金曜１限生体ナノテクノロジー特論（高分子合成論） 2015年1月9日第10回：DDSの設計と実例参考文献『図解で学ぶDDS』(じほう) 最先端材料システムOne Point 『総合製剤学』(南山堂) 『ドラッグデリバリーシステム』 (共立出版) 『分子薬物動態学』 (南山堂) 『生体内薬物送達学』 (基礎生体工学講座) 橋田充, 高倉喜信 (著) (産業図書, 1994年) 総説加藤将夫、杉山雄一、薬毒物のわかりやすい体内動態、中毒研究, 7, 395–403 (1994); 8, 85–97 & 163–178 (1995). （再録）ドラッグデリバリーシステム(DDS)に求められるもの 1. 微量で効き過ぎる薬を有効に活用∼副作用の低減抗がん剤、生理活性分子など →効くのは分かっていても、使いようがない薬もある。 →無用な体への吸収を抑える必要あり 2. 生体内のバリアの回避（異物認識されない）タンパク質や核酸はむき出しのまま用いても効かない。 →消化や排泄を受けてしまう、水溶性薬物は吸収性が低い、免疫にやられる、etc. 3. 高価な医薬品の使用量の低減、クォリティオブライフ (QOL)の向上：いつでも、どこでも、誰にでもこれらの解決を図るのがドラッグデリバリーシステム必要な時に、必要な場所に、必要な量だけ作用させる工夫が必要。（再録）ドラッグデリバリーシステム(DDS)のアプローチ a. 量の制御 b. 部位の制御 c. 時間の制御 1. コントロールドリリース（薬剤放出制御） 2. 新しい投与経路の開発・吸収障壁の克服 3. 体内動態制御、ターゲティング（標的指向化） 4 （再録）薬の体内分布：基本は血流を介した全身への分布血中に投与/移行した後の運命血流から 漏れ出る必要あり。静脈注射標的組織血液循環による全身分布肝臓・脾臓に存在する細網内皮系(RES)/MPS によるトラップ回避薬の入ったキャリア腎臓からの糸球体ろ過を回避 EPR効果*によってがん腫瘍へ集積 MPS （再録）臓器に移行後の薬物の分布各組織移行後に、組織/細胞内に分布・吸収させる必要がある。 6 （復習）生理学的モデル体内動態変化を定量的に理解するために、定式化（モデル化）を考える。（ファーマコキネティクス）静脈投与分布する臓器・組織それぞれを独立したコンパートメントと捉え、それが血流を通じて連結されていると考える。各コンパートメントに、 Kp: 組織-血漿間分配比 C: 各組織での薬物濃度 V: 各組織体積と、 Q: それぞれの流速、 CL: クリアランスを与えれば、モデル化可能。 →複雑すぎる…。 7 （復習）コンパートメントモデル生体を数個のコンパートメントのみに単純化したモデル。 1-コンパートメントモデル静脈投与などで、薬物投与後、すべての臓器及び組織中の薬物濃度と血漿中の薬物濃度が瞬時に平衡に達すると仮定。 X0 X: 総薬物量 V1 組織1 C1 組織2 V2 C2 Ci: 各組織での薬物濃度 Kp, Cp, Vp Ki: 組織-血漿間分配比 = Ci/Cp 速い血漿 C4 組織4 V4 C3 V3 組織3 X C Vd “p”はplasmaのp Vi: 各組織の実質容積 (i = 1–4) X = VpCp + ∑ViCi = VpCp + ∑ViKiCp = (Vp + ∑ViKi)Cp 血中滞留性が高ければ小さい理想的には、iは標的のみにしたい。 Vd (分布容積) ≡ Vp + ∑ViKi = X/Cp kel 単回静脈投与の場合消失速度が、コンパートメント内の薬物量に比例すると考えると、 dX/dt = –kelX (kel : 消失速度定数) ⇐定数にならない場合は非線形モデルとなる物質収支 X = X0·exp(–kelt) Cp = C0·exp(–kelt) (X0 : 投与量) (C0 : 投与直後の血漿中濃度) 吸収付き1-コンパートメントモデル薬物を単回経口投与し、消化管における吸収がある場合など。 Xa: 吸収部位での薬物量 D (投与量; Dose) ka: 吸収速度定数消化管 F: 薬物の吸収率 Xa D: 投与量 F ka 組織2 V2 C2 V1 組織1 C1 血漿 X Kp, Cp, Vp C4 組織4 V4 C3 V3 組織3 Cp C kel = –勾配 Cmax Vd kel 9 tmax （復習）クリアランスの概念クリアランス：消失速度が血中濃度に比例する、と考えた時の比例定数と定義。全身クリアランス(CLtot) = (処理された薬物量/時間)/血中濃度 = 薬物消失速度/血中濃度全身からの薬物消失速度は、各臓器における薬物消失速度の和であると考えられる： CLtot = ∑CLorg,i 各臓器でのより本質的な消失能力を考えるために、以下を考慮する必要がある。臓器抽出率：薬物が臓器を１回通過する際にどれだけの割合が非可逆的に消失を受けるか。蛋白結合、血球分配：多くの薬物は血漿中のタンパク質に吸着し、血球成分にも分配される。 10 1-コンパートメントモデルとクリアランス生体を数個のコンパートメントのみに単純化したモデル。 1-コンパートメントモデル静脈投与などで、薬物投与後、すべての臓器及び組織中の薬物濃度と血漿中の薬物濃度が瞬時に平衡に達すると仮定。 