ΣΗΨΗ Η ΕΝΝΟΙΑ ΤΗΣ ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Ευάγγελος Ι. Γιαμαρέλλος-Μπουρμπούλης Αναπλ. Καθηγητής Παθολογίας, Δ΄Παθολογική Κλινική, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών Professor Center for Sepsis Control and Care, Jena University Hospital, Germany ΜΑΚΡΟΛΙΔΕΣ ΚΑΙ ΠΝΕΥΜΟΝΙΟΚΟΚΚΙΚΗ ΒΑΚΤΗΡΙΑΙΜΙΑ β-λακτάμη + μακρολίδη (ν= 238) β-λακτάμη + μακρολίδη >>> β-λακτάμη (ν= 171) >>> Λεβοφλοξασίνη /μοξιφλοξασίνη ΣΚ θανάτου* 2.5 φορές (p: 0.03) ΣΚ θανάτου** 2.94 φορές (p: 0.034) 2209 ασθενείς συνολικά *Martínez JA, et al. Clin Infect Dis 2003; 36: 389 **Matersky ML, et al. Chest 2007; 131: 466 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟΝΙΑΣ ΤΗΣ ΚΟΙΝΟΤΗΤΑΣ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΙΣ 2007 IDSA/ATS ΟΔΗΓΙΕΣ (Martin-Loeches I, et al. Intensive Care Med 2010; 36: 612) Μακρολίδες Κινολόνες Θνητότητα p: 0.040 46.3% 26.1% Σοβαρή CAP (ν= 100) p: 0.030 46.2% 25.0% Σοβαρή σήψη/καταπληξία (ν= 92) ΒΑΡΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟΝΙΑ ΤΗΣ ΚΟΙΝΟΤΗΤΑΣ (Restrepo MI, et al. Eur Resp J 2009; 33: 153) (-) Μακρολίδη (ν= 133) (+) Μακρολίδη (ν= 104) Θνητότητα μετά 90 ημέρες 56.9% p<0.0001 p: 0.002 33.8% 12.5% Σοβαρή Σήψη 9.1% Ανθεκτικά παθογόνα SURVIVING SEPSIS CAMPAIGN 2012 (Dellinger RP, et al. Crit Care Med 2013, 41: 580-637)  Προτείνεται η συγχορήγηση μακρολιδών για ασθενείς με σηπτική καταπληξία μετά από βακτηριαιμία από Streptococcus pneumoniae  Βαθμός σύστασης 2Β www.clinicaltrials.gov (NCT 00297674) Clin Infect Dis 2008; 46: 1157-1164 VAP + Σήψη (ACCP/SCCM 1992) 100 iv Εικονικό + Αντιμικροβιακά** 100 iv ΚΛΑΡΙΘΡΟΜΥΚΙΝΗ* + Αντιμικροβιακά** *1000mg iv ημερησίως 1 ώρα έγχυση x 3 ημέρες **Standard of Care ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ ΑΠΟ ΣΗΠΤΙΚΗ ΚΑΤΑΠΛΗΞΙΑ + MODS ΕΙΚΟΝΙΚΟ ΚΛΑΡΙΘΡΟΜΥΚΙΝΗ 100 p: 0.020 60% 60 40 20 0 38.9% Σχετικός κίνδυνος θανάτου Θνητότητα (%) 80 25 20 p: 0.043 19.00 15 10 5 0 3.78 ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΗ ΛΥΣΗ ΤΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΑΣ 100 Εικονικό % ασθενών Κλαριθρομυκίνη 75 p: 0.011 50 50%: 10 ημέρες 25 50%: 15.5 ημέρες 0 0 4 8 12 16 Ημέρες 20 24 28 ΤΙ ΕΓΙΝΕ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΗΜΕΡΑ 28 ΣΤΟ ΣΥΝΟΛΟ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ; (Tsaganos T, et al. ECCMID 2014) Θνητότητα (%) p: 0.006 30 26.4% 20 13.0% p: 0.025 Θνητότητα (%) 40 ΕΙΚΟΝΙΚΟ ΚΛΑΡΙΘΡΟΜΥΚΙΝΗ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ ΣΤΗ ΜΕΘ 40 30 20 10 10 0 0 25.0% 14.5% ΠΟΙΕΣ ΕΙΝΑΙ ΟΙ ΠΙΘΑΝΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΤΗΣ IV ΚΛΑΡΙΘΡΟΜΥΚΙΝΗΣ ΣΤΟΝ ΒΑΡΕΩΣ ΠΑΣΧΟΝΤΑ;  Αναπνευστική ανεπάρκεια (VAP= αναπνευστική ανεπάρκεια)  Σηπτική καταπληξία + MODS ΑΝΑΓΚΗ ΕΠΙΒΕΒΑΙΩΣΗΣ ΜΕ ΜΕΛΕΤΗ ΦΑΣΗΣ 3 ΔΙΑΓΡΑΜΜΑ ΜΕΛΕΤΗΣ (Giamarellos-Bourboulis EJ, et al. J Antimicrob Chemother 2014, 69: 1111-118) ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΗΨΗ ΚΟΙΝΟΤΗΤΑΣ Ή ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗ ΣΗΨΗ (ν= 654) Πρωτοπαθής-δευτεροπαθής Gram-αρνητική βακτηριαιμία/Οξεία πυελονεφρίτιδα/Οξεία ενδοκοιλιακή λοίμωξη ΑΠΟΚΛΕΙΣΘΗΚΑΝ (ν= 54)   ΕΙΚΟΝΙΚΟ (ν= 298)   Πρόωση διακοπή= 20 Αναλύθηκαν= 298 www.clinicaltrials.gov (NCT 01223690) EudraCT number 2006-004886-33 Λήψη μακρολιδών (ν= 53) Άρνηση συγκατάθεσης (ν =1) IV ΚΛΑΡΙΘΡΟΜΥΚΙΝΗ (ν= 302) 1000 mg ημερησίως ωριαία έγχυση x 4 ημέρες   Πρόωρη διακοπή= 49 Αναλύθηκαν= 302 ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ  Πρωτογενές καταληκτικό σημείο Θνητότητα από σοβαρή σήψη/καταπληξία + MODS • Δευτερογενές καταληκτικό σημείο Χρόνος λύσης της εστίας σήψης • Διερευνητικό καταληκτικό σημείο Κόστος νοσηλείας www.clinicaltrials.gov (NCT 01223690) EudraCT number 2006-004886-33 ΟΜΑΔΕΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Άνδρες/γυναίκες Ηλικία (έτη) Εικονικό Κλαριθρομυκίνη p 121/177 149/153 0.033 65.8 19.9 67.8 19.3 0.221 Λοίμωξη Οξεία πυελονεφρίτιδα 131 (44.0%) Οξεία ενδοκοιλίακή 116 (38.9%) Πρωτοπαθής Gram(-) βακτηριαιμία Δευτεροπαθής Gram(-) βακτηριαιμία 137 (45.4%) 112 (37.1%) 37 (12.4%) 40 (13.2%) 14 (4.7%) 13 (4.3%) 0.946 ΕΙΔΗ ΕΝΔΟΚΟΙΛΙΑΚΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ Εικονικό Κλαριθρομυκίνη p (ν= 116) (n= 112) Οξεία περιτονίτιδα (ρήξη 12 (11.8%) 18 (16.2%) εντέρου) Οξεία χολοκυστίτιδα 22 (19.5%) 17 (15.2%) Οξεία χολαγγειϊτιδα 25 (22.1%) 30 (26.3%) Οξεία εκκοπλωματίτιδα 20 (17.7%) 14 (12.5%) 0.323 Οξεία διαπυητική 14 (12.4%) 9 (8.0%) σκωληκοειδίτιδα Ενδοκοιλιακό απόστημα 5 (4.5%) 14 (12.5%) Ισχαιμική κολίτιδα 8 (6.8%) 5 (4.5%) ΣΥΝΥΠΑΡΧΟΝΤΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Εικονικό Κλαριθρομυκίνη Σακχαρώδης διαβήτης 2 Καρδιακή ανεπάρκεια 77 (25.8%) 49 (16.4%) 75 (24.8%) 51 (16.9%) Νεφρική