί σε υψηλότερη συχνότητα
επιπλοκών κατά την περιεγχειρητική περίοδο16,17. Έτσι λοιπόν, η αγωγή με στατίνες πρέπει να συνεχίζεται κατά τη
διάρκεια της περιεγχειρητικής περιόδου για όλες τις αγγειακές επεμβάσεις, όπως επεμβάσεις στην καρδιά, καρωτιδική
ενδαρτηρεκτομή, επιδιόρθωση ανευρύσματος κοιλιακής
αορτής και επεμβάσεις επαναγγείωσης των κάτω άκρων. Η
ευεργετική δράση των στατινών οφείλεται στο συνδυασμό
της υπολιπιδαιμικής τους δράσης και των πλειοτροπικών
τους ιδιοτήτων17. Υπάρχουν λίγα δεδομένα για την ασφάλεια των στατινών σε μη αγγειακές επεμβάσεις και ίσως θα
πρέπει να εξεταστεί η διακοπή τους κατά την περιεγχειρητική
περίοδο σε μη αγγειακές επεμβάσεις μεγάλης διάρκειας.
289
Διαχείριση ασθενούς με μυοπάθεια από στατίνες
Υπάρχει διαφορά στο βαθμό μυοτοξικότητας
ανάμεσα στις στατίνες;
Δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες μελέτες που να συγκρίνουν απευθείας τη μυοπαθητική δράση των στατινών σε
ανάλογες δόσεις. Από τα υπάρχοντα όμως δεδομένα φαίνεται ότι η σιμβαστατίνη στη δόση των 80 mg έχει την υψηλότερη και η φλουβαστατίνη XL στη δόση των 80 mg ημερησίως τη χαμηλότερη συχνότητα μυοπάθειας8,18. Μάλιστα
ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA)
εξέδωσε προειδοποίηση για τα 80 mg σιμβαστατίνης σε
σχέση με το σχετικά αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας και συνιστά την αποφυγή της δόσης των 80 mg ημερησίως19. Η
λοβαστατίνη, η πραβαστατίνη, η ατορβαστατίνη και η ροσουβαστατίνη εμφανίζονται να έχουν παρόμοια ποσοστά
μυοπάθειας που κυμαίνονται ανάμεσα στα ποσοστά μυοπάθειας της σιμβαστατίνης των 80 mg και της φλουβαστατίνης
XL των 80 mg.
Έλεγχος και παρακολούθηση
Ασυμπτωματική αύξηση της CK
O έλεγχος των επιπέδων της CK πριν από τη θεραπεία
είναι αμφιλεγόμενος5,20 και δεν έχει αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα του ως προς το κόστος του. Ωστόσο, στη δική
μας κλινική πράξη γίνεται μέτρηση της αρχικής τιμής της CK
σε όλους τους ασθενείς, με δεδομένο ότι ασυμπτωματικές
αυξήσεις της CK είναι συχνές στο γενικό πληθυσμό (1020%) και ο έλεγχος αυτός μπορεί να βοηθήσει να αξιολογηθούν καλύτερα μελλοντικές αυξήσεις της CK. Τα αυξημένα
επίπεδα της CK χωρίς την παρουσία μυϊκών συμπτωμάτων
δεν θα πρέπει να αποθαρρύνουν την έναρξη της αγωγής, με
την προϋπόθεση όμως ότι τα επίπεδα της CK είναι <5xΑΦ21.
Πρέπει να σημειωθεί ότι συχνή αιτία αυξημένων επιπέδων
της CK (κυρίως του ισοενζύμου ΜΜ) είναι η μέτρια ή έντονη
άσκηση λόγω μεταβολών στη διαπερατότητα του σαρκειλήμματος των σκελετικών μυών και απελευθέρωσης της CK.
Η αύξηση της CK συνήθως παραμένει για 1-2 ημέρες μετά
την άσκηση με την εξαίρεση της πολύ έντονης άσκησης, όπου
διατηρείται για πολλές ημέρες.
Η αρχική μέτρηση της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH)
αποτελεί επίσης μια από τις βασικές μετρήσεις, καθώς είναι
γνωστό ότι ο υποκλινικός υποθυρεοειδισμός μπορεί να προκαλέσει μυοπάθεια. Πολύ σπάνιες αιτίες αυξημένων επιπέδων
της CK, συνήθως με συνοδό συμπτωματολογία, αποτελούν
οι διάφορες μυοπάθειες όπως πολυμυοσίτις, δερματομυοσίτις, μεταβολική μυοπάθεια, κ.λπ. Η διαχείριση ενός ασθενούς
που λαμβάνει στατίνες και προσέρχεται με ασυμπωματική αύξηση της CK, αφού αποκλειστούν άλλες αιτίες π.χ. έντονη μυϊκή καταπόνηση, εξαρτάται από τα επίπεδα της CK. Έτσι:
α) εάν η CK >5xΑΦ, η στατίνη πρέπει να διακοπεί22,
β) εάν η CK <5xΑΦ, o ασθενής πρέπει να καθησυχαστεί, να
συνεχίσει την αγωγή με στατίνη και να αναφέρει τυχόν μελλοντικά συμπτώματα. Αν και οι περισσότεροι ειδικοί13,15
Πίνακας 2. Παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο μυοπάθειας από στατίνες2.
Α) Παράγοντες κινδύνου που συνδέονται με τον ασθενή
1. Διαταραγμένη νεφρική ή ηπατική λειτουργία
2. Υποθυρεοειδισμός
3. Μεγάλη ηλικία (κυρίως >80 ετών)
4. Γυναικείο φύλο
5. Χαμηλός δείκτης μάζας σώματος
6. Σακχαρώδης διαβήτης
7. Πολυφαρμακία
8. Έντονη άσκηση
9. Μεγάλη κατανάλωση αλκοόλ (το αλκοόλ έχει άμεση μυοτοξική δράση)
10. Λήψη ναρκωτικών (κοκαΐνη, αμφεταμίνες, ηρωίνη)
11. Απόφραξη χοληφόρων
12. Φλεγμονώδεις ή κληρονομικές μεταβολικές μυϊκές διαταραχές (π.χ. νόσος McArdle κ.λπ.)
13. Χειρουργικές επεμβάσεις με αυξημένες μεταβολικές ανάγκες
Β) Παράγοντες κινδύνου που προδιαθέτουν σε αλληλεπιδράσεις με τις στατίνες
1. Συγχορήγηση αναστολέων του κυτοχρώματος P-450 3A4,
όπως:
- Μακρολίδες: αζιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη
- Κυκλοσπορίνη
- Αντιμυκητιασικά: φλουκοναζόλη*, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη*
- Αντι-ικά (αναστολείς πρωτεάσης): νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακιναβίρη κ.λπ.
- Νεφαδοζόνη (αντικαταθλιπτικό)
- Αμιωδαρόνη
- Ανταγωνιστές ασβεστίου (διλτιαζέμη, βεραπαμίλη) [ασθενείς αναστολείς]
- Βαρφαρίνη*
- Κολχικίνη
- Χυμός γκρέιπφρουτ (επί λήψης >1 λίτρο/ημέρα)
2. Συγχορήγηση αναστολέων γλυκουρονιδάσης: γκεμφιμπροζίλη
3. Συγχορήγηση νικοτινικού οξέος
* Μεταβολίζονται επίσης μέσω του κυτοχρώματος P-450 2C9.
δεν συστήνουν επαναληπτική μέτρηση της CK σε ασυμπτωματικούς ασθενείς, στη δική μας κλινική πράξη συνήθως ζητάμε επανέλεγχο σε 4-6 εβδομάδες, ιδιαίτερα
εάν η αρχική CK >2xΑΦ.
Μυϊκά συμπτώματα
Όταν παρουσιαστούν μυαλγίες σε άτομα που λαμβάνουν
στατίνες πρέπει:
1) Να ληφθούν υπόψη και να αξιολογηθούν τυχόν συνυπάρχουσες επιβαρυντικές καταστάσεις, όπως έντονη
άσκηση, συγχορήγηση αναστολέων του κυτοχρώματος
P-450 3A4, κατανάλωση αλκοόλ, χρήση κοκαΐνης κ.λπ.
(Πίνακας 2).
290
2) Να αξιολογηθεί η σοβαρότητα των μυϊκών συμπτωμάτων. Εάν:
α) τα συμπτώματα δεν είναι καλά ανεκτά, πρέπει να διακοπούν οι στατίνες και να γίνει επειγόντως αιμοληψία
ώστε να προσδιοριστούν τα επίπεδα:
- της CK για την εκτίμηση της έκτασης της μυϊκής βλάβης.
Συχνά όμως τα επίπεδα της CK είναι φυσιολογικά,
- της κρεατινίνης, ώστε να αποκλειστεί η νεφρική συμμετοχή,
- της TSH, ώστε να αποκλειστεί ο υποθυρεοειδισμός.
Σε περίπτωση κλινικά σημαντικής ραβδομυόλυσης οι
ασθενείς πρέπει να εισάγονται στο νοσοκομείο για ενδοφλέβια ενυδάτωση και αλκαλοποίηση των ούρων, για
να αποφευχθεί η καθίζηση της μυοσφαιρίνης μέσα στα
νεφρικά σωληνάρια και η πρόκληση οξείας νεφρικής ανεπάρκειας9. Μετά τη διακοπή των στατινών ο μυϊκός πόνος
συνήθως υποχωρεί μέσα σε 2-3 εβδομάδες αν και ορισμένες φορές μπορεί να διαρκέσει μέχρι 2 μήνες.
β) τα συμπτώματα είναι καλά ανεκτά, η αγωγή πρέπει να
συνεχιστεί (συνήθως σε χαμηλότερες δόσεις) εάν αυτό
δικαιολογείται από την αξιολόγηση του κινδύνου συγκριτικά με το όφελος. Τα επίπεδα της CK και της TSH πρέπει
και εδώ να προσδιοριστούν. Σημειωτέον ότι τα επίπεδα
της CK είναι συνήθως φυσιολογικά, αλλά τα φυσιολογικά
επίπεδα της CK δεν αποκλείουν δομική μυϊκή βλάβη23.
Υπολιπιδαιμική αγωγή σε ασθενείς με
δυσανεξία στις στατίνες
Υπάρχουν λίγες μόνο μελέτες, οι περισσότερες από τις
οποίες είναι μικρές και βραχείας διάρκειας, για την αξιολόγηση της υπολιπιδαιμικής στρατηγικής σε ασθενείς που παρουσιάζουν δυνασεξία στις στατίνες. Κατά συνέπεια, η διαχείριση των ασθενών αυτών δεν στηρίζεται σε κατευθυντήριες οδηγίες αλλά βασίζεται κυρίως στην κλινική εμπειρία
των ειδικών ιατρών.
Μετά τη διακοπή της στατίνης λόγω σοβαρών μυαλγιών
ή/και αύξησης της CK >5xΑΦ ο ασθενής πρέπει να παραμείνει εκτός αγωγής μέχρι υποχώρησης των συμπτωμάτων
ή επανόδου στα φυσιολογικά επίπεδα της CK. Όταν τα συμπτώματα εξαλειφτούν πλήρως και τα επίπεδα της CK επανέλθουν στο φυσιολογικό, μπορεί να γίνει έναρξη αγωγής
είτε με την ίδια στατίνη σε χαμηλότερη δόση είτε με διαφορετική, λιγότερο μυοτοξική στατίνη24.
Οι περισσότεροι ειδικοί προτείνουν τη χορήγηση φλουβαστατίνης XL σε δόση 80 mg ημερησίως ή ροσουβαστατίνης σε μικρή δόση (συνήθως 5 mg) και διαλειπόντως (ημέρα παρ’ ημέρα ή 2 φορές την εβδομάδα)25-27. Οι δύο αυτές
παρεμβάσεις θεωρούνται οι λιγότερο «μυοτοξικές» και συνδέονται με κίνδυνο υποτροπής της μυοπάθειας περί το 25%.
Εφόσον οι ασθενείς ανεχθούν την αγωγή αυτή, γίνεται επανεκτίμηση σε 2 μήνες και εάν δεν έχουν πετύχει τις τιμέςστόχο της LDL χοληστερόλης είτε προστίθεται εζετιμίμπη
(10 mg ημερησίως) είτε αυξάνεται η δόση της στατίνης. Ο
Γ. Τσιρέμπολος, Λ.Σ. Ραλλίδης
συνδυασμός με εζετιμίμπη παρέχει επιπλέον μείωση της LDL
χοληστερόλης κατά 15-20%. Εάν γίνει επανεμφάνιση της
μυοπάθειας με την ως άνω αγωγή της φλουβαστατίνης ή
ροσουβαστατίνης, τότε πλέον χορηγείται υπολιπιδαιμικό
που δεν ανήκει στην κατηγορία των στατινών (εζετιμίμπη,
κολεσεβαλάμη ή συνδυασμός τους) χωρίς όμως να έχει
επαρκώς τεκμηριωμένα κλινικά οφέλη.
Συμπεράσματα
Οι στατίνες αποτελούν τα πιο αποτελεσματικά φάρμακα
για τη μείωση της χοληστερόλης με ευεργετικές δράσεις τόσο
στην πρωτογενή όσο και στη δευτερογενή πρόληψη της στεφανιαίας νόσου. Ωστόσο, η ευρύτατα διαδεδομένη χρήση
τους περιορίζεται μερικώς από τη μυοπάθεια, γεγονός που
στερεί από τον ασθενή τα κλινικά οφέλη της λήψης των στατινών. Οι ασθενείς, που λαμβάνουν στατίνες, πρέπει να ενημερώνονται για τον αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας και να
αναφέρουν άμεσα οποιοδήποτε αδικαιολόγητο μυϊκό πόνο
ή αδυναμία. Ο κίνδυνος μυοπάθειας από στατίνες μπορεί να
ελαχιστοποιηθεί εντοπίζοντας τους επιρρεπείς ασθενείς και
αποφεύγοντας τους προδιαθεσικούς παράγοντες. Εάν γίνει
διακοπή των στατινών λόγω μυοπάθειας (CK >5xΑΦ, έντονα μυϊκά άλγη ή αδυναμία) για να μη στερηθεί ο ασθενής
του οφέλους της λήψης στατινών, θα πρέπει να επιχειρηθεί
επανεισαγωγή της στατίνης, της ίδιας σε μικρότερη δόση ή
μιας από τις λιγότερο μυοτοξικές στατίνες (φλουβαστατίνη
ή ροσουβαστατίνη) σε μικρή και διαλείπουσα χορήγηση.
Bιβλιογραφία
1. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al; Cholesterol Treatment Trialists’
(CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants
in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366:1267-78.
2. Rallidis LS, Foundoulaki K, Anastasiou-Nana M. Managing the underestimated risk of statin-associated myopathy. Int J Cardiol 2012;
159:169-76.
3. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo controlled trial. Lancet
2002; 360:7-22.
4. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomized trial of
cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease:
the Scandinavian Sinvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;
344:1383-89.
5. Pasternak RC, Smith SC Jr, Bairey-Merz CN, et al. American College
of Cardiology; American Heart Association; National Heart, Lung and
Blood Institute. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and
Safety of Statins. Circulation 2002; 106:1024-8.
6. Antons KA, Williams CD, Baker SK, et al. Clinical perspectives of statin-induced rhabdomyolysis. Am J Med 2006; 119:400-9.
7. Nichols GA, Koro CE. Does statin therapy initiation increase the risk
for myopathy? An observational study of 32,225. Clin Ther 2007;
29:1761-70.
8. Bruckert E, Hayem G, Dejager S, et al. Mild to moderate muscular
symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patientsthe PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther 2005; 19:403-14.
9. Harper CR, Jacobson TA. The broad spectrum of statin myopathy:
