Il contributo dei Centri Regionali di Farmacovigilanza (CRF

31/01/2014
VI CORSO DI AGGIORNAMENTO SUI FARMACI:
gli scenari che cambiano
Il contributo dei Centri Regionali di
Farmacovigilanza (CRF)
al sistema nazionale
Roma, 30 gennaio 2014
Annalisa Capuano
Riferimenti normativi
Il sistema nazionale di farmacovigilanza fa capo all’AIFA (Decreto
Legislativo 219/2006), ed è costituito da AIFA, Regioni, Responsabili locali
di FV ed i Centri Regionali di FV.
I Centri Regionali di Farmacovigilanza (CRFV) sono stati inseriti nel Sistema
italiano della segnalazione spontanea dal DLvo 95/2003, anche se sono
diventati operativi all’interno della Rete Nazionale di Farmacovigilanza solo
nel corso del 2006
DL 24 aprile 2006, n. 219
3. Le regioni, singolarmente o di intesa fra loro, collaborano con l'AIFA
nell'attività di farmacovigilanza, fornendo elementi di conoscenza e
valutazione ad integrazione dei dati che pervengono all'AIFA ai sensi
dell'articolo 131. Le regioni provvedono, nell'ambito delle proprie
competenze, alla diffusione delle informazioni al personale sanitario ed alla
formazione degli operatori nel campo della farmacovigilanza. Le regioni
collaborano inoltre a fornire i dati sui consumi dei medicinali mediante
programmi di monitoraggio sulle prescrizioni dei medicinali a livello
regionale. Le regioni si possono avvalere per la loro attività anche di
appositi Centri di farmacovigilanza.
Conferma del precedente D.L.95/03
1
31/01/2014
Centri Regionali di FV, disciplinati dall’accordo Stato-Regioni del 28 ottobre 2010 che
all’articolo 1 (Linee di Indirizzo) ne prevede l’istituzione sulla base di requisiti minimi ed
il mantenimento.
2
31/01/2014
LINEE GUIDA PER CREARE UN SISTEMA DI FARMACOVIGILANZA
SAFETY MONITORING OF MEDICINAL PRODUCTS
Guidelines for setting up and running a
Pharmacovigilance Centre
Un dipartimento governativo (autorità sanitaria, agenti regolatori dei
farmaci) può rappresentare l’appoggio ideale
per un Centro di
Farmacovigilanza
Tuttavia, qualsiasi dipartimento in un ambiente ospedaliero o
universitario, che operi nel campo della farmacologia clinica, della
tossicologia clinica o della epidemiologia può essere un buon punto di
partenza per la farmacovigilanza
Centri Nazionali di Farmacologia clinica
Calabria (Catanzaro)
Campania (Napoli)
Emilia-Romagna (Bologna, Parma,
Modena)
Friuli-Venezia Giulia (Udine)
Lazio (Roma)
Lombardia (Milano)
Marche (Ancona)
Molise (Campobasso)
Piemonte (2Torino)
Sardegna (Cagliari)
Sicilia (2Messina, Palermo)
Toscana (3Firenze e 2 Pisa)
Veneto (Verona, Padova)
Totale = 24
3
31/01/2014
Centri Nazionali di Farmacovigilanza
I centri regionali hanno un ruolo chiave trovandosi in una posizione
centrale tra l’autorità regolatoria da un lato e i responsabili locali dall’altro.
Il recepimento di modalità operative e controllo sulla corretta funzionalità
del sistema di farmacovigilanza a livello locale non può prescindere
dall’intervento dei CRFV.
Centri Nazionali di Farmacovigilanza
In Italia sono, attualmente, 16 le
Regioni che hanno istituito nel
proprio territorio un apposito Centro
Regionale di Farmacovigilanza:
Campania
Basilicata
Abruzzo
Emilia-Romagna
Molise
Liguria
Puglia
Lombardia
Lazio
Sicilia
Marche
Toscana
Umbria
Friuli Venezia GiuliaCalabria
Veneto
4
31/01/2014
Centro di Farmacovigilanza e
Farmacoepidemiologia di Rilevanza Regionale in
Regione Campania
delibera n° 2530 del 06.08.2003
Il Centro Regionale FV
delibera n° 2530 del 06.08.2003
• Le funzioni del Centro
• Gli strumenti implementati ai fini
dello sviluppo della FV in Regione
Campania
• I risultati: a che punto siamo?
