第 15 回「有機金属化合物の反応・多段階合成」有機化学Ⅰ 講義資料第 15 回「有機金属化合物の反応・多段階合成」第 11 回に求核剤の種類について学んだとき、炭素求核剤として –C N、–C CR の２つを紹介した（第 11 回講義資料６ページ）。これらは、sp 炭素上に負電荷を持つ化合物である。sp 炭素は sp2, sp3 炭素と比べて電気陰性度が高いため、負電荷が安定に存在できるのだった（第９回参照）。しかしながら、有機化学で登場する炭素求核剤は、必ずしも sp 炭素上に負電荷を持つものばかりではない。sp2, sp3 炭素上に負電荷を持つ化合物でも、安定に存在できて実用上重要なものがいくつかある。今回は、Grignard 試薬（グリニャール試薬、有機マグネシウム試薬）と有機リチウム試薬について学ぶ。注１：他に重要な炭素求核剤として、カルボニル基の隣の炭素原子上のアニオン（エノラートアニオン）がある。これについては有機化学Ⅱで学ぶ。 1. Grignard 試薬 1900 年、フランスのリヨン大学の助手だった Victor Grignard（ヴィクトル・グリニャール、1871∼1935）は、乾燥エーテル中で金属マグネシウムとハロゲン化アルキルを反応させると、アルキル基とマグネシウムが結合した物質が得られることを見出した。 CH3CH2 Br Mg エーテル CH3CH2 Mg Br 臭化エチルマグネシウム ethylmagnesium bromide Grignard試薬（グリニャール試薬） Grignard は精力的に研究を続けて、多くの論文を書き、この物質が有機合成で非常に有用であることを示した。1912 年に Grignard はこの業績でノーベル化学賞を受賞した。 Grignard 試薬のように、炭素と金属が結合した化合物を有機金属化合物 organometallic compound と呼ぶ。Grignard 試薬は現在でも、最も代表的で有用な有機金属化合物の一つである。注１：Grignard と、彼の指導教員だった Barbier との間で、有機マグネシウム化合物の発見の優先権について論争があった。ある逸話によると、Grignard は Barbier に向かって「先生は私におしゃぶり用の骨を下さって、私はその中から苦労して骨髄を取り出したんです」と言ったとされるが、真偽のほどは不明である。この論争が有名であるため、フランスでは Grignard 試薬とは呼ばずに「有機マグネシウム試薬」と呼ぶのが通例である。しかしながら、Grignard は Barbier を終始尊敬しており、「ノーベル賞は Barbier と共同受賞できれば理想的だった」と述懐していたと伝えられている (H. Kagan, Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 7376–7382)。注２：英語名で、ethyl と magnesium の間には空白を入れないことに注意。 –1– 名城大学理工学部応用化学科第 15 回「有機金属化合物の反応・多段階合成」有機化学Ⅰ 講義資料 Grignard 試薬は、通常上のように “R–Mg–X” という形で表記するが、実際には極めて複雑な平衡混合物である。詳細についてはここでは触れないが、溶媒のエーテル酸素がマグネシウムと配位結合を作っていることは知っておこう。配位結合とは、金属イオンの空軌道に対して、別の原子がローンペアの電子を提供することで作られる結合である。 CH3CH2 O CH2CH3 配位結合 CH3CH2 Mg Br CH3CH2 O CH2CH3 Grignard 試薬は複雑な平衡混合物であるが、反応剤として考える場合には、カルボアニオン R–: であるかのように反応する。「あるかのように」とは、「実際にはカルボアニオンではないのだが、カルボアニオンとして反応した場合と同じ結果を与える」という意味である。例えば、Grignard 試薬は水と直ちに反応して、MgBr が H で置き換わった化合物を与える。 