Διαχείριση ασθενούς με μυοπάθεια από στατίνες
from myalgia to rhabdomyolysis. Curr Opin Lipidol 2007; 18:401-8.
10. Ghatak A, Faheem O, Thompson PD. The genetics of statin-induced
myopathy. Atherosclerosis 2010; 210:337-43.
11. SEARCH Collaborative Group, Link E, Parish S, Armitage J, et al.
SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy-a genomewide study.
N Engl J Med 2008; 359:789-99.
12. Marcoff L, Thompson PD. The role of coenzyme Q10 in statin-associated myopathy: a systematic review. J Am Coll Cardiol 2007;
49:2231-7.
13. Venero CV, Thompson PD. Managing statin myopathy. Endocrinol
Metab Clin North Am 2009; 38:121-36.
14. Bottorff MB. Statin safety and drug interactions: clinical implications.
Am J Cardiol 2006; 97(8A):27C-31C.
15. Siddiqi SA, Thompson PD. How do you treat patients with myalgia
who take statins? Curr Atheroscler Rep 2009; 11:9-14.
16. Kulik A, Ruel M. Statins and coronary artery bypass graft surgery: preoperative and postoperative efficacy and safety. Expert Opin Drug
Saf 2009; 8:559-71.
17. Poldermans D. Statins and noncardiac surgery: current evidence and
practical considerations. Cleve Clin J Med 2009; 76(Suppl.4):S79-83.
18. Backes JM, Howard PA, Ruisinger JF, et al. Does simvastatin cause
more myotoxicity compared with other statins? Ann Pharmacother
2009; 43:2012-20.
19. FDA Drug Safety Communication: New restrictions, contraindications,
and dose limitations for Zocor (simvastatin) to reduce the risk of muscle
injury. http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety. Accessed June 8, 2011.
20. Thompson PD, Clarkson PM, Rosenson RS; National Lipid Association
Statin Safety Task Force Muscle Safety Expert Panel. An assessment
291
of statin safety by muscle experts. Am J Cardiol 2006; 97:69C-76C.
21. Glueck CJ, Rawal B, Khan NA, et al. Should high creatine kinase discourage the initiation or continuance of statins for the treatment of
hypercholesterolemia? Metabolism 2009; 58:233-8.
22. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task
Force for the management of dyslipidaemias of the European Society
of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS).
European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation,
Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, et al.; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) 2008-2010 and 2010-2012 Committees. Eur
Heart J 2011; 32:1769-818.
23. Phillips PS, Haas RH, Bannykh S, et al.; Scripps Mercy Clinical Research
Center. Statin-associated myopathy with normal creatine kinase levels.
Ann Intern Med 2002; 137:581-5.
24. Jacobson TA. Toward “pain-free” statin prescribing: clinical algorithm
for diagnosis and management of myalgia. Mayo Clin Proc 2008;
83:687-700.
25. Stein EA, Ballantyne CM, Windler E, et al. Efficacy and tolerability of
fluvastatin XL 80 mg alone, ezetimibe alone, and the combination of
fluvastatin XL 80 mg with ezetimibe in patients with a history of muscle-related side effects with other statins. Am J Cardiol 2008;
101:490-6.
26. Backes JM, Venero CV, Gibson CA, et al. Effectiveness and tolerability
of every-other-day rosuvastatin dosing in patients with prior statin
intolerance. Ann Pharmacother 2008; 42:341-6.
27. Gadarla M, Kearns AK, Thompson PD. Efficacy of rosuvastatin (5 mg
and 10 mg) twice a week in patients intolerant to daily statins. Am J
Cardiol 2008; 101:1747-8.
Καρδιολογική Γνώμη (2013) 8(3):292-295
Θυρεοειδής και καρδιά
Χριστίνα Χρυσοχόου, Γιώργος Τσιτσινάκης
Α’ Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική, Γ.Ν.Α. “Ιπποκράτειο”
Λέξεις ευρετηρίου:
Θυρεοειδική λειτουργία,
Kαρδιακή ανεπάρκεια,
Συνοσηρότητες
Τα νοσήματα του θυρεοειδούς εμφανίζουν αυξημένο επιπολασμό στο γενικό πληθυσμό καταλαμβάνοντας τη δεύτερη θέση συχνότητας στα χρόνια νοσήματα, ενώ υπολογίζεται ότι υπάρχουν 13 εκατ.
άνθρωποι με αδιάγνωστη θυρεοειδική νόσο παγκοσμίως. Η θυρεοειδική λειτουργία έχει άμεση επίδραση
στην καρδιακή λειτουργία ρυθμίζοντας τη θερμογένεση, τη συστολική απόδοση της αριστερής κοιλίας,
τις περιφερικές αρτηριακές και πνευμονικές αντιστάσεις και την καρδιακή παροχή. Πιο ειδικά οι ασθενείς
με υπερθυρεοειδισμό εμφανίζουν ενίοτε (ιδίως σε χρονιότητα) δύσπνοια προσπάθειας ή άλλα
σημεία/συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας. Στην περίπτωση αυτή η καρδιακή παροχή είναι υψηλή,
αλλά η καρδιά αδυνατεί να αυξήσει περαιτέρω την καρδιακή συχνότητα ή να μειώσει τις περιφερικές
αντιστάσεις κατά την άσκηση, ενώ μπορεί να συνυπάρχει ταχυ-μυοκαρδιοπάθεια και πνευμονική υπέρταση. Eπίσης ο χρόνιος υποθυρεοειδισμός που είναι κλινικά έκδηλος στο 3% των γυναικών, προκαλεί
διαταραχές λιπιδίων, ρυθμού με επιμήκυνση του QT διαστήματος και περικαρδιακή συλλογή. Ιδιαίτερο
ενδιαφέρον αποκτά στον υποθυρεοειδισμό η απουσία της κυρίως ενεργής ορμόνης T3, που οδηγεί σε
αποδιοργάνωση και αλλαγή φαινοτύπου των μυοκαρδιακών κυττάρων΄αλλαγές ανάλογες με εκείνες
που παρατηρούνται στην καρδιακή ανεπάρκεια. Επίσης οι αλλαγές που παρατηρούνται στην έκφραση
γονιδίων είναι ίδιες στον υποθυρεοειδισμό και στην καρδιακή ανεπάρκεια. Σε μικρες κλινικές μελέτες
έχει παρατηρηθεί βελτίωση της καρδιακής παροχής χωρίς μεταβολή στην καρδιακή συχνότητα μετά
από 24-96 ώρες χορήγησης Τ3, σε ασθενείς με υποθυρεοειδισμό και καρδιακή ανεπάρκεια με ταυτόχρονη μείωση των συστηματικών αντιστάσεων, των τιμών νοραδρεναλίνης ορού και βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας. Η παρουσία δε χαμηλών τιμών Τ3 και fΤ3 φαίνεται να είναι ένας ισχυρός προγνωστικός δείκτης θνητότητας σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια. Η αμιοδαρόνη αποτελεί το πιο
συχνά χρησιμοποιούμενο αντιαρρυθμικό φάρμακο σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, με συχνές
όμως παρενέργειες το υπερ και υποθυροειδισμό. Για το λόγο αυτό συνιστάται έλεγχος θυρεοειδικών
ορμονών ανά 6-μηνο, ενώ τα ελπιδοφόρα μηνύματα, που φάνηκαν από τη χρήση του νεότερου ανυιαρρυθμικού δρομεδαρόνη, όπου οι πρώτες κλινικές μελέτες έδειξαν καλή ανοχή και ικανοποιητική αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με παροξυσμική κολπική μαρμαρυγή για συντήρηση φλεβοκομβικού
ρυθμού, δεν απέδειξαν ότι η χορήγησή του είναι ασφαλής σεασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια.
Τα νοσήματα του θυρεοειδούς εμφανίζουν αυξημένο
επιπολασμό στο γενικό πληθυσμό καταλαμβάνοντας τη δεύτερη θέση, όσον αφορά τα χρόνια νοσήματα, ενώ υπολογίζεται ότι υπάρχουν 13 εκατ. άνθρωποι με αδιάγνωστη
θυρεοειδική νόσο παγκοσμίως1. Η μελέτη Colorado, σε
πληθυσμό 25.862 ατόμων, ανέδειξε ότι 9.5% των ατόμων
είχαν αυξημένα επίπεδα TSH, με το μεγαλύτερο ποσοστό
να εμφανίζει υποκλινικό υποθυρεοειδισμό (φυσιολογικές
τιμές T4 με TSH>5.1 mIU/mL). Μεταξύ των ατόμων που
ήδη λάμβαναν αγωγή (6% του πληθυσμού), 40% είχαν παθολογικά επίπεδα TSH, γεγονός που υποδηλώνει ανεπαρκή
* Διεύθυνση Επικοινωνίας: Χριστίνα Χρυσοχόου, Α’ Παν/κή Καδιολογική Κλινική, Γ.Ν.Α. “Ιπποκράτειο”
E-mail: [email protected]
θεραπεία2. Ο επιπολασμός της νόσου αυξάνεται με την ηλικία, ενώ εμφανίζεται σε μεγαλύτερη συχνότητα στο γυναικείο φύλο.
Η θυρεοειδική λειτουργία έχει άμεση επίδραση στην καρδιακή λειτουργία ρυθμίζοντας τη θερμογένεση, τη συστολική
απόδοση της αριστερής κοιλίας, τις περιφερικές αρτηριακές
και πνευμονικές αντιστάσεις και την καρδιακή παροχή.
Βιοσύνθεση και αποδόμηση T4 και T3
Η διαδικασία περιλαμβάνει τη διατροφική πρόσληψη ιΙωδίου, την ενεργή μεταφορά και πρόσληψη του ιωδίου από
τον θυρεοειδικό αδένα, την οξείδωση του ιωδίου και ιωδίωση των υπολοίπων τυροσίνης συζευγμένων με θυρεοσφαιρίνη, τη σύζευξη της ιωδοτυροσίνης (monoiodotyro-
Θυρεοειδής και καρδιά
sine-MIT και diiodotyrosine-DIT) για τον σχηματισμό T4 και
T3 και την πρωτεόλυση της θυρεοσφαιρίνης για την απελευθέρωση T4 και T3 στην κυκλοφορία. Συγκεκριμένες τροφές
(π.χ., θαλασσινά, ψωμί, γαλακτοκομικά προϊόντα), ιωδιωμένο αλάτι, ή διατροφικά συμπληρώματα αποτελούν ισχυρές
πηγές Ιωδίου, ενώ η συνιστώμενη ημερήσια πρόσληψη Ιωδίου είναι 150 mg.
Η T4 είναι η πρωτογενής ορμόνη που παράγει ο θυρεοειδής, ο οποίος είναι μοναδική πηγή παραγωγής T4. Ο θυρεοειδής απεκκρίνει περίπου 70-90 mg T4 ημερησίως. Η T3
παράγεται από την Τ4. Η ολική ημερήσια παραγωγή της T3
είναι περίπου 15-30 mg , ενώ περίπου 80% της κυκλοφορούσας T3 προέρχεται από τη διπλή ιωδίωση (deiodination)
της T4 στους περιφερικούς ιστούς. Το ήπαρ είναι ο σημαντικότερος ιστός μετατροπής της T4 σε T3, μερική μετατροπή
της T4 σε T3 επιτελείται στους νεφρούς και άλλους ιστούς,
ενώ μόνο 20% εκκρίνεται άμεσα από τον θυρεοειδή.
Η φυσιολογική αποδόμηση της T4 είναι ως εξής: Το 41%
μετατρέπονται σε T3, το 38% μετατρέπεται σε ανάστροφη
(reverse) T3 (rT3), η οποία είναι μεταβολικά αδρανής και
το 21% μεταβολίζεται μέσω άλλων δρόμων, όπως μέσω
του ήπατος με αποβολή στη χολή Φυσιολογικά τα κυκλοφορούντα επίπεδα είναι για την T4 4.5-11 mg/dL και για
την T3 60-180 ng/dL (~100-πλάσια λιγότερη της T4). Περισσότερο από του 99% της κυκλοφορούσας T4 και T3 είναι
συνδεδεμένο με πρωτεΐνες πλάσματος. Η Thyroxine-binding
globulin (TBG), δεσμεύει το 75%, η Transthyretin (TTR),
που επίσης καλείται thyroxine-binding prealbumin (TBPA),
δεσμεύει περίπου το 10-15%, η αλβουμίνη δεσμεύει περίπου το7%, high-density lipoproteins (HDL), δεσμεύουν περίπου το 3%. Μόνο η ελεύθερη ορμόνη είναι μεταβολικά
ενεργής. Η ελεύθερη ορμόνη είναι πολύ μικρό ποσοστό της
ολικής στο πλάσμα (περίπου 0.03% T4 και 0.3% T3). Φυσιολογικα η συγκέντρωση ολικής ορμόνης είναι ανάλογη
της συγκέντρωσης των πρωτεϊνών μεταφοράς και παραμένει σε ίδια επίπεδα για να διατηρεί σταθερά επίπεδα ελεύθερης ορμόνης.
Οι πρωτεΐνες όμως μεταφοράς μπορεί να επηρεαστούν
από φυσιολογικές αλλαγές, φάρμακα και νόσους.
Έτσι σε αυξημένη TBG, η ολική T4 και T3 αυξάνουν, τα
free T4 (FT4), και free T3 (FT3) παραμένουν αμετάβλητα,
ενώ σε μειωμένη TBG η ολική T4 και T3 μειώνονται και τα
FT4 και FT3 παραμένουν αμετάβλητα.
Φάρμακα και καταστάσεις, που αυξάνουν τα επίπεδα T4
και T3 μέσω αύξησης της TBG, είναι: αντισυλληπτικά, μεθαδόνη, κλοφιβράτη, 5-Fluorouracil, ηρωίνη, ταμοξιφαίνη, η
εγκυμοσύνη, χρόνια ενεργός ηπατίτιδα, HIV λοίμωξη, κίρρωση ήπατος, πορφυρία και γενετικοί παράγοντες.
Φάρμακα και καταστάσεις που μειώνουν τα επίπεδα T4
και T3 μέσω μείωσης της TBG είναι γλυκοκορτικοειδή, ανδρογόνα, L-Asparaginase, σαλικυλικά, Mefenamic acid, phenytoin, carbama-zepine , φουροσεμίδη, γενετικοί παράγοντες, οξεία και χρόνια νόσος.
293
Σχέση θυρεοειδών ορμονών και καρδιακής
λειτουργίας
Ιδιαίτερα η T3 που αποτελεί την κύρια δραστική ορμόνη,
επιδρά στο μυοκαρδιακό κύτταρο μέσω γονιδιακών και μη
μηχανισμών. Οι γονιδιακοί μηχανισμοί έχουν σχέση με τη
σύνδεση της T3 στην γλυκοπρωτεΐνη TRs και με την έκφραση
ειδικών καρδιακών γονιδίων. Οι μη γονιδιακοί μηχανισμοί
αφορούν την άμεση επίδραση σε κανάλια ιόντων της κυτταρικής μεμβράνης. Ειδικότερα, οι θυρεοειδικές ορμόνες
αυξάνουν την έκφραση της βαριάς αλύσου της μυοσίνης-α,
της Ca-ATP-άσης του σαρκοπλασματικού δικτύου, του β1