5
31/01/2014
Funzioni del Centro Regionale di
Farmacovigilanza
1.
Partecipazione alla Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) con
verifica delle segnalazioni inserite nella Rete nella propria Regione
2.
Supporto e Riferimento dei Responsabili di Farmacovigilanza delle
strutture sanitarie nella raccolta ed inserimento delle segnalazioni di
sospetta ADR nella RNF
3.
Applicazione del nesso di causalità delle segnalazioni
4.
Valutazione delle ADR in rapporto alla letteratura nazionale ed
internazionale, con informazione di ritorno
5.
Collaborazione con l’AIFA per una analisi periodica dei dati
6.
Attività di coordinamento della farmacovigilanza regionale (in
collaborazione con la Regione e con i Responsabili della rete regionale
di FV)
7.
Attività di formazione e divulgazione anche quella promossa da AIFA
8.
Attività di ricerca
19 Strutture Sanitarie coinvolte
nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza
presenti in Regione Campania
7 Aziende Sanitarie Locali
12 Aziende Ospedaliere
ASL Caserta
AOU Policlinico SUN
ASL Napoli 2 Nord
AO Santobono-Pausilipon
ASL Napoli 1 Centro
AORN Cardarelli
ASL Salerno
AO Dei Colli
ASL Napoli 3 Sud
INTF Pascale
ASL Avellino
OORR San Giovanni Di Dio
ASL Benevento
AO Rummo
AO Moscati
AOU Federico II
AO San Sebastiano
IRCCS Maugeri
6
31/01/2014
Partecipazione alla Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) con
verifica delle segnalazioni inserite nella Rete nella propria Regione
—La gestione delle segnalazioni di sospette reazioni avverse non si limita
alla sola raccolta ed inserimento delle informazioni, in quanto diverse
attività complementari sono necessarie per operare in qualità ed analizzare
dati attendibili.
—La gestione delle segnalazioni non può prescindere da un accurato
controllo di qualità dei dati raccolti e inseriti nella RNF;
Valutazione della qualità del dato
Per valutare la qualità del dato possono essere presi in considerazione diversi
parametri:
—la completezza delle informazioni;
—la rilevanza delle informazioni utili alla valutazione del nesso di causalità;
—l’accuratezza: particolare attenzione va riservata ai campi testo ed in particolare
alla corrispondenza delle codifiche con la descrizione della reazione. La codifica della
reazione con MedDRA è molto importante per l’analisi dei dati e il trasferimento
delle segnalazioni ad Eudravigilance e all’OMS;
—la consistenza e la precisione delle informazioni riportate nella scheda di
segnalazione, con particolare riguardo alle date (insorgenza reazione, terapia, etc), ai
risultati degli esami, alle unità di misura, etc;
—il controllodei duplicati
— Il follow-up. La normativa vigente prevede che, per i casi gravi di sospette
reazioni avverse, venga acquisita dal responsabile di farmacovigilanza una
relazione di aggiornamento. I CRFV possono coordinare il follow-up nel caso
di coinvolgimentodi più strutturedella stessa regione.
7
31/01/2014
Valutazione della scheda di
segnalazione
NESSO DI CAUSALITA’
FARMACI
ALGORITMO DI NARANJO
VACCINI
ALGORITMO DEL WHO
Informazione di ritorno
Valutazione delle ADR in rapporto alla letteratura nazionale ed
internazionale, con informazione di ritorno
—L’informazione di ritorno al segnalatore è una attività del
responsabile locale di FV, tuttavia i CRFV , che dispongono di
expertise multidisciplinari, supportano le richieste del responsabile
locale; in particolare per le ADRs gravi e non note viene elaborata una
informazione di ritorno utilizzando un apposito formato che, a seconda della
rilevanza del caso, può essere ridotto o completo.