CH3CH2 Mg Br + CH3CH2–H + MgBr+ + –OH H OH これは、下のように「カルボアニオンと水の酸塩基反応」と考えることができる。ただし、点線で囲んだ「エチルアニオン」という化学種は実在しない。 CH3CH2– + CH3CH2–H + –OH H OH (実在しない）「実在しないが便宜上考える」化学種を示すために、引用符 “ ” で構造式を囲むことがある。このような記法を見かけたら、「この化学種は実在しないけど、便宜上このように考えるのだな」と思って欲しい。 " CH CH – " + 3 2 CH3CH2–H + –OH H OH 例題：次の反応の生成物を書きなさい。 OH CH3 Mg Br + CH3 –2– 名城大学理工学部応用化学科第 15 回「有機金属化合物の反応・多段階合成」有機化学Ⅰ 講義資料考え方：CH3MgBr は、メチルアニオンで「あるかのように」反応する。メチルアニオンは、強塩基であり、強い求核剤でもある。この場合は、反応相手が酸性度の高い水素原子（フェノール性 OH）を持っているため、酸塩基反応が進行する。答： H CH3 Mg Br O O CH3 + CH3 CH3–H + + MgBr+ 2. Grignard 試薬の求核置換反応 Grignard 試薬は、強塩基であると同時に、強い求核剤でもある。しかし、SN2 反応にはあまり適さない。多くの場合、脱離反応や、その他の副反応が優先してしまうためである。 CH3CH2 Mg Br + CH3CH2 CH2CH2CH3 + MgBr2 Br CH2CH2CH3 (低収率、あまり実用的ではない） Grignard 試薬を使った SN2 反応で実用的に使えるのは、エポキシドとの反応である。エチレンオキシドとの反応で、炭素数が２つ増えたアルコールを作るのは、有用な反応である。 O CH3CH2CH2 Mg Br + H2C CH2 CH3CH2CH2 CH2CH2 O + MgBr+ H+ CH3CH2CH2 CH2CH2 OH Grignard 試薬が真価を発揮するのは、カルボニル化合物との反応である。これには多くの使用例がある。詳細は、有機化学Ⅱで学ぶことにする。 3. 有機リチウム化合物 Grignard 試薬と並んで有用な有機金属化合物として、有機リチウム化合物がある。これは、ハロゲン化アルキルと金属リチウムの反応によって作られる。溶媒は、エーテルまたは炭化水素が用いられる。エーテル中の方が反応が速いが、得られたアルキルリ –3– 名城大学理工学部応用化学科第 15 回「有機金属化合物の反応・多段階合成」有機化学Ⅰ 講義資料チウムはエーテルと徐々に反応して分解するため、合成後すみやかに使用する必要がある。一方、炭化水素中で調製したアルキルリチウムは、水や空気に触れさせなければ、長期間安定に保存できる。 CH3CH2 Br Li エーテルまたはペンタン CH3CH2 Li エチルリチウム ethyllithium n-ブチルリチウム、t-ブチルリチウムは合成用試薬として市販されており、広く使われている。これらの有機リチウム化合物も、Grignard 試薬と同様に「カルボアニオンであるかのように」反応する。 H3C H3C C Li H3C CH3CH2CH2CH2 Li t-ブチルリチウム（ペンタン溶液） n-ブチルリチウム（ヘキサン溶液） 4. 多段階合成有機化学Ⅰで学んだことの総仕上げとして、多段階を要する合成反応の設計をしてみよう。例として、エチルプロピルエーテルの合成について考える。原料として使えるのは、炭素数が４つまでのアルコールと、任意の無機試薬であるとする。 CH3CH2CH2 O CH2CH3 エーテルはアルコールの脱水によって合成できるが、上のエーテルは非対称であるため、この方法は適当ではない。 CH3CH2CH2 OH + HO CH2CH3 H2SO4 CH3CH2CH2 O CH2CH3 CH3CH2CH2 O CH2CH2CH3 混合物になる（失敗） CH3CH2 O CH2CH3 非対称のエーテルは、アルコキシドアニオン (RO–) とハロゲン化アルキルの SN2 反応で合成するのが最もよい（Williamson のエーテル合成）。 –4– 名城大学理工学部応用化学科第 15 回「有機金属化合物の反応・多段階合成」有機化学Ⅰ 講義資料 CH3CH2CH2 O– + Br CH2CH3 CH3CH2CH2 O CH2CH3 または CH3CH2CH2 Br + –O CH3CH2CH2 O CH2CH3 CH2CH3 アルコキシドアニオンは、アルコールと水素化ナトリウム (sodium hydride, NaH) の反応で合成できる。水素化ナトリウムは強い塩基であるが、求核反応を起こしにくいため、SN2 の前段階としてアルコキシドを発生させるのに特に適している。 NaH CH3CH2CH2 O– + Na+ CH3CH2CH2 OH 一方、ハロゲン化アルキルは、アルコールと PBr3 の反応で合成できる（第１４回）。 PBr3 HO CH2CH3 Br CH2CH3 以上をまとめると、エチルプロピルエーテルの合成法として、下の合成経路を提案することができる。 HO CH2CH3 CH3CH2CH2 OH PBr3 NaH Br CH2CH3 CH3CH2CH2 O– Br CH2CH3 CH3CH2CH2 O CH2CH3 上の反応式では、使用する試薬と求める生成物のみが書かれており、副生する物質は省略されている。たとえば、一段目の PBr2OH、二段目の第一段階の Na+ や第二段階の Br– である。多段階合成で重要なのは合成経路の提示なので、このような省略した記法が許されている。合成経路を考えるにあたって、求める化合物から逆順にたどっていったことに注意しよう。これは有機合成で極めて一般的な考え方であり、逆合成 retrosynthesis と呼ばれる。非常に複雑な合成経路を議論する場合は、逆合成の経路を明示すると理解が深まる場合もある。この時は、「」という矢印を使うことと決められている。先ほどの合成経路の考察を、逆合成を使って表すと、下のようになる。 CH3CH2CH2 O CH2CH3 CH3CH2CH2 O– + Br CH2CH3 CH3CH2CH2 OH HO CH2CH3 例題：炭素数４以下のアルコール、アセチレン、および任意の無機試薬を用いて、以下の化合物を合成する方法を提案しなさい。 –5– 名城大学理工学部応用化学科第 15 回「有機金属化合物の反応・多段階合成」有機化学Ⅰ 講義資料 Br (1) (2) S Br (3) (4) CH3 Br Br （ラセミ体）考え方：逆合成で示す。 (1) 逆合成の最初のステップ（つまり合成経路の最後の段階）は、Br2 付加である。 Br + Br2 Br このアルケンは、炭素数が４なので、アルコールから直接合成できそうである。ただし、アルコールの脱水はエーテルの生成と競争しがちなので、一手間かけてハロゲン化アルキルの E2 反応によるのがよい。 OH Br 炭素数を変えないように注意すること。上の逆合成を、うっかり下のように書いてしまう間違いは非常に多い。誤り！ OH Br また、ハロゲン化アルキルは、1-ブロモブタンでないといけない。2-ブロモブタンの E2 反応では、2-ブテンが優先してしまうので、適切ではない。 Br こちらが優先！ (2) S の両側にメチル基と一級アルキルのイソブチル基がついているので、硫黄求核剤を使った SN2 を二回行えばよい。メチル基とイソブチル基はどちらが先でもよい。 OH Br S + CH3 –S CH3 HS– + Br CH3 HS CH3 HO CH3 (3) trans-アルケンは、ハロゲン化アルキルの E2 反応で合成できる。三種類のアルケンが生成する可能性があるが、内部の trans アルケンが優先する。 Br 注３：実は E2 反応の trans 選択性はあまり高くないが、cis から trans への異性化と組み合わせれば純粋な trans アルケンに変換できるので、trans 体が合成できると仮定してよい。一方、 –6– 名城大学理工学部応用化学科第 15 回「有機金属化合物の反応・多段階合成」有機化学Ⅰ 講義資料 cis 体は脱離反応では選択的に合成できないので、三重結合の部分還元が必要である（後述）。