αδρενεργικού υποδοχέα, του κολπικού νατριουρητικού πεπτιδίου και των καναλιών καλίου, ενώ μειώνει την έκφραση
της βαριάς αλύσου της β μυοσίνης, της φωσφολαμβάνης,
των καταλυτικών υπομονάδων της αδενυλικής κυκλάσης,
του υποδοχέα α1 της θυρεοειδικής ορμόνης και της αντλίας
Na/Ca3.
Η ενεργός ορμόνη Τ3 αυξάνει τη θερμογένεση, μειώνει
τις περιφερικές συστηματικές αντιστάσεις, μειώνει τη διαστολική αρτηριακή πίεση, αυξάνει το εύρος σφυγμού, αυξάνει τη χρονότροπη και ινότροπη απάντηση, αυξάνει την
καρδιακή παροχή που μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της
πίεσης πνευμονικής, ενώ παράλληλα η πτώση της διαστολικής πίεσης ενεργοποιεί το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνηςαλδοστερόνης, που οδηγεί σε περαιτέρω αύξηση του προφορτίου της αριστερής κοιλίας. Πιο ειδικά οι ασθενείς με
υπερθυρεοειδισμό εμφανίζουν ενίοτε (ιδίως σε χρονιότητα)
δύσπνοια προσπάθειας ή άλλα σημεία/συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας.
Αντίθετα ο υποθυρεοειδισμός που είναι κλινικά έκδηλος
στο 3% των γυναικών, προκαλεί διαταραχές λιπιδίων με
αύξηση των τιμών τους. Τα πιο συχνά συμπτώματα είναι
βραδυκαρδία, μικρό εύρος σφυγμού, ήπια αρτηριακή υπέρταση και εξασθενημένη καρδιακή ώση. Μη ειδικά ευρήματα
αποτελούν η αύξηση της χοληστερόλης και της CPK ορού
ενώ περικαρδιακή συλλογή μπορεί να εμφανιστεί σε χρονιότητα. Επίσης ο υποθυρεοειδισμός μπορεί να προκαλέσει
επιμήκυνση του QT διαστήματος. Η μείωση της καρδιακής
συσπαστικότητας οφείλεται μερικώς σε μεταβολές στην έκφραση γονιδίων, μειωμένη έκφραση της Ca2-ATPase του
σαρκοπλασματικού δικτύου και αυξημένη έκφραση του αναστολέα της φωσφολαμβάνης. Σε συνδυασμό με τη μείωση
της καρδιακής συχνότητας οδηγούν και σε μείωση της καρδιακής παροχής. Αυτές οι μεταβολές οδηγούν σε επιβράδυνση της ισοογκωτικής χάλασης (τυπικό στοιχείο του υποθυρεοειδισμού). Χαρακτηριστικό είναι ότι 7-10% των ηλικιωμένων γυναικών έχουν υποκλινικό υποθυρεοειδισμό4.
Η σχέση υποθυρεοειδισμού και στεφανιαίας νόσου έχει διερευνηθεί σε αρκετές μελέτες. Μεταξύ αυτών η μελέτη HUNT,
που συμπεριέλαβε 192 γυναίκες και 164 άνδρες με τιμές
θυρεοειδικών ορμονών εντός των φυσιολογικών ορίων,
κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα κατώτερα χαμηλά επίπεδα
σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για θανατηφόρο στεφα-
294
νιαία νόσο μόνο στις γυναίκες5. Σε πρόσφατη όμως μετανάλυση6, φαίνεται ότι η επίδραση της παρουσίας υποκλινικού
υποθυρεοειδισμού δεν είναι στατιστικά σημαντική στην καρδιαγγειακή και ολική θνητότητα και καρδιακή νοσηρότητα.
Στη διάγνωση της νεοεμφανισθείσας καρδιακής ανεπάρκειας σημαντικό ρόλο έχει η εκτίμηση της θυρεοειδικής λειτουργίας, τόσο στη διαγνωστική όσο και στη θεραπευτική
προσπέλαση του ασθενούς7.
Υποθυρεοειδισμός διαγιγνώσκεται εάν TSH>20mIU/l,
ενώ σε 3<TSH<20 mIU/l και φυσιολογικές τιμές Τ3 και Τ4
ορίζεται ως υποκλινικός. Ο υπερθυρεοειδισμός ορίζεται σε
τιμή TSH<0.1 mIU/l.
Ιδιαίτερο ενδιαφέρον αποκτά η εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας λόγω υπερθυρεοειδισμού, όπου οι ασθενείς εμφανίζουν ενίοτε (ιδίως σε χρονιότητα) δύσπνοια προσπάθειας ή άλλα σημεία/συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας.
Η καρδιακή παροχή είναι υψηλή, αλλά η καρδιά αδυνατεί
να αυξήσει περαιτέρω την καρδιακή συχνότητα ή να μειώσει
τις περιφερικές αντιστάσεις κατά την άσκηση. Ο όρος «Υψηλής παροχής» καρδιακή ανεπάρκεια δεν κρίνεται δόκιμος.
Φαίνεται να συμμετέχει και η ταχυ-μυοκαρδιοπάθεια, ενώ
μπορεί να οδηγήσει σε πνευμονική υπέρταση. Η παρατηρούμενη ανεπάρκεια μιτροειδούς λόγω πρόπτωσης αυτής μπορεί
να συνυπάρχει με θυρεοειδίτιδα (Graves, Hashimoto).
Ο υποθυρεοειδισμός έχει συσχετιστεί με την εμφάνιση
καρδιακής ανεπάρκειας. Στον υποθυρεοειδισμού η απουσία
της κυρίως ενεργής ορμόνης T3 οδηγεί σε αποδιοργάνωση
και αλλαγή φαινοτύπου των μυοκαρδιακών κυττάρων ανάλογα με τις δομικές αλλαγές, που παρατηρούνται στην καρδιακή ανεπάρκεια. Επίσης οι αλλαγές, που παρατηρούνται
στην έκφραση γονιδίων, είναι ίδιες στον υποθυρεοειδισμό
και στην καρδιακή ανεπάρκεια. Μειωμένη παραγωγή T3 παρατηρείται συχνά σε ασθενείς με NYHA III-IV και σχετίζεται
με παρουσία χαμηλότερων επιπέδων ινσουλίνης, υψηλότερων επιπέδων κορτιζόλης, χαμηλότερων επιπέδων λιπιδίων
και αλβουμίνης και μικρότερο σωματικό βάρος. Από αιμοδυναμική άποψη οι ασθενείς με χαμηλή Τ3 και χαμηλό λόγο
Τ3/Τ4, εμφανίζουν αυξημένη τελοδιαστολική πίεση της αριστερής κοιλίας, μειωμένο δείκτη έργου αριστερής κοιλίας,
αυξημένα επίπεδα ΒΝΡ και μειωμένη λειτουργική ικανότητα
(VO2 peak)8,9. Σε μικρές κλινικές μελέτες έχει παρατηρηθεί
βελτίωση της καρδιακής παροχής χωρίς μεταβολή στην καρδιακή συχνότητα μετά από 24-96 ώρες χορήγησης Τ3 σε
ασθενείς με υποθυρεοειδισμό και καρδιακή ανεπάρκεια με
μείωση των συστηματικών αντιστάσεων, τιμών νοραδρεναλίνης ορού και βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας. Η παρουσία δε χαμηλών τιμών Τ3 και fΤ3 φαίνεται να είναι ένας
ισχυρός προγνωστικός δείκτης θνητότητας σε ασθενείς με
χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια10-12, σχετιζόμενος με την παρουσία αυξημένων κυκλοφορούντων επιπέδων φλεγμονωδών κυτοκινών, που επιβαρύνουν περαιτέρω τη συστολική
και διαστολική καρδιακή απόδοση13. Ενώ όμως η σχέση μεταξύ επιπέδων Τ3 και καρδιακής ανεπάρκειας είναι επιβεβαιωμένη, δεν έχει διερευνηθεί, εάν αυτή είναι και αιτιο-
Χ. Χρυσοχόου, Γ. Τσιτσινάκης
λογική. Φαίνεται ότι τα χαμηλά επίπεδα Τ3 που παρατηρούνται σε προχωρημένα στάδια καρδιακής ανεπάρκειας, είναι
αποτέλεσμα αντιρροπιστικού μηχανισμού μειωμένου μεταβολισμού και κατανάλωσης ενέργειας. Αυτό όμως πυροδοτεί και ένα φαύλο κύκλο κυτταρικής, μορφολογικής και λειτουργικής αναδιαμόρφωσης που επιδεινώνει περαιτέρω την
πορεία της καρδιακής λειτουργίας14. Σε ασθενείς με ανεπίπλεκτο έμφραγμα του μυοκαρδίου η Τ3 και η FT3 μειώνονται
κατά 20 και 40% αντίστοιχα μετά την 4η ημέρα. Σε μικρή
μελέτη ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια η χορήγηση 0,1
mg Τ3 την ημέρα για 12 εβδομάδες οδήγησε σε αύξηση του
καρδιακού δείκτη και μείωση περιφερικών αντιστάσεων15,16.
Σε ποσοστό περίπου 30% των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια παρατηρούνται χαμηλά επίπεδα Τ3. Ο συνδυασμός
χαμηλών επιπέδων Τ3 και χαμηλού κλάσματος εξώθησης
αποτελεί προγνωστικό δείκτη δυσμενών συμβαμάτων ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια17. Φαίνεται ότι η θεραπεία με
Τ3 θα μπορούσε να αυξήσει τη συστολική και διαστολική
απόδοση της αριστερής κοιλίας, να μειώσει τις περιφερικές
αντιστάσεις, ενώ θα μπορούσε να προκαλέσει αύξηση της
νεφρικής διήθησης, μείωση των επιπέδων νοραδρεναλίνης,
αλδοστερόνης καθώς και αύξηση της έκκρισης νατριουρητικών πεπτιδίων18.
Αμιοδαρόνη και θυρεοειδική λειτουργία
Η αμιοδαρόνη, ένα ιωδιούχο σκεύασμα, αποτελεί το πιο
συχνά χρησιμοποιούμενο αντιαρρυθμικό φάρμακο σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, με συχνές όμως παρενέργειες
τον υπέρ και τον υποθυροειδισμό. Η αμιοδαρόνη είναι ένα
βενζουρανικό παράγωγο με ανάλογη μορφολογική μοριακή
σύσταση του μορίου της Τ4, με περιεκτικότητα 37% του βάρους του σε ιώδιο. Η συνήθης ημερήσια δοσολογία των
200-400 mg ημερησίως φέρει και ανάλογη πρόσληψη 721 mg ιωδίου, ποσότητα που αντιστοιχεί σε 50-πλάσια έως
100-πλάσια της ημερήσιας συνιστώμενης. Λόγω του λιπόφιλου χαρακτήρα της, έχει μακρό χρόνο ημίσειας ζωής
(52.6+/-27 ημέρες). Η αμιοδαρόνη προκαλεί αποδιοργάνωση κυτταρικών δομών και μεμβρανών, απόπτωση και νέκρωση, αύξηση του αριθμού λυσοσωματίων, διόγκωση του
ενδοπλασματικού δικτύου, πιθανή ενεργοποίηση αυτοάνοσου μηχανισμού, πιθανή ανταγωνιστική δράση σε υποδοχείς
Τ3. Ο τύπου 1 υπερθυρεοειδισμός προκαλούμενος από αμιοδαρόνη οφείλεται στην περίσσεια ιωδίου και παρατηρείται
σε ασθενείς με όζους ,που μένουν σε περιοχές με χαμηλή
πρόσληψη ιωδίου μέσω διατροφής. Οι ασθενείς αυτοί έχουν
φυσιολογικές ή υψηλές τιμές 24-ωρης πρόσληψης ραδιοιωδίου και μπορούν να θεραπευτούν με ραδιο-ιώδιο ή εναλλακτικά με αντιθυρεοειδική αγωγή. Εάν η χορήγηση αμιοδαρόνης δεν κρίνεται σκόπιμο να διακοπεί, τότε συνιστάται
ολική θυρεοειδεκτομή. Ο τύπου 2 υπερθυρεοειδισμός οφείλεται σε φλεγμονώδη διεργασία κατά την οποία η IL-6 προκαλεί απέκκριση Τ4 και Τ3. Η πιο αποτελεσματική θεραπεία
είναι πρεδνιζολόνη 30-40 mg ημερησίως με σποραδική δια-
Θυρεοειδής και καρδιά
κοπή αμιοδαρόνης. Εάν η χορήγηση αμιοδαρόνης δεν κρίνεται σκόπιμο να διακοπεί μόνιμα, τότε συνιστάται ολική
θυρεοειδεκτομή19,20.
Για τις παραπάνω παρενέργειες συνιστάται σε ασθενείς
που λαμβάνουν αμιοδαρόνη, έλεγχος θυρεοειδικών ορμονών ανά 6-μηνο, ενώ ελπιδοφόρα μηνύματα έρχονται από
τη χρήση του νεότερου αντιαρρυθμικού φαρμάκου, τη δρομεδαρόνη, όπου οι πρώτες κλινικές μελέτες έδειξαν καλή
ανοχή και ικανοποιητική αποτελεσματικότητα σε ασθενείς
με παροξυσμική κολπική μαρμαρυγή για συντήρηση φλεβοκομβικού ρυθμού, ενώ δεν έχει ακόμα ασφαλή ένδειξη
στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια21.
Βιβλιογραφία
1. Canaris GJ, et al. Arch Intern Med. 2000;160:526-534. National
Center for Health Statistics. Fast stats A-Z. Available at:
ttp://www.cdc.gov/nchs/ fastats/default.htm.
2. AACE Thyroid Task Force. Guidelines. Endocr Pract 2002; 8:458469.
3. Klein I, Danzi S. Thyroid Disease and the Heart Circulation 2007;
116:1725-35.
4. Klein I, Ojamaa K. Thyroid hormone and the cardiovascular system.
N Engl J Med 2001; 344:501-9.
5. Asvold BO, Bjøro T, Nilsen TI, et al. Thyrotropin levels and risk of
fatal coronary heart disease: the HUNT study. Arch Intern Med 2008;
168:855-60.
6. Ochs N, Auer R, Bauer DC, et al. Meta-analysis: subclinical thyroid
dysfunction and the risk for coronary heart disease and mortality. Ann
Intern Med 2008; 148:832-45.
7. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute heart failure.
2008. Eur Heart J 2008; 29:2388-2442.
8. Kozdag G, Ural D, Vural A, et al. Relation between free triiodothyronine/free thyroxine ratio, echocardiographic parameters and mortality
in dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail 2005; 7:113-8.
9. Pingitore A, Iervasi G, Barison A, et al. Early activation of an altered
295
thyroid hormone profile in asymptomatic or mildly symptomatic idiopathic left ventricular dysfunction. J Card Fail 2006; 12:520-6.
10. Neglia D, Mann DL. Mechanisms and models in heart failure. Circulation 1999; 999-1008.
11. Iervasi G, Pingitore A, Landi P, et al. Low T3 synrome - a strong prognostic predictor of death in patients with heart disease. Circulation
2003; 107:708-13.
12. Galli E, Pingiotore A, Iervasi G. The role of thyroid hormone in the
pathophysiology of heart failure: clinical evidence. Heart Fail Rev
2008; 15(2):155-69.
13. Chrysohoou C, Pitsavos C, Barbetseas J, et al. Chronic systemic inflammation accompanies impaired ventricular diastolic function, detected by Doppler imaging, in patients with newly diagnosed systolic
heart failure (Hellenic Heart Failure Study). Heart Vessels 2009;
24:22-6.