8
31/01/2014
Informazione di ritorno
Valutazione delle ADR in rapporto alla letteratura nazionale ed
internazionale, con informazione di ritorno
L’informazione di ritorno (formato completo) contiene le seguenti :
—scheda riassuntiva del caso segnalato;
—analisi del caso alla luce dei dati di letteratura
—numero ed entità delle segnalazioni inerenti alla specialità
medicinale/principio attivo sospetto con riferimento alle ADRs segnalate,
presenti nella RNF;
—imputabilità: applicazione Algoritmo di Naranjo/ classificazione OMS;
—farmacodinamica, farmacocinetica e tollerabilità (come da RCP, mediante
Compendio Farmaceutico Ospedaliero - Farmadati Italia; da letteratura,
mediante Pubmed; ed eventuali interazioni farmacologiche, mediante
Micromedex®) del/i farmaco/i sospetto/i;
—conclusioni;
—referenze bibliografiche.
Informazione di ritorno
Valutazione delle ADR in rapporto alla letteratura
nazionale ed internazionale, con informazione di ritorno
• Il formato ridotto dell'informazione di ritorno prevede
un'analisi riassuntiva del caso, con riferimento ai dati della
rete e all'imputabilità del caso stesso.
• Le informazioni di ritorno elaborate dal CRFV sono
trasmesse via mail ai Responsabili locali di FV (che a loro
volta inviano l’informazione di ritorno ai segnalatori) .
9
31/01/2014
Informazioni di ritorno
Ricerca nella RNF
Nesso di causalità
Generalità sul farmaco
10
31/01/2014
Dati di sicurezza
riportati nella
scheda tecnica e
nella letteratura
scientifica
In caso di
farmaci
concomitanti
Conclusioni
Banca dati
Micromedex®
11
31/01/2014
Andamento delle segnalazioni delle ADRs in
Regione suddivise per Struttura
—Il Responsabile del CRFV della Regione valuta
periodicamente l’andamento delle segnalazioni in
Regione, mediante un grafico denominato “Andamento
delle segnalazioni delle ADRs in Regione suddivise per
Struttura” dall’inizio dell’anno in corso al giorno di
elaborazione del dato, mediante Vigisegn, o in alternativa,
mediante la RNF.
—Se il numero di segnalazioni per Struttura risulta inferiore a
quanto atteso, viene elaborata una lettera di sollecito
indirizzata al Responsabile di FV e/o Direttore Generale e
Sanitario della Struttura in questione via fax o mail.
Riunioni periodiche
Il Responsabile del CRFV, in collaborazione con la Regione,
programma periodicamente delle riunioni con i
Responsabili locali di FV per discutere di:
— andamento delle segnalazioni di sospette reazioni avverse a
farmaci e vaccini;
— aggiornamento sulle modalità di inserimento delle schede di
segnalazioni nella RNF dell’AIFA;
— misure da attuare per incrementare il numero di segnalazioni
di sospette reazioni avverse a farmaci e vaccini;
— varie ed eventuali.
12
31/01/2014
Procedura operativa Standard (POS)
del Centro FV Campano
Analisi del segnale
in collaborazione con l’ AIFA
13
31/01/2014
Analisi del segnale
in collaborazione con l’ AIFA
Analisi delle schede di segnalazione spontanea contenute
all’interno della banca dati della segnalazione italiana, Rete
Nazionale di Farmacovigilanza (RNF), istituita nel 2001:
- valutazione qualitativa caso per caso;
- valutazione quantitativa con tecniche di data-mining per
arrivare ad una valutazione statistica del rischio (PRR =
Proportional Reporting Ratio).
Pubblicazione dei segnali sul sito dell’AIFA.
I segnali si basano su dati preliminari e non conclusivi e
necessitano di ulteriori dati per confermare o meno l’associazione
causale tra l’evento e il farmaco.
Analisi del segnale:
Procedura Operativa Standard
Ø Semestralmente l’AIFA
e i Centri Regionali di
Farmacovigilanza analizzano le coppie farmaco o vaccino evento clinico sulla base del corrispondente PRR
Ø Valutazione dei nuovi segnali emersi
Archiviati
Ritenuti non sufficientemente rilevanti.
Monitoraggio
Una nuova valutazione è programmata al
successivo semestre
Approfondimento Segnali che necessitano di ulteriori
approfondimenti e/o di intervento
regolatorio nazionale e/o europeo
14
31/01/2014
Analisi del segnale
in collaborazione con l’ AIFA
SIGNAL DETECTION IN EUDRAVIGILANCE (I)
— I CRFV si occupano anche dell’analisi dei segnali
provenienti dalle segnalazioni di sospette reazioni
avverse registrate nella banca dati Eudravigilance (EV) e
per le quali l’Italia è Lead Member State (LMS).