この化合物は炭素数が５なので、炭素炭素結合をどうにかして作らなくてはならない。アセチレンの使用が認められているので、アセチリドの SN2 反応を使う。アセチリドも有機金属化合物の一種だが、Grignard 試薬や有機リチウム試薬ほど塩基性が強くないため、ハロゲン化アルキルとの SN2 反応が可能である。三重結合を Lindlar 触媒と水素で部分還元すればアルケンになるので、上の化合物への経路ができる。 Br H OH Br + H H H 逆合成の最初の段階で、Br が 2-位に結合することに注意すること。 (4) 「ラセミ体」とわざわざ書いてあるのは、君たちを困らせるためではない。この化合物はキラルだが、書かれている立体化学の化合物と、それとは逆の立体化学の化合物を、１：１の混合物として作ればよい、という意味である。今まで学んだ内容だけでは、ここに書かれている立体化学の化合物を選択的に作ることは困難である。（化合物の構造によっては、一方のエナンチオマーを選択的に合成できる場合もある。第１４回講義資料６ページの例題参照。）ただし、２つの臭素原子の相対的な立体配置は守らなくてはならない。そこで、この化合物の前駆体は下のような cis-アルケンとなる。 Br Br 今まで学んだ中で、cis-アルケンを作るための方法は、三重結合の部分還元しかない。従って、下の逆合成は必然である。炭素の数に注意すること。また、三重結合は直線構造になるように書くこと。ここまで来れば、アセチレンの両側に SN2 でアルキル基を導入すればよいことがわかる。 –7– 名城大学理工学部応用化学科第 15 回「有機金属化合物の反応・多段階合成」有機化学Ⅰ 講義資料 OH Br Br CH3 + HO CH3 + H H H H 答：答えは、逆合成式ではなく、通常の化学反応式として書く。ただし、多段階合成の場合は、反応に伴って副生する物質は省略しても構わない。 (1) Br Br2 (2) Br PBr3 HO CH3 OH (3) NaSH Br CH3 PBr3 HS CH3 NaH Na+ –S CH3 Br Na+ –S CH3 S CH3 PBr3 Br OH H H NaNH2 Na+ Lindlar H2 Br H H HBr NaOH Br (4) PBr3 HO CH3 Br CH3 PBr3 Br OH H H Br NaNH2 Na+ H Br CH3 Lindlar H2 H NaNH2 Na+ Br2 Br Br （ラセミ体）現実に化合物を合成する時には、「炭素数４までのアルコール」に限らず種々の試薬が使えるので、もっと自由度は高い。従って、上のような制約の元での合成経路の設計は、どちらかというと机上の演習である。しかしながら、このような演習は、有機化学 –8– 名城大学理工学部応用化学科有機化学Ⅰ 講義資料第 15 回「有機金属化合物の反応・多段階合成」の考え方を鍛えるのに好適な問題なので、有機化学の初学者には積極的に取り組んでいただきたい。 5. まとめ・ハロゲン化アルキルと金属マグネシウムを乾燥エーテル中で反応させると、有機マグネシウム試薬（ハロゲン化アルキルマグネシウム）が生成する。これを Grignard 試薬（グリニャール試薬）と呼ぶ。・ Grignard 試薬は複雑な混合物であるが、反応を考える上では「カルボアニオン」の反応であるかのように考えてよい。・ Grignard 試薬は強塩基で、かつ強い求核性を持つ。・ Grignard 試薬の SN2 反応は、一般には実用性が低い。ただし、エポキシドとの反応によるアルコールの合成は実用的である。・ハロゲン化アルキルと金属リチウムの反応により、有機リチウム試薬が生成する。有機リチウム試薬も、Grignard 試薬と同様に「カルボアニオンであるかのように」反応する。・多段階合成を設計する際には、生成物から逆向きにたどっていくと考えやすい。これを逆合成と呼ぶ。逆合成は、通常の化学反応式と区別するため、「」という特別な矢印で表記する。 –9– 名城大学理工学部応用化学科