14. Tang Y, Kuzman JA, Said S, et al. Low thyroid function leads to cardiac
atrophy with chamber dilatation, impaired myocardial blood flow,
loss of arterioles and severe systolic dysfunction. Circ 2005;
112:3122-30.
15. Franklyn JA, Gammage MD, Ramsden DB. Thyroid status in patients
after acute myocardial infarction. Clin Sci (Lond) 1984; 67:585-90.
16. Sheppard MC, Moruzzi P, Doria E, Agostoni PG. Medium-term effectiveness of L-thyroxine treatment in idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Med 1996; 101:461-7.
17. Pantos C, Mourouzis I, Tsagoulis N. Thyroid hormone at supra-physiological dose optimizes cardiac geometry and improves cardiac
function in rats with old myocardial infarction. Journal of Physiology
and Pharmacology 2009; 60:49-56.
18. Sussman MA. When the thyroid speaks, the heart listens. Circ Res
2001; 89:557-9.
19. Martino E, Bartalena L, Boggazzi F, et al. The effects of amiodarone
on thyroid. Endocrine Reviews 2001; 22:240-54.
20. Pitsiavas V, Smerdely P, Boyages SC. Amiodarone compared with iodine exhibits a potent and persistent inhibitory effect on TSH-stimulated cAMP production in vitro: a possible mechanism to explain
amiodarone-induced hypothyroidism. Eur J Endocrinol 1999;
140:241-9.
21. Patel PD, Bhuriya R, Patel DD, Et al. Dronedarone for atrial fibrillation:
a new therapeutic agent. Vascular Health and Risk Management 2009;
5:635-642.
Καρδιολογική Γνώμη (2013) 8(3):296-297
Aρτηριακή υπέρταση και καρδιακή ανεπάρκεια
Νίκος Ζακόπουλος
Καθηγητής Θεραπευτικής Πανεπιστημίου Αθηνών, Θεραπευτική Κλινικής Γ.Ν.Α. «Αλεξάνδρα»
Λέξεις ευρετηρίου:
Υπέρταση,
Καρδιακή ανεπάρκεια,
Υπερτροφία αριστερής
κοιλίας,
Μεταβλητότητα
υπερτάσεως
Η υπέρταση μέσα από μια σειρά λειτουργικών και μεταβολικών μεταβολών της καρδιάς είναι δυνατόν
να καταλήξει σε καρδιακή ανεπάρκεια. Στην συγκεκριμένη εξέλιξη πλην του ύψους πιέσεως συμβάλλουν
και παράμετροι πιέσεως π.χ. μεταβλητότητα πιέσεως κ.ά που δημιουργούν βλάβες στα όργανα στόχους
ανεξάρτητα από το ύψος πιέσεως.
Η υπέρταση είναι δυνατόν να καταλήξει σε καρδιακή ανεπάρκεια μέσα από μια σειρά λειτουργικών και μεταβολικών
μεταβολών της καρδιάς. Η συνύπαρξη και άλλων παραγόντων
κινδύνου προσδιορίζει την χρονική διάρκεια αυτής της εξέλιξης. Οι πιο πρώιμες μεταβολές της καρδιάς είναι λειτουργικές
επηρεάζοντας τη συστολική και διαστολική λειτουργία.
Αρχικά λόγω ενεργοποιήσεως του συμπαθητικού συστήματος έχουμε υπερκινητική κυκλοφορία με αυξημένο κλάσμα
εξωθήσεως και μειωμένη διαστολική λειτουργία. Σε δεύτερο
χρόνο το κλάσμα εξωθήσεως ομαλοποιείται, η ενεργοποίηση όμως του συμπαθητικού συστήματος παραμένει. Και
στις δυο προγενέστερες φάσεις η νορεπινεφρίνη είναι αυξημένη. Σε επόμενη φάση αυξάνονται οι περιφερικές αντιστάσεις, ενώ το κλάσμα εξωθήσεως παραμένει φυσιολογικό. Εν συνεχεία η νορεπινεφρίνη επανέρχεται σε φυσιολογικά πλαίσια. Το αυξημένο μεταφόρτιο λόγω της αυξημένης
αγγειακής αντίστασης στη συστηματική κυκλοφορία έχει σαν
αποτέλεσμα την υπερτροφία της αριστερής κοιλίας.
Η υπερτροφία, μέχρις ενός σημείου, μπορεί να θεωρηθεί
αντιρροπιστικός ή προστατευτικός μηχανισμός. Πέρα από
το σημείο αυτό, η υπερτροφία είναι ισχυρός προγνωστικός
δείκτης σοβαρών καρδιαγγειακών επιπλοκών1,2.
Η γεωμετρική διαμόρφωση της καρδιάς με βάση τη μάζα
της αριστερής κοιλίας και το σχετικό πάχος των τοιχωμάτων
ακολουθεί την εξής σειρά. Σε ένα αρχικό στάδιο το πάχος
των τοιχωμάτων και η μάζα της αριστερής κοιλίας είναι φυσιολογικά. Στην συνέχεια αυξάνει το πάχος των τοιχωμάτων, ενώ η μάζα της αριστερής κοιλίας παραμένει φυσιο-
* Διεύθυνση Επικοινωνίας: Ν. Ζακόπουλος, Ηρώδου Αττικού 58,
ΤΚ 15233 Αθήνα
E-mail: [email protected]
Εικόνα 1. Οι τέσσερις τύποι αναδιαμόρφωσης της αριστερής
κοιλίας στην υπέρταση.
λογική. Ακολουθεί αύξηση και της μάζας της αριστερής κοιλίας. Στο τελικό στάδιο το πάχος των τοιχωμάτων επανέρχεται σε φυσιολογικά επίπεδα, ενώ η μάζα της αριστερής
κοιλίας παραμένει αυξημένη λόγω διατάσεως (Εικόνα 1).
Οι δομικές μεταβολές που ακολουθούν και που περιλαμβάνουν περιαγγειακή-μυοκαρδιακή ινωση, πάχυνση του μέσου χιτώνα των ενδομυοκαρδιακών στεφανιαίων αρτηριών
και μυοκυτταρική υπερτροφία προκαλούνται τόσο από αιμοδυναμικούς, όσο και από μη αιμοδυναμικούς παραγοντες.
Αιμοδυναμικοί παράγοντες: H αριστερή κοιλία αυξάνει
το πάχος των τοιχωμάτων της ( h), σε μια προσπάθεια διατήρησης σταθερής της τοιχωματικής τάσης. Σε κάποια φάση,
όταν η υπερτροφία δεν μπορεί να αντιρροπήσει το αυξημένο
297
Aρτηριακή υπέρταση και καρδιακή ανεπάρκεια
Αποτέλεσμα. Ευπαθής σε ισχαιμία η καρδιά όταν:
• αυξάνονται οι απαιτήσεις,
• ή μειώνεται η πίεση αιματώσεως.
Εικόνα 2. Τοιχωματική τάση. P η πίεση του αίματος, r η ακτίνα
της κοιλίας και h το πάχος του τοιχώματός της.
μεταφόρτιο, η τελοδιαστολική πίεση αρχίζει να αυξάνεται με
τελικό αποτέλεσμα τη διάταση (έκκεντρη υπερτροφία) της
κοιλίας με αποτέλεσμα την έκπτωση της λειτουργικής ικανότητάς της. Η αύξηση στις περιφερικές αντιστάσεις, αυξάνει
την τοιχωματική τάση (τ) στην αριστερή κοιλία (left ventricular stress) σύμφωνα με τον νόμο του Laplace (Εικόνα 2).
Μη αιμοδυναμικοί παράγοντες:
- Αγγειοσυσπαστικές ορμόνες:
• νορεπινεφρίνη,
• αγγειοτασίνη ΙΙ,
• ενδοθηλίνη.
- Επί πλέον:
• αυξημένη δραστηριότητα του συμπαθητικού,
• γονότυπος DD, αυξάνει τη δραστικότητα του ΜΕΑ στο
πλάσμα,
• αλδοστερόνη.
Η μετάπτωση από τη συγκεντρική υπερτροφία αριστερής
κοιλίας προς τη συστολική δυσλειτουργία με μόνο αίτιο την
υπέρταση (επί απουσίας δηλαδή στεφανιαίας νόσου, σακχαρώδους διαβήτη, η υπερκατανάλωσης αλκοόλ) δεν έχει
τεκμηριωθεί επαρκώς3.
Η υπέρταση μέσω της επιταχυνόμενης βλάβης των αγγείων και του αυξημένου κινδύνου για έμφραγμα του μυοκαρδίου, μπορεί να οδηγήσει σε συστολική καρδιακή ανεπάρκεια, θέτοντας την υπερτροφία Α.Κ. σε κεντρικό σημείο στο
φάσμα της παθοφυσιολογίας της καρδιακής ανεπάρκειας.
Η μετάβαση από το αρχικό στάδιο υπερτάσεως έως τη
συστολική δυσλειτουργία μπορεί να χρειαστεί δεκαετίες.
Από το σημείο όμως αυτό μέχρι το τελικό συμβάν ενός καρδιαγγειακού επεισοδίου, το χρονικό διάστημα μπορεί να είναι ολίγων μηνών.
Η υπερτροφία της αριστερής κοιλίας σχετίζεται με την
ισχαιμία του μυοκαρδίου μέσω:
• αυξήσεως των απαιτήσεων σε αίμα λόγω αυξημένης μυικής μάζας,
• μειώσεως της στεφανιαίας εφεδρείας λόγω:
1. μειωμένης ικανότητας αγγειοδιαστολής των στεφανιαίων αγγείων,
2. μετατοπίζοντας το χαμηλότερο εύρος αυτορρύθμισης
της ροής των στεφανιαίων προς τα άνω.
Η υπερτροφία της αριστερής κοιλίας θεωρείται αντιρροπιστικός μηχανισμός στην αύξηση των περιφερικών αντιστάσεων. Εν τούτοις θα μπορούσε να αντιπροσωπεύει μια
πρωτογενή απάντηση σε επαναλαμβανόμενα νευρικά ερεθίσματα και να αποτελεί έτσι, γενεσιουργό μηχανισμό της
υπέρτασης4,5.
Εκτός από το ύψος της πιέσεως μια σειρά παραμέτρων,
που σχετίζονται με την αρτηριακή πίεση, έχει αποδειχθεί ότι
σχετίζονται με μεταβολές στη μάζα του μυοκαρδίου.
Το φορτίο πιέσεως6,7, ο δείκτης pressure-time8, οι δείκτες
μεταβλητότητας πιέσεως, όπως η σχέση αρτηριακής πίεσης
ημέρας-νύχτας9, το standard deviation10, η ταχύτητα μεταβολής της αρτηριακής πίεσης11, η σχέση αρτηριακής πίεσης
– καρδιακής συχνότητας12, το εύρος πιέσεως13 (Zakopoulos
Ν, 2001), είναι παράμετροι πιέσεως, που σχετίζονται με
μεταβολές της μυοκαρδιακής μάζας.
Βιβλιογραφία
1. Devereux RB, Roman MI, Ganau A, et al. Cardiac and arterial hypertrophy and atherosclerosis in hypertension. Hypertension 1994;
23(Part I):802-809.
2. Verdecchia P, Schillaci G, Borgioni C, et al. Prognostic value of serial
changes in left ventricular mass in essential hypertension. Am J Hypertens 1997; 10(Part 2):25A(Abstract).
3. Yip GW, Fung JW, Tan YT, et al. Hypertension and heart failure : a
dysfunction of systole, diastole or both; J Hum Hypertens 2009;
23(5):295-306.
4. Julius S, Krause L, Schork N, et al. Hyperkinetic borderline hypertension
in Tecumseh, Michigan. J Hypertens 1991b; 9:77-84.
5. Mahoney L, Schieken R, Clark W, et al. Left Ventricular Mass and
Exercise Responses Predict Future Blood Pressure : The Muscatine
Study. Hypertension 1988; 12:206-213.
6. Zachariah PK, Sumner WE. The clinical utility of blood pressure load
in hypertension. Am J Hypertens 1993; 6(6 Pt 2):194S-197S.
7. White WB, Dey HM, Schulman P. Assessment of the daily blood pressure load as a determinant of cardiac function in patients with mildto-moderate hypertension. Am Heart J 1989; 118(4):782-95.
8. Zakopoulos N, Toumanidis S, Barlas G, et al. A ‘pressure-time index’
for assessing the severity of essential hypertension. J Hypertens 1999;
17:1387-1393.
9. Zakopoulos N, Stamatelopoulos S, Toumanidis S. 24 h blood pressure
profile affects the left ventricle independently of the pressure level a
study in untreated essential office blood pressure readings. Am J Hypertens 1997; 10:168-174.
10. Frattola A, Parati G, Cuspidi C, et al. Prognostic value of 24 hour
blood pressure variability. J Hypertens 1993; 11:1133-1137.
11. Zakopoulos N, Tsivgoulis G, Barlas G, et al. Impact of the time rate
of blood pressure variation on left ventricular mass. J Hypertens 2006;
24:2071-2077.
12. Moulopoulos S, Stamatelopoulos S, Zakopoulos N, et al. Effect of
24-hour blood pressure and heart rate variations on left ventricular
hypertrophy and dilatation in essential hypertension. Am Heart J 1990;
119:1147.
13. Zakopoulos N, Lekakis J, Papamichael C. Pulse Pressure in Normotensives:A Marker of Cardiovascular Disease. Am J Hypertens 2001;
14:195-199.
Καρδιολογική Γνώμη (2013) 8(3):298-299
Εκτός Αθηνών
Η Καρδιολογική Κλινική του
Νοσοκομείου Πρέβεζας
Γερασιμούλα Σακκά
Διευθύντρια ΕΣΥ, Καρδιολόγος Γενικού Νοσοκομείου Πρέβεζας
To Γενικό Νοσοκομείο Πρέβεζας λειτουργεί από το 1973.
Στην αρχή λειτουργούσαν μόνο η Παθολογική και η Χειρουργική κλινική, ενώ λίγα καρδιολογικά περιστατικά νοσηλεύονταν στην Παθολογική Κλινική. Η Καρδιολογική κλινική, ιδρύθηκε και οργανώθηκε το 1990 χάρη στις προσπάθειες της τότε διοίκησης, αλλά κυρίως χάρη στο πάθος,
στη θέληση και στις θυσίες του τότε δ/ντή Ιωάννη Νόβα, ο
οποίος με προσωπικό κόστος, οργάνωσε και στελέχωσε
την Καρδιολογική Κλινική και κατάφερε να την φτάσει σε
ένα αρκετά υψηλό επιστημονικό επίπεδο, με επακόλουθο να
αναδειχθεί και να καθιερωθεί, όχι μόνο στην Πρέβεζα, αλλά
και στην ευρύτερη περιοχή της Ηπείρου και της Δυτικής Στε-
ρεάς Ελλάδας. Το 1996 κτίστηκε η πρώτη πτέρυγα του Γενικού Νοσοκομείου Πρέβεζας, στην οποία στεγάστηκε η
μονάδα τεχνητού νεφρού, ενώ το 2004 αποπερατώθηκε η
δεύτερη πτέρυγα, όπου στεγάστηκαν τα εξωτερικά ιατρεία.
Μετά τη συνταξιοδότηση του κυρίου Νόβα τη διεύθυνση
της κλινικής ανέλαβε η γράφουσα. Το ιατρικό προσωπικό
της κλινικής μας αποτελείται, εκτός από την γράφουσα Διευθύντρια, από τον επίσης Διευθυντή κ. Οικονόμου Γρηγόριο και τον Διευθυντή κ. Πανταζή Δημήτριο. Στην κλινική
μας υπηρετούν ακόμη τέσσερις (4) ειδικευόμενοι, οι οποίοι
εκπαιδεύονται για τα δυο πρώτα χρόνια της ειδικότητας.
Προ τετραετίας περίπου στον οργανισμό του νοσοκομείου