— Lo scopo è di assicurare che l’attività di analisi dei
segnali europei sia condotta in modo efficiente,
consistente e di supporto all’attività di farmacovigilanza
e di gestione del rischio a livello europeo.
15
31/01/2014
European Network of Centres for
Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance
La rete ENCePP: che cosa è?
Il Centro Regionale FV
delibera n° 2530 del 06.08.2003
• Le funzioni del Centro
• Gli strumenti implementati ai fini
dello sviluppo della cultura della
FV
• I risultati: a che punto siamo?
16
31/01/2014
Corsi di formazione
2004
2006
2007
11 novembre 2003 – 20 gennaio 2004
Corsi di formazione
2009
2009
2010
17
31/01/2014
Corsi di formazione
2011
2012
Napoli, 30-31 marzo 2011
Corso di Farmacovigilanza per
Infermieri ed Ostetriche
11-18 ottobre 2012
Master di II livello
“Farmacovigilanza, Farmacoepidemiologia e attività
regolatorie”
25 Novembre 2013
18
31/01/2014
Continuo aggiornamento del portale
http://www.farmacovigilanza.unina2.it
Sezione dei
Dispositivi Medici
Sezione di
Fitovigilanza
Sezione di
Cosmetovigilanza
Sezione di
Vaccinovigilanza
Sezione di
Farmacovigilanza
Bollettino quadrimestrale
di farmacovigilanza
19
31/01/2014
Rapporto Biennale
Il sito www.farmacovigilanza.eu è realizzato dai Centri di Farmacovigilanza delle
Regioni Campania, Emilia Romagna,
Lombardia,
Toscana
e
Veneto
in
collaborazione con l’editore Zadig.
Tutte le aree sono ad accesso libero e
basta registrarsi per ricevere la newsletter
quindicinale.
20
31/01/2014
Il Centro Regionale FV
delibera n° 2530 del 06.08.2003
• Le funzioni del Centro
• Gli strumenti implementati ai fini
dello sviluppo della cultura della
FV
• I risultati: a che punto siamo?
REGIONE CAMPANIA
Trend delle segnalazioni dal 2001 ad oggi
21
31/01/2014
Distribuzione regionale del numero di
segnalazioni:
2012 vs 2013
Regione
Campania
Distribuzione delle segnalazioni per Azienda
Ospedaliera: 2012 vs 2013
Presenza dei nostri monitor!
22
31/01/2014
Distribuzione delle segnalazioni per Azienda
Sanitaria Locale: 2012 vs 2013
Presenza dei nostri monitor!
Numero di segnalazioni per fonte di segnalatore:
2012 vs 2013
Progetto Cittadino/Farmacista
23
31/01/2014
Numero di segnalazioni per Classe OrganoSistemica (SOC): 2012 vs 2013
Numero di segnalazioni per ATC: 2012 vs 2013
Studio di FV attiva sui
biologici
24
31/01/2014
Qualità delle Segnalazioni
Percentuale di segnalazioni con “nesso di
causalità”, “notorietà” e “follow-up”: 2012 vs 2013
NOTORIETA’
FOLLOW-UP
25
31/01/2014
Percentuale di segnalazioni con “esito” e
“indicazione d’uso” non compilato/non disponibile:
2012 vs 2013
ESITO
INDICAZIONE D’USO
Attività di ricerca
26
31/01/2014
Attività di ricerca (I)
Progetti Regionali in corso
• Progetto di farmacovigilanza attiva sull'uso dei farmaci Ritalin
(metilfenidato) e Strattera (atomoxetina) nel trattamento dei
pazienti affetti da ADHD (Attention Deficit Hyperactivity
Disorder);
• Monitoraggio dell'uso dei farmaci antipsicotici in pazienti affetti
da demenza e disturbi comportamentali e psicotici nella
Regione Campania;
• Valutazione del profilo di tollerabilità dei farmaci biologici in
Regione Campania.