νόσος 37 (12.4%) 47 (15.6%) ΧΑΠ 30 (10.1%) 35 (11.6%) Συμπαγής κακοήθεια 60 (20.1%) 60 (19.8%) p 0.810 ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΒΑΡΕΩΣ ΠΑΣΧΟΝΤΩΝ APACHE II WBCs (/mm3) Εικονικό 12.8 7.3 15133.9 11215.8 Κλαριθρομυκίνη p 13.7 7.6 0.116 15291.2 0.851 8587.6 Στάδιο σήψης Απλή σήψη 189 (63.4%) Σοβαρή Σήψη 65 (21.8%) 177 (58.6%) 79 (26.2%) Σηπτική καταπληξία 44 (14.7%) 46 (15.2%) 0.412 ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑ: ΚΑΛΛΙΕΡΓΕΙΕΣ ΑΙΜΑΤΟΣ Escherichia coli P.aeruginosa K.pneumoniae A.baumannii Proteus mirabilis E.faecalis Άλλα Gram(-) Εικονικό (ν= 80) 29 (36.2%) 8 (10.0%) 17 (21.2%) 9 (11.2%) 4 (5.0%) 4 (5.0%) 12 (15.0%) Κλαριθρομυκίνη p (ν= 88) 39 (44.2%) 6 (6.8%) 10 (11.1%) 0.203 6 (6.7%) 12 (13.6%) 5 (5.7%) 16 (18.2%) ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑ: ΚΑΛΛΙΕΡΓΕΙΕΣ ΟΥΡΩΝ Escherichia coli P.aeruginosa K.pneumoniae A.baumannii Proteus mirabilis E.faecalis Άλλα Gram(-) Εικονικό Κλαριθρομυκίνη p (ν= 88) (ν= 82) 52 (59.0%) 50 (60.0%) 8 (9.1%) 7 (8.5%) 7 (8.0%) 7 (8.5%) 9 (11.2%) 6 (6.7%) 0. 478 6 (6.8%) 3 (3.7%) 6 (6.8%) 3 (3.7%) 6 (6.8%) 6 (6.7%) ΣΥΓΧΟΡΗΓΟΥΜΕΝΑ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΑ Εικονικό Κλαριθρομυκίνη Αναστολείς 31 (10.4%) 25 (8.3%) Πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη 75 (25.2%) 84 (27.8%) Κεφαλοσπορίνες +/- αμινογλυκοσίδη 71 (23.8%) 69 (22.8%) Κεφαλοσπορίνες +/- μετρονιδαζόλη/κλινδαμυκίνη 23 (7.7%) 21 (7.0%) Σιπροφλοξασίνη +/μετρονιδαζόλη/κλινδαμυκίνη 18 (6.0%) 33 (10.6%) Καρβαπενέμη +/γλυκοπεπτίδιο/λινεζόλίδη 37 (12.4%) 35 (11.6%) Άλλα 43 (14.4%) 35 (11.6%) p 0.519 ΚΑΤΑΛΛΗΛΟΤΗΤΑ ΧΟΡΗΓΟΥΜΕΝΩΝ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΩΝ Ευαισθησία παθογόνων ΑΙΜΑΤΟΣ στα χορηγούμενα αντιμικροβιακά Ευαισθησία παθογόνων ΟΥΡΩΝ στα χορηγούμενα αντιμικροβιακά Εικονικό Κλαριθρομυκίνη p 48 (78.7%) 59 (88.1%) 0.232 Εικονικό Κλαριθρομυκίνη p 63 (86.3%) 60 (93.8%) 0.170 ΕΛΕΓΧΟΣ ΕΣΤΙΑΣ ΣΗΨΗΣ Εικονικό Κλαριθρομυκίνη p 70 (23.5%) 71 (23.5%) 1.0 39 (13.1%) 34 (11.3%) Τοποθέτηση pigtail 2 (0.7%) 7 (2.3%) Νεφροστομία 8 (2.7%) 12 (3.9%) Χολοκυστεκτομή/-στομία 5 (1.7%) 6 (1.9%) Παροχέτευση αποστήματος νεφρού υπό US 3 (1.0%) 1 (0.3%) ERCP 10 (3.4%) 9 (2.9%) Παροχέτευση ενδοκοιλιακού αποστήματος υπό US 3 (1.0%) 2 (0.6%) Ανάγκη για παρέμβαση Ανοικτή ενδοκοιλιακή 0.431 ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ ΑΠΟ ΣΗΠΤΙΚΗ ΚΑΤΑΠΛΗΞΙΑ + MODS ΕΙΚΟΝΙΚΟ ΚΛΑΡΙΘΡΟΜΥΚΙΝΗ Θνητότητα (%) 80 60 40 20 0 10 p: 0.020 73.1% 53.6% Σχετικός κίνδυνος θανάτου 100 p: 0.036 8 6.21 6 4 2 0 3.58 ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΗ ΛΥΣΗ ΤΗΣ ΣΗΠΤΙΚΗΣ ΕΣΤΙΑΣ 100 Εικονικό % ασθενών Κλαριθρομυκίνη 75 p: 0.037 50 25 50%: 6 ημέρες 50%: 10 ημέρες 0 0 4 8 12 16 Ημέρες 20 24 28 ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΧΕΤΙΚΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΘΑΝΑΤΟΥ ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΙΑ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Υπέρ Kλαριθρομυκίνης Υπέρ Εικονικού ΟΛΑ τα κριτήρια SIRS p: 0.012 ARDS p: 0.003 ARDS +/- ΟΛΑ τα κριτήρια SIRS 0 0,5 1 1,5 p: 0.002 2 ΣΚ +/- 95% CIs 2,5 3 3,5 ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΣΕ ARDS +/- ΟΛΑ ΤΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΤΟΥ SIRS 73.5% 53.6% log-rank: 4.926 p: 0.026 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Εικονικό Κλαριθρομυκίνη p 4 (1.3%) 2 (0.7%) 0.502 Καρδιαγγειακά 3 2 ↑ALT, AST 1 0 10 (3.6%) 40 (13.2%) Επιπολής θρομβοφλεβίτιδα 1 (0.3%) 8 (2.6%) Άλγος στο σημείο έγχυσης 1 (0.3%) 26 (8.6%) ↑ALT, AST 7 (2.3%) 3 (1.0%) ΣΟΒΑΡΕΣ ΜΗ ΣΟΒΑΡΕΣ <0.0001 ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΩΦΕΛΕΙΑ p: 0.044 €3383.5 €2269.3 ΥΠΗΡΧΕ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΩΦΕΛΕΙΑ ΣΤΗΝ 1Η ΜΕΛΕΤΗ; (Tsaganos T, et al. ECCMID 2014) Η ΣΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΖΕΤΑΙ ΑΠΟ ΑΝΟΣΟΠΑΡΑΛΥΣΗ (Boomer JS, et al. JAMA 2011; 306: 2594-2605) CD86 Τραύμα IL-6 Σήψη Τραύμα Σήψη ΑΝΑΣΤΡΟΦΗ ΤΗΣ ΑΝΟΣΟΠΑΡΑΛΥΣΗΣ (Spyridaki A, et al. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56: 3819-3825) p: 0.015 p: 0.040 p: 0.024 ΟΡΟΣ Καταπληξία/MODS IL-10/TNFα ΜΟΝΟΚΥΤΤΑΡΑ ΟΧΙ ODS mCD86 TNFα Καταπληξία/MODS Apoptosis mCD86 TNFα ΙL-6 Καταπληξία/MODS mTREM-1 0 1 2 Rx Rx Rx ΟΧΙ MODS mTREM-1 TNFα ΟΧΙ MODS TNFα 3 4 Καταπληξία/MODS IL-6 5 6 Spyridaki A, et al. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56: 3819 Η ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΩΣ ΧΟΡΗΓΟΥΜΕΝΗ ΚΛΑΡΙΘΡΟΜΥΚΙΝΗ: • Μειώνει το σχετικό κίνδυνο θανάτου σε ασθενείς με σηπτική καταπληξία και πολυοργανική ανεπάρκεια μετά από Gram-αρνητικές λοιμώξεις • Προσφέρει ταχύτερη λύση των Gram-αρνητικών λοιμώξεων που συνοδεύονται από σοβαρή σήψη