* Διεύθυνση Επικοινωνίας: Γερασιμούλα Σακκά, Καρδιολόγος Γενικού Νοσοκομείου Πρέβεζας, Σελευκείας 2, ΤΚ 48100, Πρέβεζα
E-mail: [email protected]
Η Καρδιολογική Κλινική του Νοσοκομείου Πρέβεζας
προβλέπονταν δύο επιπλέον θέσεις καρδιολόγων. Όμως,
μετά τη συνταξιοδότηση του κ. Νόβα και την αποχώρηση
ακόμα ενός επιμελητού Β’, οι δύο αυτές θέσεις καταργήθηκαν από το υπουργείο με τροποποίηση του οργανισμού.
Το νοσηλευτικό προσωπικό της κλινικής μας αποτελείται
από δέκα τρείς (13) εξειδικευμένες νοσηλεύτριες, οι περισσότερες από τις οποίες στελεχώνουν την κλινική από την
ίδρυσή της. Kαθήκοντα προϊσταμένης εκτελεί η κα Τζίμα Μαρία, η όποια εργαζόταν στο τμήμα από την ίδρυσή του.
Οι συνεχείς αποχωρήσεις όμως λόγω συνταξιοδότησης
έχουν αποδυναμώσει το τμήμα σε μεγάλο βαθμό Η Καρδιολογική Κλινική από την ίδρυσή της διαθέτει Στεφανιαία Μονάδα με τέσσερεις (4) κλίνες και δυο επιπλέον θαλάμους
με πέντε (5) και τρείς (3) κλίνες αντίστοιχα. Στη μονάδα
νοσηλεύονται τα Οξέα Εμφράγματα του Μυοκαρδίου, καρδιολογικά περιστατικά που χρειάζονται τοποθέτηση καθετήρων swan ganz, προσωρινή βηματοματοδότηση καθώς
και αρρυθμιολογικά περιστατικά, που απαιτούν, είτε συνεχή
ηλεκτροκαρδιογραφική παρακολούθηση, είτε ηλεκτρική ανάταξη. Στην Καρδιολογική Κλινική νοσηλεύονται κατά την τελευταία πενταετία κατά μέσον όρο επτακόσιοι εξήντα (760)
ασθενείς, με δύο χιλιάδες πεντακόσιες τριάντα (2530) ημέρες νοσηλείας στην κλινική και εξακόσιες πενήντα πέντε
(655) ημέρες νοσηλείας στη μονάδα, το χρόνο. Η πληρότητα της κλινικής μας σύμφωνα με τα στοιχεία της στατιστικής υπηρεσίας του νοσοκομείου μας υπερβαίνει το 55%.
Στο τακτικό εξωτερικό ιατρείο εξετάζονται περί τις δύο χιλιάδες πεντακόσιοι (2500) ασθενείς το χρόνο.
Τα προβλήματα, που έχει λύσει η μικρή μας κλινική στους
κατοίκους της Πρέβεζας και των γύρω περιοχών, ήταν και
είναι πολλά παρά τις αντίξοες συνθήκες. Η προσφορά της
σε όλη την περιοχή είναι τεράστια, αν σκεφτεί κανείς ότι πριν
την ίδρυσή της τα καρδιολογικά περιστατικά, είτε διακομίζονταν στο νοσοκομείο των Ιωαννίνων, είτε (τα ελάχιστα
299
που παρέμεναν) νοσηλεύονταν στην παθολογική κλινική.
Παρόλα αυτά, όμως, η οικονομική κρίση που αναγκάζει σε
περικοπές σε όλους τους τομείς, άρχισε να επιδρά και στο
νοσοκομείο της Πρέβεζας και ο κίνδυνος της υποβάθμισης
και συρρίκνωσης, ακόμη και αυτού του κλεισίματος, εμφανίστηκε προ των πυλών. Δεν γνωρίζουμε αν ο κίνδυνος αυτός
έχει ξεπεραστεί εντελώς, όμως οι πρόσφατες διαβεβαιώσεις
από την πλευρά του Υπουργείου, ότι το νοσοκομείο θα παραμείνει ως έχει, μας δίνουν κουράγιο να συνεχίσουμε.
Δυστυχώς, τα τελευταία χρόνια η λειτουργία της Καρδιολογικής Κλινικής υποβαθμίστηκε καθώς οι καρδιολόγοι πραγματοποιούν μόνο εφημερίες ετοιμότητας, ενώ ο υπάρχων
εξοπλισμός παραμένει ο ίδιος, πλην της ευγενούς δωρεάς
του μηχανήματος των υπερήχων, από τον ομογενή της Αμερικής κ. Γεώργιο Παρθένη. Η οικονομική δυσχέρεια, (μειωμένα κονδύλια, υποχρηματοδότηση του νοσοκομείου) είχε
σαν αποτέλεσμα να πραγματοποιούμε δέκα και έντεκα ενεργές εφημερίες το μήνα, χωρίς αμοιβή ως προς τις επιπρόσθετες, εδώ και οκτώ μήνες. Η δε καταβολή των ήδη εκτελεσθεισών εφημεριών έγινε με περικοπή 65%. Όμως ολόκληρο το
προσωπικό της Καρδιολογικής Κλινικής και ιδιαίτερα οι συνάδελφοι καρδιολόγοι προσπαθούμε, έτσι ώστε να παραμείνει ανοιχτή η Καρδιολογική Κλινική του Νοσοκομείου Πρέβεζας και να εξακολουθήσει να προσφέρει το έργο της.
Ελπίζουμε οι υποσχέσεις της παρούσας διοίκησης για νέο
εξοπλισμό αλλά και η προσπάθεια εξοικονόμησης κονδυλίων, που θα εξασφαλίζουν τη λειτουργία της Κλινικής, να
γίνουν πραγματικότητα. Όλοι γνωρίζουμε το πόσο δύσκολες
μέρες περνάει η χώρα μας. Παρά τα τεράστια προβλήματα
ελπίζουμε. Η καθομολογούμενη αποδοχή και καταξίωση της
κλινικής μας, τόσο από τους συναδέλφους, αλλά κυρίως
από τους κατοίκους όλης της περιοχής, μας δίνει την ελπίδα,
ότι η προσφορά της Καρδιολογικής Κλινικής στους κατοίκους της περιοχής θα συνεχισθεί.
Καρδιολογική Γνώμη (2013) 8(3):300-302
Eπικαιρότητα
Με μια «Ματιά» στη Βιβλιογραφία
Κωνσταντίνος Παπαδόπουλος
Καρδιολόγος, Μέλος Δ.Σ. Ελληνικού Κολλεγίου Καρδιολογίας
Αύγουστος 2013
ΚΥΡΙΟΤΕΡΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ
βαλβίδα οδήγησε σε αύξηση του αριθμού των θρομβοεμβολικών και αιμορραγικών συμβάντων σε σύγκριση με τη
χορήγηση βαρφαρίνης, σύμφωνα με προοπτική μελέτη.
“TΑΟ” study
“ACCOAST” Study
Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της ανωτέρω τυχαιοποιημένης, διπλής-τυφλής μελέτης η χορήγηση του αντιπηκτικού
φαρμάκου “Οταμιξαμπάνης” σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα
μυοκαρδίου χωρίς ανάσπαση του ST διαστήματος (NSTEACS), που επρόκειτο να υποβληθούν σε επεμβατική αντιμετώπιση της νόσου, αύξησε τις αιμορραγίες, χωρίς να ελαττώσει τη θνητότητα και τα νέα στεφανιαία επεισόδια, σε
σύγκριση με την καθιερωμένη αντιπηκτική αγωγή
Η χορήγηση πρασουγκρέλης πριν τον καθετηριασμό σε
ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο χωρίς ανάσπαση
του ST διαστήματος (non-STEMI) αύξησε σημαντικά τον
κίνδυνο των επικίνδυνων για τη ζωή αιμορραγιών, χωρίς
να ελαττώνει τα μείζονα ισχαιμικά συμβάντα σύμφωνα με
την ανωτέρω τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη.
“TASTE” Trial
αναρρόφηση του θρόμβου που προκάλεσε το οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου με ανάσπαση του ST-διαστήματος πριν
τη διάνοιξη του αγγείου δε βελτιώνει την επιβίωση, συγκρινόμενη με την καθιερωμένη τεχνική της διάτασης του μπαλονιού και της εμφύτευσης stent σύμφωνα με πολυκεντρική,
τυχαιοποιημένη μελέτη.
“Hokusai-VTE” Study
H χορήγηση από το στόμα του αντιπηκτικού “εντοξαμπάνης” σε ασθενείς με φλεβική θρομβοεμβολική νόσο είχε
ανάλογη αποτελεσματικότητα και μεγαλύτερη ασφάλεια (λιγότερες αιμορραγίες) σε σύγκριση με την καθιερωμένη χορήγηση βαρφαρίνης, όταν κάθε φάρμακο δόθηκε σε αρχική
συγχορήγηση με ηπαρίνη.
“RE-ALIGN” Study
H χορήγηση ενός νεότερου αντιπηκτικού φαρμάκου, της
“Νταμπιγκατράνης” σε ασθενείς με μηχανική προσθετική
“COMPARE” Study
Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της ανωτέρω τυχαιοποιημένης μελέτης, η χορήγηση λοσαρτάνης σε ασθενείς με
σύνδρομο Marfan και διάταση αορτής, οδηγεί σε μειωμένη
αύξηση της διαμέτρου της αορτής (έλεγχος με μαγνητική
τομογραφία) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, στα
τρία χρόνια της παρακολούθησης.
“RELAX-AHF” Study
Η χορήγηση της σερελαξίνης σε ασθενείς με οξεία καρδιακή ανεπάρκεια βελτιώνει τη δύσπνοια και τη θνητότητα
στις 180 ημέρες παρακολούθησης και τα αποτελέσματα παρουσιάζουν ομοιογένεια στις διάφορες υποομάδες των
ασθενών που εξετάσθηκαν. Τα ευνοϊκότερα αποτελέσματα
παρουσιάστηκαν στους ηλικιωμένους και σε ασθενείς χωρίς
προηγούμενη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια, χωρίς
κολπική μαρμαρυγή και σε εκείνους που δεν ελάμβαναν ανταγωνιστές του συστήματος ρενίνης-αλδοστερόνης.
“ECHO-CRT” Study
Σύμφωνα με πολυκεντρική, προοπτική, τυχαιοποιημένη,
Με μια «Ματιά» στη Βιβλιογραφία
διπλή-τυφλή μελέτη, η αμφικοιλιακή βηματοδότηση σε ασθενείς με συστολική καρδιακή ανεπάρκεια, QRS διάστημα
<130 ms και ηχωκαρδιογραφικά ευρήματα συμβατά για
ύπαρξη καρδιακού ασυγχρονισμού δε βελτιώνει το συνδυασμένο τελικό σημείο της συνολικής θνητότητας και των εισαγωγών στο νοσοκομείο, σε σύγκριση με τη βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή και τη χρήση απινιδωτή.
“BIC-8” Study
Σύμφωνα με τυχαιοποιημένη, προοπτική μελέτη, ο υπολογισμός της κοπεπτίνης (πρωτεΐνη εκλυόμενη σε αιμοδυναμικό
stress – φυσιολογικές τιμές <10 pmol/L) στο αίμα, σε ασθενείς που προσέρχονται στο τμήμα επειγόντων περιστατικών
με θωρακικό άλγος και είναι χαμηλού-μέσου κινδύνου, με
αρνητική πρώτη τιμή τροπονίνης, οδηγεί σε ασφαλή και γρήγορη χορήγηση εξιτηρίου στον ασθενή, χωρίς να είναι απαραίτητη η επαναληπτική εξέταση της τροπονίνης.
“ATOMIC-AHF” Study
Σύμφωνα με πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή
μελέτη, η χορήγηση της Ομεκαμτίβης (ενεργοποιητής της
μυοσίνης, που αυξάνει την ένταση της συστολής, χωρίς να
έχει επίδραση στη συγκέντρωση του ενδοκυττάριου ασβεστίου) σε ασθενείς με οξεία καρδιακή ανεπάρκεια δεν βελτιώνει το πρωτογενές καταληκτικό σημείο της δύσπνοιας,
αλλά παρουσιάζει μια τάση ελάττωσης των επεισοδίων
απορρύθμισης της καρδιακής ανεπάρκειας, χωρίς να παρουσιάζει προβλήματα ασφάλειας, εκτός από μια μικρή αύξηση της τροπονίνης μετά τη χορήγησή του.
“ΑQUARIUS” Study
Σύμφωνα με πολυκεντρική, διπλή-τυφλή μελέτη η χορήγηση του αναστολέα της ρενίνης, της αλισκιρένης σε ασθενείς με προϋπέρταση δε βελτίωσε την πρόοδο της στεφανιαίας νόσου, παρά το γεγονός ότι παρατηρήθηκε μια τάση
ελάττωσης της πορείας ανάπτυξης της αθηρωματικής πλάκας
σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
“EXAMINE” Study
Σύμφωνα με πολυκεντρική, προοπτική μελέτη, η χορήγηση
του αντιδιαβητικού φαρμάκου “Αλογλιπτίνη” σε ασθενείς
με σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ και υψηλό καρδιαγγειακό
κίνδυνο δεν οδήγησε σε αύξηση των καρδιαγγειακών συμβάντων σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Σεπτέμβριος 2013
“Προληπτική” αγγειοπλαστική σε οξύ έμφραγμα
του μυοκαρδίου με ανάσπαση του ST διαστήμα-
301
τος και πολυαγγειακή στεφανιαία νόσο. N Engl
J Med 2013; 369:1115-1123.
Σύμφωνα με πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη σε 465
ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανάσπαση
του ST διαστήματος και πολυαγγειακή στεφανιαία νόσο, η
διενέργεια αγγειοπλαστικής, όχι μόνο στο “υπεύθυνο” για
το οξύ έμφραγμα αγγείο, αλλά και στα άλλα αγγεία με μείζονες στενώσεις, ελάττωσε σημαντικά το συνδυασμένο καταληκτικό σημείο (θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια, έμφραγμα μυοκαρδίου, ανθεκτική στηθάγχη) στους 23 μήνες
της παρακολούθησης.
Ενδοστεφανιαία θρόμβωση. Τικαγκρελόρη έναντι
Κλοπιδογρέλης. Circulation 2013; 128:10551065.
Σύμφωνα με υποανάλυση της μελέτης “PLATO” σε
11.300 περίπου ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο,
που υποβλήθηκαν σε αγγειοπλαστική με τοποθέτηση stent,
η χορήγηση τικαγκρελόρης ελαττώνει τη συχνότητα ενδοστεφανιαίας θρόμβωσης σε σύγκριση με την κλοπιδογρέλη.
Η ελάττωση αυτή είναι ανεξάρτητη του είδους του στεφανιαίου συνδρόμου, του τύπου του stent και της ύπαρξης
σακχαρώδη διαβήτη και αφορά την υποξεία και την όψιμη
θρόμβωση.
Συστηματική υπέρταση σε ασθενείς με χαμηλής
κλίσης, σοβαρή αορτική στένωση και διατηρημένο κλάσμα εξώθησης. Circulation 2013;
128:1349-1353.
Σύμφωνα με αιμοδυναμική μελέτη σε συμπτωματικούς
ασθενείς με χαμηλής κλίσης, σοβαρή αορτική στένωση και
διατηρημένο κλάσμα εξώθησης, η παρουσία αρτηριακής
υπέρτασης σχετίζεται με αύξηση των πιέσεων πλήρωσης
και της πίεσης στην πνευμονική αρτηρία. Η χορήγηση αγγειοδιασταλτικών (νιτροπρωσσικού) στους ανωτέρω
ασθενείς είχε ως αποτέλεσμα την ελάττωση του μεταφορτίου και των πιέσεων και την αύξηση της επιφάνειας της
αορτικής βαλβίδας, εύρημα το οποίο εγείρει το ερώτημα
της επεμβατικής ή συντηρητικής αντιμετώπισης στην ανωτέρω κατηγορία των ασθενών.
Θνητότητα και χρονική καθυστέρηση έναρξης