Attività di ricerca (II)
Progetti Multiregionali in corso
• Studio multicentrico caso-controllo sul grave danno epatico acuto
indotto da farmaci (progetto AIFA in collaborazione con l’Università
di Verona, Bologna e Firenze);
• Il progetto MEAP (Monitoraggio degli eventi avversi da farmaci in
pediatria) (Regione Capofila: Regione Lombardia);
• “Il farmacista nella segnalazione delle reazioni avverse da farmaci da
parte del cittadino: progetto interregionale” (Regione Capofila:
Regione Veneto).
27
31/01/2014
SICUREZZA DEI FARMACI ANTIPSICOTICI
IN ETÀ PEDIATRICA:
PROGETTO DI FARMACOVIGILANZA ATTIVA
Progetto collaborativo tra:
Cattedra di Neuropsichiatria infantile, Seconda Università di Napoli
UO di Neuropsichiatria infantile, IRCCS E. Medea
Cattedra di Farmacologia, Seconda Università di Napoli
UO di Farmacologia Clinica, A.O. L Sacco-Università di Milano
Collaborazioni
Centro di Farmacovigilanza e Farmacoepidemiologia
di Rilevanza Regionale – Regione Campania
SUN
Centro Nazionale di Epidemiologia,
Sorveglianza e Promozione della Salute (CNESPS)
dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS)
28
31/01/2014
Studio multicentrico
“Sicurezza dei farmaci e vaccini in pediatria”
Centro Coordinatore: Centro Nazionale di Epidemiologia,
Sorveglianza e Promozione della Salute (CNESPS)
dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS)
Lo studio, attivato dal 1999 e ancora in corso, è stato condotto in 8 ospedali o
dipartimenti pediatrici:
Azienda Ospedaliera Santobono-Pausilipon di Napoli;
-Dipartimento di Pediatria, Università di Padova;
-Istituto Giannina Gaslini di Genova;
-Ospedale Pediatrico Meyer di Firenze
-Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma;
- Clinica Pediatrica Univ, Cattolica Roma;
- l’Ospedale Pediatrico Di Cristina di Palermo;
-Ospedale Pediatrico Regina Margherita di Torino
Collaborazioni internazionali
Department of Medical Informatics,
Medical Center, Rotterdam, Olanda
Erasmus
University
Drug-induced hepatic injury in
children: analysis of WHO
global Individual Case Safety
Report database
Br J Clin Pharmacol. 2010;70(5):721-8.
Carmen Ferrajolo, Annalisa Capuano, Katia MC Verhamme, Martijn Schuemie,
Francesco Rossi, Bruno HCh Stricker, Miriam CJM Sturkenboom
29
31/01/2014
Collaborazioni internazionali
Fundació Institut Català de Farmacologia Hospital
Universitari Vall d'Hebron - Barcelona
Joan-Ramon Laporte
Antiepilettici e rischio di suicidio
nell’ambito del progetto Europeo IMI PROTECT
(Pharmacoepidemilogical Research on Outcomes of
Therapeutics by a European Consortium)
Pubblicazioni attinenti all’attività di
Farmacovigilanza: 22
1. Mazzeo F, et al. Management of hypertension by general practitioners:
an Italian observational study. Adv Ther. 2001;18(3):122-30.
2. Motola G, et al. Over-the-counter oral nonsteroidal anti-inflammatory
drugs: a pharmacoepidemiologic study in southern Italy. Adv Ther.
2001;18(5):216-22.
3. Mazzeo F, et al. Antibiotic use in an Italian university hospital. J
Chemother. 2002;14(4):332-5.
4. Motola G, et al. Self-prescribed laxative use: a drug-utilization review.
Adv Ther. 2002;19(5):203-8.
5. Capuano A,eta l. Adverse drug events in two emergency departments in
Naples, Italy: an observational study. Pharmacol Res. 2004;50(6):631-6.
6. Mazzeo F, et al. Hospital-based intensive monitoring of antibioticinduced adverse events in a university hospital. Pharmacol Res.
2005;51(3):269-74.
30
31/01/2014
7. Capuano A, et al. Antibiotic prophylaxis in surgery: an observational
prospective study conducted in a large teaching hospital in Naples. J
Chemother. 2006;18(3):293-7.
8. Ferrara N, et al. Memantine-induced hepatitis with cholestasis in a very
elderly patient. Ann Intern Med. 2008;148(8):631-2.