της αγγειοπλαστικής από την εισαγωγή στο νοσοκομείο σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου και ανάσπαση του ST διαστήματος. N Engl
J Med 2013; 369:901-909.
Σύμφωνα με μελέτη από το 2005 έως το 2009, σε 515
302
νοσοκομεία και 96.738 ασθενείς με οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου και ανάσπαση του ST διαστήματος, το χρονικό διάστημα από την εισαγωγή στο νοσοκομείο έως την έναρξη
της αγγειοπλαστικής (door-to-balloon) έχει σημαντικά ελαττωθεί (από 83 σε 67 λεπτά) χωρίς όμως μεταβολή στην ενδονοσοκομειακή και τη θνητότητα εντός 30 ημερών. Από
τα ευρήματα διαπιστώνεται η ανάγκη επιπρόσθετων στρατηγικών για την ελάττωση της ενδονοσοκομειακής και πρώιμης θνητότητας στον ανωτέρω πληθυσμό.
K. Παπαδόπουλος
Αυξημένη επίπτωση καρκίνου σε ασθενείς με
καρδιακή ανεπάρκεια. J Am Coll Cardiol 2013;
62:881-886.
Σύμφωνα με μελέτη παρακολούθησης ασθενών με χρόνια
καρδιακή ανεπάρκεια η επίπτωση καρκίνου είναι αυξημένη
κατά 68%, σε σύγκριση με φυσιολογικά άτομα, σταθμίζοντας για το δείκτη μάζας σώματος, το κάπνισμα και τις άλλες
συννοσηρότητες. Η αυξημένη επίπτωση του καρκίνου αυξάνει τη θνητότητα στους ανωτέρω ασθενείς.
Καρδιολογική Γνώμη (2013) 8(3):303-307
Για τον Γενικό γιατρό
Αθηροθρόμβωση και υψηλού κινδύνου
αθηρωματική πλάκα.
Αντιλήψεις περί εξέλιξης της αθηρωματικής πλάκας
Ηλίας Τσούγκος
Β’ Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο “Αττικόν”
Λέξεις ευρετηρίου:
Αθηρωμάτωση,
Ευάλωτη αθηρωματική
πλάκα,
Στεφανιαία νόσος
To ενδοθήλιο των αγγείων έχει ουσιαστικό ρόλο που συνδέεται τόσο με τον τόνο των αγγείων όσο και
με την τοπική αιμόσταση. To ενδοθήλιο παράγει σειρά αγγειοδιασταλτικών και αγγειοσυσπαστικών ουσιών που εξασφαλίζουν το φυσιολογικό τόνο των αγγείων και κατά συνέπεια τη φυσιολογική ροή του
αίματος. Ο ελαττωμένος τόνος οδηγεί σε βραδεία ροή και η βραδεία ροή του αίματος προδιαθέτει σε
θρόμβωση και σε απόφραξη του αγγείου. Στο ενδοθήλιο λόγω δυσλιπιδαιμίας, υπέρτασης , σακχαρώδους
διαβήτη και άλλων παραγόντων αθηρωμάτωσης δημιουργούνται «ευάλωτες» πλάκες ή πλάκες υψηλού
κινδύνου για την ανάπτυξη θρόμβου. Κατά τη διάβρωση του ενδοθηλίου ή τη ρήξη της αθηροσκληρωτικής
πλάκας ενεργοποιούνται τα αιμοπετάλια και απελευθερώνεται η θρομβοξάνη Α2 η οποία είναι ισχυρός
αγγειοσσπαστικός και αιμοστατικός παράγοντας. Παράλληλα, η ενδοθηλιακή βλάβη διεγείρει τα λεία
μυικά κύτταρα για την παραγωγή προστακυκλίνης, η οποία είναι ισχυρός αγγειοδιασταλτικός παράγοντας
που ανταγωνίζεται τη θρομβοξάνη Α2. Η επικράτηση της δράσης της θρομβοξάνης Α2 προάγει τη θρόμβωση. To αντίθετο συμβαίνει εάν επικρατήσει η δράση της προστακυκλίνης. Γενικότερα, οι αγγειοσυσπαστικές ουσίες του ενδοθηλίου προάγουν τη θρομβωτική τάση, ενώ οι αγγειοδιασταλτικές την αντιστρατεύονται. Η αρτιότητα και η φυσιολογική λειτουργία του ενδοθηλίου αποτρέπει τη θρόμβωση του
αγγείου. Αντίθετα, το ενδοθήλιο που είναι προσβεβλημένο από αθηροσκλήρωση χάνει τη φυσιολογική
λειτουργικότητά του. Οι αγγειοδιασταλτικές ουσίες χάνουν τη δραστικότητά τους ή λειτουργούν σαν
αγγειοσυσπαστικές και γενικότερα προάγουν το μηχανισμό της θρόμβωσης.
Εισαγωγή
Τα κύρια συστατικά των αθηροθρομβωτικών πλακών είναι:
1) Η εξωκυττάρια θεμέλια ουσία, που περιλαμβάνει το κολλαγόνο, τις πρωτεογλυκάνες και ελαστικές ίνες που ονομάζονται φιμπρονεκτίνες, 2) Την κρυσταλλική χοληστερόλη,
εστέρες χοληστερόλης και φωσφολιπίδια, 3) κύτταρα, όπως
μακροφάγα που προέρχονται από μονοκύτταρα, Τ-λεμφοκύτταρα και λείες μυικές ίνες και 4) θρομβωτικό υλικό με
εναπόθεση αιμοπεταλίων και ινώδους υλικού. Η παρουσία
τους σε άλλοτε, άλλα ποσοστά, σε διαφορετικές πλάκες
οδηγεί σε ανομοιογένεια των βλαβών. Οι βλάβες κυρίως
* Διεύθυνση Επικοινωνίας: Ηλίας Τσούγκος, Αμφικτύονος 26,
TK 11851, Θησείο
E-mail: [email protected]
αφορούν τον έσω χιτώνα, αλλά δευτερευόντως και το μέσο
και έξω χιτώνα και περιλαμβάνουν αύξηση κυρίως του πάχους του τοιχώματος των αγγείων1.
Οι «ευάλωτες» πλάκες ή πλάκες υψηλού κινδύνου για την
ανάπτυξη θρόμβου, προέρχονται από δύο μηχανισμούς. Ο
ένας είναι η διάρρηξη του ινώδους καλύπτρου, που συμβαίνει καθώς η αθηροσκλήρυνση προχωρά μέσω επέκτασης
του πυρήνα λίπους και συγκέντρωσης μακροφάγων στην
περιφέρεια (άκρες) της πλάκας. Πλάκες υψηλού κινδύνου
για διάρρηξη και θρόμβωση θεωρούνται αυτές στις οποίες
το ινώδες κάλυπτρο έχει πάχος <65 μικρόμετρα και μακροφάγα >25 ανά χωρίο υψηλής μεγένθυνσης. Ο άλλος
μηχανισμός αφορά την επιφανειακή εξέλκωση της πλάκας
πλούσιας σε πρωτεογλυκάνες και λείες μυικές ίνες, οι οποίες
εμφανίζονται συχνότερα σε γυναίκες προεμμηνοπαυσιακής
ηλικίας είναι λιγότερο στενωτικές, εμφανίζουν λιγότερη
304
διήθηση από μακροφάγα και πολύ μικρότερη συχνότητα
επασβέστωσης2.
Στάδια αθηρωμάτωσης
Η εξέλιξη της αθηρωματικής πλάκας υποδιαιρείται σε πέντε στάδια και αρκετές κλινικές υποκατηγορίες3,4. Στο πρώτο,
πρώιμο στάδιο οι βλάβες είναι μικρές και συχνά παρατηρούνται σε νέους ανθρώπους και διαχωρίζονται σε τρεις
κατηγορίες: ο τύπος I αποτελείται από αφρώδη κύτταρα,
που προέρχονται από μακροφάγα και περιέχουν σταγονίδια
λίπους, ο τύπος II από μακροφάγα, λεία μυικά κύτταρα καθώς και από ήπια εναπόθεση εξωκυττάριου λίπους, και ο
τύπος III από λεία μυικά κύτταρα περιβαλλόμενα από εξωκυττάριο συνδετικό ιστό, ινίδια και εναπόθεση λίπους.
Στο δεύτερο στάδιο οι βλάβες που δεν είναι απαραίτητα
στενωτικές, μπορεί να είναι ευάλωτες σε ρηξη εξ αιτίας του
αυξημένου περιεχομένου σε λίπος, της αυξημένης φλεγμονής
και του λεπτού ινώδους καλύπτρου. Οι βλάβες σε αυτό το
στάδιο διαχωρίζονται μορφολογικά σε τύπου IV, που χαρακτηρίζονται από πληθώρα κυτταρικών βλαβών και εξωκυττάριου λίπους αναμεμειγμένων με φυσιολογικό έσω χιτώνα,
και τύπου Va βλάβες, που περιέχουν ένα εξωκυττάριο πυρήνα
λίπους περιβεβλημένο από επίκτητο ινώδες κάλυπτρο. Το
στάδιο αυτό μπορεί να οδηγήσει στα στάδια 3 και 4.
Στο τρίτο στάδιο οι βλάβες χαρακτηρίζονται από οξείες
επιπλεγμένες βλάβες τύπου VI, που προέρχονται από ρηξη
βλαβών τύπου IV ή Va ή από εξελκωμένες βλάβες. Οι βλάβες
του τρίτου σταδίου οδηγούν σε τοιχωματική μη αποφρακτική
θρόμβωση και η διαδικασία είναι κλινικά σιωπηρή.
Το στάδιο 4 χαρακτηρίζεται από οξείες επιπλεγμένες βλάβες τύπου VI με σταθερή ή επαναλαμβανόμενη αποφρακτική
θρόμβωση. Η κλινική αντιστοιχία αυτής της διεργασίας είναι
το οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, (ACS) αλλά όχι σπάνια μπορεί να είναι κλινικ;ά σιωπηρή. Οι αλλαγές στη μορφολογία
της διαρρηγμένης πλάκας, όπως και η οργάνωση του τοιχωματικού ή αποφρακτικού θρόμβου; μπορεί να οδηγήσουν
σε αποφρακτική ή σημαντικά στενωτική και με ινώδη εκφύλιση πλάκα.
Οι βλάβες του σταδίου 5 χαρακτηρίζονται από τύπου Vb
(ασβεστοποιημένες) ή Vc (με ινώδη εκφύλιση) βλάβες, που
μπορεί να προκαλέσουν στηθάγχη. Αν ωστόσο έχει προηγηθεί στένωση ή απόφραξη με σχετική ισχαιμία το μυοκάρδιο
μπορεί να προστατευτεί μέσω παράπλευρης κυκλοφορίας
και αυτές οι βλάβες να είναι κλινικά σιωπηρές5-8.
Εξέλιξη αθηροσκληρυντικών βλαβών
Κατά τις πρώιμες φάσεις της αθηροθρόμβωσης παρατηρείται καταρχήν δυσλειτουργία του ενδοθηλίου με μειωμένη
σύνθεση NO, η οποία ευνοεί την είσοδο και οξείδωση στο
κυτταρικό τοίχωμα λιποπρωτεϊνών, την είσοδο μονοκυττάρων και τη φλεγμονή, τη διήθηση λείων μυικών ινών, την
εναπόθεση εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας, τον αγγειόσπα-
Η. Τσούγκος
σμο, καθώς και μια προθρομβωτική κατάσταση μέσα στον
αυλό του αγγείου9.
Η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου έχει συνδεθεί με βιοχημικούς παράγοντες κινδύνου, όπως: α) η υπέρχοληστερολαιμία, και β) τα τελικά προϊόντα προχωρημένης γλυκοζυλίωσης σε σακχαρώδη διαβήτη, με χημικούς ερεθιστικούς
παράγοντες του καπνού, και με κυκλοφορούσες αγγειοδραστικές αμίνες και ανοσοσυμπλέγματα10,11.
Η βλάβη του ενδοθηλίου έχει επίσης συνδεθεί με διαταραχές στις βιολογικές-μηχανικές πιέσεις που ασκούνται στο αγγείο εξαιτίας της υπέρτασης και των χαρακτηριστικής της αιματικής ροής στο αγγείο. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα αντιδρούν
στις πιέσεις ρυθμίζοντας την ενεργοποίηση ή καταστολή ορισμένων γονιδίων. Έτσι ρυθμίζονται μόρια κυτταρικής σύνδεσης (CAMs) από την υπεροικογένεια των σελεκτινών (Ε και
P σελεκτίνες) από το μεταγραφικό πυρηνικό παράγοντα (NFKB) και ακολουθεί η έκφραση και άλλων CAMs. Όλες αυτές
οι πρωτεΐνες διευκολύνουν την προσκόλληση μονοκυττάρων
στο ενδοθήλιο και την είσοδό τους μέσα στο αρτηριακό τοίχωμα συμβάλλοντας στην αθηρογένεση12-14.
Πολύ σημαντική διαδικασία στην πρώιμη αθηροσκλήρυνση είναι η αλληλεπίδραση μεταξύ οξειδωμένης LDL και πρωτεογλυκάνων, που βρίσκονται μεταξύ της βασικής μεμβράνης των ενδοθηλιακών κυττάρων και του έσω ελαστικού
πετάλου και η οποία σχετίζεται με κατακράτηση λιποπρωτεϊνών, ενδοαρτηριακή συγκέντρωση LDL, που οδηγεί σε
χημικές μεταβολές και προώθηση της φλεγμονής. Αντιθέτως
η HDL και κυρίως το κλάσμα HDL2 προάγει την αντίστροφη
μεταφορά χοληστερόλης έξω από το αρτηριακό τοίχωμα
και ιδίως από μακροφάγα φορτωμένα με λίπος15.
Η ανάπτυξη αθηροσκλήρυνσης έχει σχετισθεί επίσης με
την ενδογενή και την προσαρμοσμένη (κυτταρική και χυμική)
ανοσολογική απάντηση. Οι πλέον σημαντικοί υποδοχείς της
ενδογενούς ανοσίας στην αθηροθρόμβωση είναι: α) οι εκκαθαριστικοί υποδοχείς SRA και CD36, που είναι υπεύθυνοι
για την πρόσληψη οξειδωμένης LDL από μακροφάγα. Με
αυτό τον τρόπο,τα μακροφάγα μετατρέπονται σε αφρώδη
κύτταρα και μέσω μίας χημειοτακτικής οδού προωθείται η
μετανάστευση μονοκυττάρων και η δημιουργία νέων μακροφάγων/αφρωδών κυττάρων τα οποία ενεργοποιούν
παρακείμενα λεία μυικά κύτταρα με αποτέλεσμα εξωκυττάρια
παραγωγή διάμεσης ουσίας και ίνωση. Αλλοι σημαντικοί
υποδοχείς είναι οι κωδωνοειδείς υποδοχείς TLRs όπως ο
δείκτης TLR 4, που φαίνεται να εμπλέκεται στην εκκίνηση
αλλά και στην ανάπτυξη της αθηροθρόμβωσης16-19.
Η συμμετοχή προσαρμοσμένης (χυμικής) ανοσίας με τη
δημιουργία Τ και Β λεμφοκυτταρικών υποδοχέων και ανοσοσφαιρινών αποτελεί τη βάση της ελπίδας για μελλοντική
δημιουργία εμβολίου κατά της αθηροθρόμβωσης.
Τέλος στα πρώιμα στάδια της αθηροσκλήρυνσης σημαντικό ρόλο παίζουν οι μηχανισμοί της αθηροσκληρωτικής
επασβέστωσης. Η επασβέστωση στεφανιαίων αποτελείται
από υδροξυαπατίτη και οργανική θεμέλια ουσία, που περιλαμβάνει κολλαγόνο τύπου I και μη κολλαγονώδεις πρω-
Αθηροθρόμβωση και υψηλού κινδύνου αθηρωματική πλάκα. Αντιλήψεις περί εξέλιξης της αθηρωματικής πλάκας
τεΐνες σχετιζόμενες με οστό (NCPs), όπως οστεοποντίνη,
οστεονεκτίνη, οστεοπρωτεκτίνη και θεμέλια Gla πρωτεΐνη.
Πρώιμες μικροασβεστώσεις παρατηρούνται σε μεταβατικές
βλάβες (κατηγορίες AHA III και IV) και όσο η ίνωση προωθείται, τόσο η επασβέστωση γίνεται μικρότερη και καταλήγει όπως στην προχωρημένη αθηροσκλήρυνση20.
Η συνεχής έκθεση στο προαθηρογενετικό συστηματικό
περιβάλλον αυξάνει τη χημειοταξία μονοκυττάρων, οδηγώντας σε συγκέντρωση λίπους, νεκρωτικό πυρήνα και δημιουργία ινώδους καλύπτρου, διαδιακασία που εξελίσσεται
σε προχωρημένη αθηροθρόμβωση. Η φλεγμονή και η έκφραση μεταλλοπρωτεασών οδηγεί σε διάρρηξη της πλάκας
συχνά εντοπισμένη στην καμπή (shoulder) μεγάλων, πλούσιων σε λίπος πλακών21,22.
Παθοφυσιολογία προχωρημένης
αθηρωμάτωσης
Χαρακτηριστικά των βλαβών της προχωρημένης αθηροθρόμβωσης είναι η έκκεντρη αγγειακή αναδιαμόρφωση με
έκκεντρη αύξηση της πλάκας και αντισταθμιστική αύξηση
του αγγειακού τοιχώματος, η δημιουργία νέων αγγείων,
που οδηγεί σε επέκταση του πυρήνα λίπους και ενδοπλακική
αιμορραγία, καθώς και η επέκταση του πυρήνα λίπους. Οι
αθηρωματικές πλάκες αγγείων, που έχουν υποστεί αναδιαμόρφωση χαρακτηρίζονται από μεγαλύτερο πυρήνα λίπους,
λιγότερα λεία μυικά κύτταρα και αυξημένη διήθηση από μακροφάγα. Η αύξηση της πλάκας έκκεντρα μέσα στο αρτηριακό τοίχωμα κατά την αναδιαμόρφωση, επηρεάζει το μέσο
και έξω χιτώνα, οι οποίοι μαζί με το διαρρηγμένο από μεταλλοπρωτεάσες έσω ελαστικό χιτώνα παίζουν σημαντικό
ρόλο στην παθογένεση της αθηροθρόμβωσης23-27.
Η δημιουργία νέων αγγείων προάγεται από κυτοκίνες μακροφάγων, που έλκονται από οξειδωμένη LDL. Τα νέα αγγεία
των αγγείων(vasa vasorum) είναι οι οδοί για περαιτέρω διήθηση μακροφάγων. Τα αγγεία των αγγείων (vasa vasorum)
της αθηροσκλήρυνσης, που οδηγούν σε ευρεία νεοαγγείωση
στο μέσο χιτώνα, κατευθύνονται προς το πλούσιο σε λίπος
αθήρωμα. Οι ινοασβεστωμένες πλάκες (που τυπικά θεωρείται
ότι οπισθοχωρούν) δεν αγγειώνονται και εφόσον υπάρχουν
ενδείξεις, ότι η οπισθοχώρηση της πλάκας συμβαίνει από τον
έξω χιτώνα, τα αγγεία αγγείων μπορεί να χρησιμεύουν σαν
πιθανή οδό για αντίστροφη μεταφορά λίπους. Έτσι ενώ η χοληστερόλη εξέρχεται της πλάκας, τα αγγεία των αγγείων (vasa
vasorum) και οι εξωτερικές στοιβάδες του αγγειακού τοιχώματος υφίστανται σμίκρυνση28-31.
Μηχανισμοί ρήξης της αθηρωματικής πλάκας
Η ρήξη της αθηρωματικής πλάκας οφείλεται σε δύο μηχανισμούς. Ο πρώτος αποτελείται από μηχανικές δυνάμεις
και η ρήξη συμβαίνει συχνότερα σε περιοχές, που το κάλυπτρο είναι λεπτότερο με πολύ περισσότερα αφρώδη κύτταρα
και άρα πιο αδύναμο. Η προδιάθεση για διάρρηξη του κα-
305
λύπτρου εξαρτάται από παράγοντες, όπως η περιμετρική
τοιχωματική πίεση, η κόπωση του καλύπτρου, η θέση, το μέγεθος και η σύσταση του αθηρωματικού πυρήνα, τα χαρακτηριστικά της αιματικής ροής και κυρίως η επίδραση της
ροής στο εγγύς τμήμα της πλάκας (η γεωμετρική μορφολογία
της πλάκας)33-35.
Ο δεύτερος μηχανισμός περιλαμβάνει μακροφάγα ή μονοκύτταρα, τα οποία αποσυνθέτουν την εξωκυττάρια θεμέλια ουσία με φαγοκυττάρωση ή έκκριση πρωτεολυτικών ενζύμων, όπως ενεργοποιητές του πλασμινογόνου και μεταλλοπρωτεάσες (MMPs), οι οποίες περιλαμβάνουν κολλαγενάσες, ελαστάσες, ζελατινάσες και στρωμολυσίνη. Σαν αποτέλεσμα το ινώδες κάλυπτρο αποδυναμωνεται και είναι ευάλωτο σε ρήξη36,37.
Οι παράγοντες INF-γ, TNF-α και IL-1 ενεργοποιούν την
απόπτωση των μακροφάγων που συγκεντρώθηκαν για να
συλλέξουν τις λιποπρωτείνες που εναποτέθηκαν, με αποτέλεσμα την έκθεση στην επιφάνεια των κυττάρων της φωσφατιδυλσερίνης, η οποία συμβάλλει τα μέγιστα στην αρτηριακή θρόμβωση από διάρρηξη της πλάκας. Άλλα φλεγμονώδη κύτταρα, που βρέθηκαν σε ακέραιες ή διαρρηγμένες
πλάκες, είναι τα μαστοκύτταρα που εκκρίνουν τα ισχυρά ένζυμα τρυπτάση και χυμάση, τα οποία εν συνεχεία ενεργοποιούν τις MMPs38-41.
Η θρόμβωση, που επακολουθεί της διάρρηξης ινώδους
πλάκας, μπορεί να οδηγήσει σε ολική ή υφολική απόφραξη
με αποτέλεσμα της κλινική εκδήλωση οξέος στεφανιαίου
συνδρόμου. Συχνότερα ωστόσο οι αλλαγές στη μορφολογία της πλάκας, λόγω της διάρρηξης, οδηγούν σε τοιχωματικό θρόμβο χωρίς εμφανή κλινικά συμπτώματα.
Η οργάνωση του θρόμβου μέσω ανασκευασμένου κολλαγόνου (τύπου III) επουλώνει το σημείο ρήξης, αλλά αυξάνει το μέγεθος της πλάκας συνεισφέροντας στην προώθηση της αθηροθρομβωτικής νόσου42.
Σταθερή ή ασταθής πλάκα
Το μέγεθος και η σταθερότητα του θρόμβου που δημιουργείται και άρα η κλινική έκφραση του στεφανιαίου συνδρόμου επηρεάζεται από παράγοντες, όπως:
1) Tο εξαρτημένο από την πλάκα θρομβογενετικό υπόστρωμα, που αποτελεί καθοριστικό παράγοντα της διαδιακασίας. Πλάκες πλούσιες σε λίπος είναι περισσότερο θρομβογενείς. Επίσης η αυξημένη περιεκτικότητα σε ιστικό παράγοντα, που εντοπίζεται σε περιοχές της πλάκας πλούσιες
σε μακροφάγα. Ο ιστικός παράγοντας θεωρείται βασικός
στην προώθηση της πήξης, της αιμόστασης και της θρόμβωσης και θεωρείται ότι αυξάνει τη θρομβογένεση43,44.
2) Ο βαθμός της στένωσης που προκαλείται από τη διάρρηξη πλακών και ο τοιχωματικός θρόμβος καθορίζουν
την οξεία επικάθιση αιμοπεταλίων, τα οποία κυρίως καθιζάνουν στην κορυφή της στένωσης.
3) Σε κάποιες περιπτώσεις, οι επιπλεγμένοι θρόμβοι οφείλονται σε υπερθρομβωτικές καταστάσεις που προκα-
306
λούνται από συστηματικούς παράγοντες με δύο κύριες
οδούς: α) παρουσία παραγόντων κινδύνου όπως αυξημένη LDL χοληστερόλη και στρες (ψυχικό και σωματικό)
που οδηγούν σε απελευθέρωση κατεχολαμινών, και
υπεργλυκαιμία και β) παρουσία του ιστικού παράγοντα
της κυκλοφορίας, του οποίου τα μικροσωματίδια μάλλον
παράγονται από ενεργοποιημένα μονοκύτταρα στο περιφερικό αίμα. Στις περιπτώσεις αυτές λόγω φλεγμονής
σχετιζόμενης με θρόμβωση ανευρίσκονται αυξημένα επίπεδα της CRP, η οποία μαζί με τον ιστικό παράγοντα και
το CD 40 μπορούν να συγκαταλεχθούν στους παράγοντες αυξημένου κινδύνου θρόμβωσης44.
Βιβλιογραφία
1. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis. In: Braunwald E, ed.
Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 5th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co; 1997:1105-25.
2. Glass CK, Witztum JL. Atherosclerosis, the road ahead. Cell 2001;
104:503-516.
3. Cybulsky MI, Gimbrone MA Jr. Endothelial expression of a mononuclear leukocyte adhesion molecule during atherogenesis. Science
1991; 251:788-791.
4. Kume N, Cybulsky MI, Gimbrone MA Jr. Lysophoshatidylcholine, a
component of atherogenic lipoproteins, induces mononuclear leukocyte adhesion molecules in cultured human and rabbit arterial endothelial cells. J Clin Invest 1992; 90:1138-1144.
5. Nie Q, Fan J, Haraoka S, Shimokama T, Watanable T. Inhibition of
mononuclear cell recruitment in aortic intima by treatment with antiICAM-1 and anti-LFA-1 monoclonal antibodies of the ICAM-1 and
LFA-1 pathway in atherogenesis. Lab Invest 1997; 77:469-482.
6. Dong ZM, Chapman SM, Brown AA, et al. The combined role of Pand E-selectines in atherogenesis. J Clin Invest 1998; 102:145-152.
7. Nakashima Y, Raines EW, Plump AS, et al. Upregulation of VCAM-1 and
ICAM-1 at atherosclerosis-prone sites on the endothelium in the ApoEdeficient mouse. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18:842-851.
8. Collins RG, Velji R, Guevara NV, et al. P-selectin or intracellular adhesion molecule (ICAM-1) deficiency substantially protects against
atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. J Exp Med 2000;
191:189-194.
9. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;
340:115-126.
10. Steinberg D. Atherogenesis in perspective: Hypercholesterolemia and
inflammation as partners in crime. Nat Med 2002; 8:1211-1217.
11. Navab M, Berliner JA, Subbanagounder G, et al. HDL and the inflammatory response induced by LDL-derived oxidized phospholipids. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21:481-488.
12. Matsumoto S, Kobayashi T, Katoh M, et al. Expression and localization
of matrix metalloproteinase-12 in the aorta of cholesterol-fed
rabbits:relationship to lesion development. Am J Pathol 1998;
153:109-119.
13. Wu L, Fan J, Matsumoto S and Watanabe T. Induction and regulation
of matrix metalloproteinase-12 by cytokines and CD-40 signaling in
monocyte/macrophages. Biochem Res Commun 2000; 269:808-815.
14. Schonbeck U, Libby P. CD40 Signaling and Plaque Instability. Circ Res
2001; 89:1092-1103.
15. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002; 420:868874.
16. Van de Wouwer M, et al. Thrombomodulin-protein C-EPCR system:
integrated to regulate coagulation and inflammation. Arterioscler Thromb Vas Biol 2004; 24:1374-83.
17. Esmon CT. Inflammation and thrombosis. J Thromb Haemost 2003;
1:1343-8.
Η. Τσούγκος
18. Conway EM, et al. The lectin-like domain of thrombomodulin confers
protection from neutrophil-mediated tissue damage by suppressing
adhesion molecule expression via nuclear factor kappaB and mitogenactivated protein kinase pathways.J Exp Med 2002; 196:565-77.
19. Mancini GB, Henry GC, Macaa C, et al. Angiotensin-converting enzyme
inhibition with quanpril improves endothelial vasomotor dysfunction
in patients with coronary artery disease. The TREND study. Circulation
1996; 94:258-65.
20. Patel VB, Robbins MA, Topol EJ. C-reactive protein:A golden marker
for inflammation and coronary artery disease. Cleve Clinic J Med
2001; 68:521-4, 527-34.
21. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, et al. ACC/AHA guideline update for the management of patients with unstable angina and nonST-segment elevation myocardial infarction - 2002: Summary article:
A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina). Circulation 2002;
106:1893-1900.
22. Gulati M, Patel S, Jaffe AS, et al. Impact of contemporary guideline
compliance on risk stratification models for acute coronary syndromes
in The Registry of Acute Coronary Syndromes. Am J Cardiol 2004;
94:873-8.
23. Schulman SP. Antiplatelet therapy in non-ST-segment elevation acute
coronary syndromes .JAMA 2004; 292:1875-82.
24. Patrono C, Coller B, FitzGerald GA, et al. Platelet-active drugs: the
relationships among dose, effectiveness, and side effects: the Seventh
ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest
2004; 126(3 Suppl):234S-264S.
25. Patrono C, Coller B, Dalen JE, et al. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects. Chest 2001;
119:39S-63S.
26. Awtry EH, Loscalzo J. Aspirin. Circulation 2000; 101:1206-1218.
27. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial
Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients
with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl
J Med 2001; 345:494-502.
28. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJG, et al. Effects of pretreatment with
clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study.
Lancet 2001; 358:527-533.
29. Rossi ML, Zavalloni D. Inhibitors of platelets glycoprotein IIb/IIIa (GP
IIb/IIIa) receptor: rationale for their use in clinical cardiology. Mini
Rev Med Chem 2004; 4:703-9.
30. Kim JH, Jeong MH, Rhew JY, et al. Long-Term Clinical Outcomes of
Platelet Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitor Combined With Low Molecular
Weight Heparin in Patients With Acute Coronary Syndrome. Circ J
2005; 69:159-64.
31. Rihn TL, Diez J; Heparin Consensus Group. Unfractionated heparin in
cardiology: redefining the standard of practice. Pharmacotherapy
2004; 24(8 Pt 2):132S-141S.
32. Grines CL, O'Neill W. The role of enoxaparin in interventional management of patients with acute coronary syndromes. J Interv Cardiol
2003; 16:357-66.
33. Bechtold H, Janssen D. Anticoagulation with low-molecular-weight heparin in patients with heart diseases. Eur J Med Res 2004; 9:186-98.
34. Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP, et al. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary
artery disease. Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in
Non-Q-Wave Coronary Events Study Group. N Engl J Med 1997;
337:447-45.
35. Antman EM, Cohen M, Radley D, et al. Assessment of the treatment
effect of enoxaparin for unstable angina/non-Qwave myocardial infarction. TIMI 11B-ESSENCE metaanalysis. Circulation 1999;
100:1602-1608.
36. Petersen JL, Mahaffey KW, Hasselblad V, et al. Efficacy and bleeding
complications among patients randomized to enoxaparin or unfractionated heparin for antithrombin therapy in non-ST-segment elevation
Αθηροθρόμβωση και υψηλού κινδύνου αθηρωματική πλάκα. Αντιλήψεις περί εξέλιξης της αθηρωματικής πλάκας
acute coronary syndromes: a systematic overview. JAMA 2004;
292:89-96.
37. Ferguson JJ, Califf RM, Antman EM, et al. Enoxaparin vs unfractionated
heparin in high-risk patients with non-St segment elevation acute coronary syndromes managed with an intended early invasive strategy:
primary results of the SYNERGY randomized trial. JAMA 2004;
292:45-54.
38. White H. Thrombin-specific anticoagulation with bivalirudin versus
heparin in patients receiving fibrinolytic therapy for acute myocardial
infarction: the HERO-2 randomised trial. Lancet 2001; 358:18551863.
39. Antman EM, McCabe CH, Braunwald E. Bivalirudin as a replacement
for unfractionated heparin in unstable angina/non-ST-elevation myo-
307
cardial infarction: observations from the TIMI 8 trial. Am Heart J
2002; 143:229-234.
40. Gewaltig MT, Kojda G. Vasoprotection by nitric oxide: mechanisms
and therapeutic potential. Cardiovasc Res 2002; 55:250-60.
41. Grosser N, Schroder H. Therapy with NO donors-antiatherogenic and
antioxidant actions. Herz 2004; 29:116-22.
42. da Cunha V, Tham DM, Martin-McNulty B, et al. Enalapril attenuates
angiotensin II-induced atherosclerosis and vascular inflammation. Atherosclerosis 2005; 178:9-17.
43. Bertrand ME.Provision of cardiovascular protection by ACE inhibitors:
a review of recent trials. Curr Med Res Opin 2004; 20:1559-69.
44. Li AC, Glass CK. The macrophage foam cell as a target for therapeutic
intervention. Nat Med 2002; 8:1235-1242.
Καρδιολογική Γνώμη (2013) 8(3):308
Γράμμα από τον Πρόεδρο
Αναδρομή της Καρδιολογίας τα
τελευταία 30 χρόνια
Γεώργιος Θεοδωράκης
Πρόεδρος Δ.Σ. Ελληνικού Κολλεγίου Καρδιολογίας
Διευθυντής Τμήματος Βηματοδότησης Ηλεκτροφυσιολογίας Ωνασείου Καρδιοχειρουργικού Κέντρου
Αν γίνει μια αναδρομή στην εξέλιξη της καρδιολογίας τα
τελευταία 30 χρόνια, θα διαπιστωθεί η τεράστια ανάπτυξη
της γνώσης σε όλους τους τομείς, που αφορούν τη θεραπεία
και το χειρισμό των καρδιολογικών ασθενών. Ειδικότερα
στην πατρίδα μας οι εξελίξεις ακολούθησαν τη γνώση και την
υπάρχουσα εμπειρία των προηγμένων χωρών του κόσμου.
Οι αλλαγές, που έγιναν, αφορούν όλο το φάσμα της καρδιολογίας όπως: α) στη στεφανιαία νόσο, β) στη χρήση των
συσκευών στις βραδυαρρυθμίες και ταχυαρρυθμίες, γ) στην
κατάλυση των υπερκοιλιακών και κοιλιακών αρρυθμιών,
δ) στην καρδιακή ανεπάρκεια, και ε) στην πρόληψη.
Α) Ας σταχυολογήσουμε μερικές από αυτές τις γνώσεις
στη στεφανιαία νόσο. Η απόδειξη ότι το οξύ έμφραγμα
οφείλεται στην πλειονότητα των περιπτώσεων σε θρόμβο,
που δημιουργείται από την αποκόλληση αθηρωματικής πλάκας. Τούτο έχει μεγάλη θεραπευτική σημασία, γιατί με άμεση
παρέμβαση με θρομβόλυση ή αγγειοπλαστική τροποποιείται
η πορεία της νόσου. Στη δεκαετία του 1980 η παραμονή
του ασθενούς σε ακινησία ήταν τουλάχιστον 15 ημέρες, τα
εμφράγματα ήταν τεράστια, με αποτέλεσμα θνητότητα τουλάχιστον 25% και τελική έκβαση συνήθως καρδιακή ανεπάρκεια ή αιφνίδιο θάνατο με τη χορήγηση και των αντιαρρυθμικών, που όπως αποδείχθηκε όχι μόνο συνέβαλαν αλλά
και διπλασίαζαν τη θνητότητα. Στη θεραπεία η χειρουργική
επαναιμάτωση βοήθησε σημαντικά τους ασθενείς με βαριά
στεφανιαία νόσο, ενώ η αγγειοπλαστική και τα στεντς πρόσφεραν πολύτιμη βοήθεια σε συμπτωματικούς ασθενείς.
Β) Στις βραδυαρρυθμίες η διεστιακή βηματοδότηση κυριάρχησε στους ασθενείς με φλεβοκομβικό ρυθμό, οι συσκευές
έγιναν μικρότερες, ενώ ένα πλήθος διαγνωστικών τηλεμετρικών εφαρμογών βοήθησαν στην καθημερινή κλινική πράξη.
* Διεύθυνση Επικοινωνίας: Γεώργιος Θεοδωράκης, Ωνάσειο Καρδιοχειρουργικό Κέντρο, Λ. Συγγρού 356, TK 17674, Καλλιθέα
E-mail: [email protected]
Στις ταχυαρρυθμίες και την πρόληψη του αιφνιδίου θανάτου
οι απινιδωτές απεδείχθησαν ανώτεροι των φαρμάκων, ειδικά
σε ομάδες ασθενών με χαμηλό κλάσμα εξώθησης.
Γ) Η κατάλυση των υπερκοιλιακών αρρυθμιών άλλαξε δραματικά τα συμπτώματα των ασθενών με παραπληρωματικά
δεμάτια ή ταχυκαρδίες επανεισόδου στο κολποκοιλιακό κόμβο.
Αλλά και στις άλλες υπερκοιλιακές ταχυκαρδίες η κατάλυση
πολλές φορές αποτελεί τη μόνη εναλλακτική θεραπευτική μέθοδο, όπως για παράδειγμα είναι η κολπική μαρμαρυγή. Στις
κοιλιακές ταχυκαρδίες, τόσο τις ιδιοπαθείς όσο και αυτές με
οργανικό υπόστρωμα, η κατάλυση έχει βοηθήσει στη βελτίωση
της ποιότητας ζωής και την αύξηση της επιβίωσης.
Δ) Στην καρδιακή ανεπάρκεια νέα φάρμακα, όπως οι βαποκλειστές, οι ανταγωνιστές της αλδοστερόνης, οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου μαζί με τα διουρητικά έχουν
βοηθήσει σημαντικά. Οι συσκευές υποβοήθησης της καρδιακής λειτουργίας όλο και εξαπλώνονται λόγω και της έλλειψης
μοσχευμάτων. Στο μέλλον αναμένεται οι συσκευές αυτές να
υποκαταστήσουν τη μεταμόσχευση σε μεγάλο βαθμό.
Ε) Η προληπτική καρδιολογία έχει να επιδείξει μεγάλες
προόδους. Το κάπνισμα, η πλούσια σε χοληστερίνη τροφή,
η έλλειψη άσκησης είναι διαπιστωμένοι πλέον παράγοντες
κινδύνου, η γνώση των οποίων βοήθησε να μειωθεί το οξύ
έμφραγμα του μυοκαρδίου και γενικότερα η θνητότητα από
τη στεφανιαία νόσο. Σήμερα είναι εξαιρετικά σπάνιο το θέαμα καρδιολόγου να καπνίζει εντός του ιατρείου, κάτι που
ήταν σύνηθες πριν 30 χρόνια.
Οι εξελίξεις αυτές είναι αποτέλεσμα σκληρής δουλειάς
μια γενιάς συναδέλφων, που υπηρέτησαν στα Πανεπιστήμια
ή το ΕΣΥ, των επιστημονικών ενώσεων και όλων αυτών
που συνέβαλαν στη εξάπλωση της γνώσης. Επομένως είναι
αναγκαίο να ειπωθεί, ότι θα πρέπει να θυμόμαστε και να
τιμούμε αυτούς, που συνέβαλαν στην αναβάθμιση της ιατρικής στη χώρα μας.
Καρδιολογική Γνώμη (2013) 8(3):309-310
Oδηγίες προς τους συγγραφείς
Η κατάθεση μπορεί να γίνει με ταχυδρομική αποστολή (δισκέτα
ή cd) στη διεύθυνση:
Μαραθωνομάχων 26, 151 24, Μαρούσι ή στην ηλεκτρονική
διεύθυνση [email protected]
Πλήρεις οδηγίες στους συγγραφείς
Στόχος του περιοδικού
Δομή περίληψης: Στόχος ανασκόπησης: Γιατί κρίνεται σημαντική και ενδιαφέρουσα.
Πρόσφατες εξελίξεις: Τα κύρια σημεία που αναλύονται στο
κείμενο.
Συμπέρασμα: Η σημασία των εξελίξεων στην κλινική πράξη
ή έρευνα.
Σχεδιάστηκε για να βοηθήσει τους Έλληνες καρδιολόγους
και ερευνητές στην ενημέρωση αναγνωρίζοντας ότι με την
εξέλιξη της γνώσης και την εξειδίκευση που υπάρχει είναι
δύσκολο πια να είναι πάντα ενημερωμένος ο ειδικός. Στόχος
μας θα είναι η συστηματοποίηση των πληροφοριών και η
σφαιρική ενημέρωση του ειδικού.
Εισαγωγή: Παράγραφος με στόχο την ανασκόπηση και
αναφορά στην προγενέστερη έρευνα.
1. Η παρουσίαση εξελίξεων από ειδικούς σε διάφορους τομείς
2. Αναλυτική και σφαιρική παρουσίαση της βιβλιογραφίας
3. Άρθρα επικαιρότητας από καταξιωμένους καρδιολόγους
του ελληνικού χώρου
Οι συγγραφείς καλούνται να περιγράψουν τις κύριες εξελίξεις στον τομέα τους καθώς και πλήρη βιβλιογραφική ενημέρωση με ειδικές παραπομπές στις σημαντικές εργασίες.
Τα κυριότερα άρθρα θα έχουν μορφή ανασκόπησης.
Πρέπει να έχει περίπου 3000 λέξεις και να δίνει έμφαση σε
όλες τις βασικές εξελίξεις στο υπό ανάπτυξη θέμα. Στόχος
είναι πέρα από την αναφορά των εξελίξεων να δίνεται και
η προσωπική εμπειρία και άποψη. Προσοχή βέβαια χρειάζεται ώστε να αποφεύγονται βιαστικά και ανεπιβεβαίωτα συμπεράσματα από την προσωπική εμπειρία.
Ευχαριστήρια: Σε συνεργάτες και χορηγούς.
Δομή ανασκόπησης
Εισαγωγική σελίδα: Θα πρέπει να περιλαμβάνει τον πλήρη
τίτλο της ανασκόπησης, την συνολική καταμέτρηση λέξεων
(εξαιρώντας τις βιβλιογραφίες), τα πλήρη ονόματα των συγγραφέων και τον επιστημονικό τίτλο. Η πλήρης διεύθυνση
του κύριου συγγραφέα, το τηλέφωνο επικοινωνίας, το fax
και η ηλεκτρονική διεύθυνση πρέπει να αναφέρονται.
Περίληψη με δομή κειμένου: Tρεις παράγραφοι με αντίστοιχο τίτλο όχι μεγαλύτερο των 200 λέξεων. Αναφορά
3-5 λέξεων-κλειδιά.
Κυρίως κείμενο: Μπορεί να περιλαμβάνει υποκεφάλαια.
Συμπέρασμα: Συμπεράσματα από την ανασκόπηση και προτάσεις για μελλοντική έρευνα.
Βιβλιογραφίες
Εικόνες και λεζάντες: Όλες οι εικόνες πρέπει να έχουν
λεζάντα.
Εικόνες και πίνακες: Πρέπει να αναφέρονται στο κείμενο.
Βιβλιογραφίες
Μελέτες δημοσιευμένες που πρέπει να αναφέρονται στο
τμήμα της βιβλιογραφίας εάν έχουν αναφερθεί στο κείμενο.
Πρέπει να αριθμούνται με το σύστημα Vancouver.
Μη δημοσιευμένο υλικό πρέπει να αναφέρεται στο κείμενο
με ειδική σημείωση για παράδειγμα: Churchill SW, personal
communication.
Μορφή βιβλιογραφίας
Στο κείμενο οι βιβλιογραφίες θα πρέπει να σημειώνονται
σε αγκύλη, [1,2,3,4].
Αν οι συγγραφείς είναι πάνω από 4 να αναφέρονται οι 3
πρώτοι και et al. Το πρώτο γράμμα του τίτλου της εργασίας
να είναι κεφαλαίο.
Τα περιοδικά θα πρέπει να αναφέρονται κατά το Index
Medicus.
310
Παραδείγματα:
Συγγραφέας Α, Συγγραφέας Β. Τίτλος. Περιοδικό 2000;
4:25-27.
Βιβλίο: Συγγραφέας Α, Συγγραφέας Β. Τίτλος. Έκδοση.
Εκδότης; 2000. 4:25-27.
Οδηγίες προς τους συγγραφείς
Ειδικές επισημάνσεις
Εάν υπάρχουν επιχορηγήσεις ή αντικρουόμενα συμφέροντα
πρέπει να αναφέρονται.
Δομή εργασίας
• Εάν είναι τροποποιημένες εικόνες πρέπει να αναφέρεται η πηγή τους καθώς και η ειδική άδεια χρήσης τους, το οποίο είναι
ευθύνη και υποχρέωση των συγγραφέων να προσκομίσουν.
• Διπλό διάστιχο
Το κόστος αναπαραγωγής έγχρωμων εικόνων θα επιβαρύνει
το περιοδικό.
• Περίληψη 200 λέξεων και 3-5 λέξεις κλειδιά
Οι εικόνες μπορεί να είναι σε μορφή TIFF (tagged image
file format) ή και word. Οι ηλεκτρονικές σαρωμένες φωτογραφίες πρέπει να είναι τουλάχιστο 300 dpi.
• 3000 λέξεις περίπου
• Δομή: εισαγωγή, κυρίως κείμενο με υποκεφάλαια, συμπέρασμα και βιβλιογραφία
• Πίνακες και εικόνες

INNOVATIONS IN INTERVENTIONAL CARDIOLOGY

Δημοτικά

2013 American College of Cardiology/American Heart Association

Καρδιολογική-γνώμη-Τόμος-8-Τεύχος-1

Μη συμπαγές μυοκάρδιο - Μυοκαρδιοπάθεια “Takotsubo”

Εμφυτεύσιμοι απινιδωτές σε Παιδιατρικούς Ασθενείς και Νεαρούς

Book 1.indb - Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

pharmakeftiki

Δείτε το Τελικό Πρόγραμμα του Συνεδρίου σε μορφή pdf

Αποθηκευση

Φύλλο οδηγιών χρήσης: Πληροφορίες για τον ασθενή Xenazine 25

ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ

ΣΥΝΟΠΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ.pdf - Ελληνικό Κολλέγιο Ακτινολογίας

Πρόγραμμα Σεμιναρίου - Καρδιολογική Εταιρεία Βορείου Ελλάδος

transframing patterns - Τμήμα Αρχιτεκτόνων Μηχανικών

οδηγιες ληψης sintrom

3ο Συνέδριο Διαδερμικής Θεραπείας Καρδιακών

Ηλεκτροκαρδιογραφικό Quiz