9. Capuano A, et al. Regional surveillance of emergency-department visits
for outpatient adverse drug events. Eur J Clin Pharmacol.
2009;65(7):721-8.
10. Potenza S, et al. Severe respiratory symptoms to oxaliplatin infusion: a
case report of delayed hypersensitivity reaction. Invest New Drugs.
2010;28(2):185-6.
11. Ruggiero S, et al. Ceftriaxone-induced pancreatitis in a pediatric
patient: case report. J Chemother. 2010 Feb;22(1):63-5.
12. Ferrajolo C, et al. Drug-induced hepatic injury in children: a case/noncase study of suspected adverse drug reactions in VigiBase. Br J Clin
Pharmacol. 2010;70(5):721-8.
13. Rafaniello C, et al. [Hospital consumption of antibiotics at the
Policlinico Hospital of the Second University of Naples: results of
retrospective data collection]. Infez Med. 2010 D;18(4):235-42.
14. Parretta E, et al. Italian post-marketing surveillance for adverse event
reports after MF59-adjuvanted H1N1v vaccination.
Vaccine.
2011;29(20):3708-13.
15. Capuano A, et al. Survival from coma induced by an intentional 36-g
overdose of extended-release quetiapine. Drug Chem Toxicol.
2011;34(4):475-7.
16. Rafaniello C, et al. Cardiorespiratory effects of change in posture after
spinal anesthesia with hyperbaric bupivacaine. Minerva Med.
2011;102(6):501-4.
17. Ruggiero S, Rafaniello C, Bravaccio C, et al. Safety of attentiondeficit/hyperactivity disorder medications in children: an intensive
pharmacosurveillance
monitoring
study.
J
Child
Adolesc
Psychopharmacol. 2012;22(6):415-22.
18. Mazzitello, Carmela, et al. "Pharmacovigilance in Italy: an overview."
Journal of pharmacology & pharmacotherapeutics 4.Suppl1 (2013): S20.
31
31/01/2014
19. Trifirò, Gianluca, et al. "Effects of L’Aquila earthquake on the
prescribing pattern of antidepressant and antipsychotic drugs."
International journal of clinical pharmacy 35.6 (2013): 1053-1062.
20. Esposito, Katherine, et al. "Should we abandon statins in the
prevention of bone fractures?." Endocrine (2013): 1-8.
21.Rafaniello C, Lombardo F, Ferrajolo C, et al. Predictors of mortality in
atypical antipsychotic-treated community-dwelling elderly patients with
behavioural and psychological symptoms of dementia: a prospective
population-based cohort study from Italy. Eur J Clin Pharmacol.
2014;70(2):187-95.
22. Ferrajolo C, Coloma PM, Verhamme KM, et al. Signal Detection of
Potentially Drug-Induced Acute Liver Injury in Children Using a MultiCountry Healthcare Database Network. Drug Saf. 2014;
Centri Regionali di Farmacovigilanza in Italia:
la nuova legislazione europea
32
31/01/2014
Prospettive future
1. Più stretto coordinamento con le strutture di
farmacovigilanza italiane
2. Collaborazione con nuove strutture di farmacovigilanza
internazionali
3. Partecipazione e promozione di programmi di
farmacovigilanza regionali, interregionali, nazionali e
internazionali
4. Favorire la segnalazione anche da parte dei cittadini
(anche per fitoterapici e cosmetici)
5. Ulteriori attività di formazione (anche on line) e di
ricerca
Membri del Centro Regionale di
Farmacovigilanza
Francesco Rossi (Responsabile
del CRF)
Franco Fiorentino (Regione
Campania)
Annalisa Capuano
Barbara Rinaldi
Fabiana Auricchio
Colomba Bonagura
Ilaria Favicchia
Carmen Ferrajolo
Ranieri Formica
Davide Grazioli
Alessandra Maccariello
Annamaria Mascolo
Elisabetta Parretta
Ilaria Perone
Concetta Rafaniello
Cristina Scavone
Maurizio Sessa
Liberata Sportiello
Maria Giuseppa Sullo
33
31/01/2014
Grazie !
Annalisa Capuano
[email protected]
Centro di Farmacovigilanza e
Farmacoepidemiologia di
rilevanza regionale
www.farmacovigilanza.unina2.it
34

Download Report