X0 Vd (分布容積) ≡ Vp + ∑ViKi = X/Cp 組織2 V2 C2 V1 組織1 C1 速い血漿 C4 組織4 V4 C3 V3 組織3 X Kp, Cp, Vp C 単回静脈投与の場合 dX/dt = –kelX (kel : 消失速度定数) X = X0·exp(–kelt) (X0 : 投与量) Cp = C0·exp(–kelt) (C0 : 投与直後の血漿中濃度) AUC(曲線下面積): 時刻0から無限大までの積分 Vd kel X0 = CLtot·AUC AUC = X0/CLtot = C0/kel CLtot = kel·Vd （復習）臓器クリアランス出口入口 Cout CB = Cin Qi 臓器抽出率をEorg,iとすると Eorg,i = (QiCin – QiCout,i)/QiCin ここで、臓器iでの消失速度vel,iは、クリアランスの定義から、 CLint,i Eorg,i vel,i = CLorg,i·CB = QiCin – QiCout,i = Eorg,iQiCin CB = Cinより、 CLint,i vel CLorg,i CLorg,i = Eorg,i·Qi 一方で、 1 – Eorg,i = Forg,i で定義されるFを、アベイラビリティという。これを上げるのがDDSの役割 - - 臓器抽出率、アベイラビリティともに、臓器クリアランスCLorg,iと血流速度Qiだけから決まる。 Eの最大値は1であることから、臓器クリアランスの上限は血流速度で決まる。（消失が非常に速い血流律速の場合。）アベイラビリティが低いことになる。 12 （復習）薬物のタンパクへの結合アルブミン：分子量約67,000のもっとも豊富なタンパク質（30-45 mg/mL）で、血中半減期が長い（19-22日）。薬物などを捕捉するポケットが複数あり、種々の薬物を吸着する（特に酸性薬物）。 α1酸性糖タンパク質：分子量約44,000で、５本の糖鎖を持つ糖タンパク質。アミノ酸配列が免疫グロブリンなどと類似。血漿中濃度は、0.5–1.0 mg/mLで、半減期は約５日。主に塩基性の薬物が結合しやすい。急性炎症、火傷、がん、などが起こると濃度上昇するらしい。 - 血漿タンパク質に結合した薬物は生体膜を透過しにくい。臓器での消失を受けるのは、非結合型薬物のみ。血漿タンパク以外では、肝臓のタンパクや血球成分への分配が同様の効果を示す。 http://www.abbott.co.jp/medical/product/tdm/topics_1.html （復習）薬物の血球成分への分配 Hct: ヘマトクリット （全血体積に占める血球成分の割合） 1 – Hct Hct Cp CRBC 14 血球成分中薬物濃度 Rb = CB/Cp (血球分配比) CB = (1 – Hct)Cp + HctCRBC これより、薬物キャリアや水溶性の高い薬物では、血球分配は無視できる。 Rb = CB/Cp = (1 – Hct) + HctCRBC/Cp CRBC = 0の時、Rb = 1 – Hct 14 臓器クリアランスと固有クリアランス（再） Cout 出口入口 Qi CB = Cin fB CLint,i Eorg,i fT 固有クリアランス：消失能力のみを反映したパラメタ。 CLint,i vel CLorg,i 臓器iでの消失速度vel,i = CLint,i·(消失酵素近傍の非結合型薬物濃度) = CLint,i· fT·CT 定常状態では、細胞の内と外で非結合型薬物濃度が等しくなるとすると、 fB·CB = fT·CT (fB, fT: それぞれ血中、組織中の非結合型薬剤の割合) →毛細血管中の薬物濃度はすべてCout,iに等しくなると仮定すると、臓器iでの消失速度velは、 固有クリアランスが低い場合Qi >>fB·CLint,i vel,i ＝CLint,ifBCout,i = Qi(Cin–Cout) = CLorg,i·Cin CLorg,i = fB·CLint,i （固有クリアランス律速） CLorg,i = (Qi·fB·CLint,i)/(Qi + fB·CLint,i) アベイラビリティが高いことになる。モデルの非線形性 1. 代謝反応の非線形性：生体の持つ代謝酵素の量や異物取り込み機構は有限であり、薬物や薬物キャリア量が過剰の場合、線形性がなくなる。薬物動態の投与量依存性や複数薬物投与の影響が出る原因になると考えられる。 2. タンパク結合の非線形性：生体内のタンパクの結合サイト総量に比べて薬物量が多くなると、線形性がなくなる（解離定数に大して無視できなくなると特に）。また、同じサイトに結合する薬物が複数投与された場合、お互いが競合して阻害することになる。 tion of circlearance. on-specific antibodies specific, unintended distribution of nanomaterial in organs can trigger toxicities and side-effects, and is therefore not inconsequential. 動物種間での差とアロメトリー The impact of CDC deposition into the various organs of the MPS アロメトリー：異なる生物間で体の大きさと生理学的な特性値の間に成立する、 must be thoroughly ascertained before establishing the innocuousness of a formulation. Similarly, when assessing the targeting proper経験的に求められるべき乗の比例関係(両対数線形関係)。 tiesyof system, the amount ofxCDC found in the desired tissue (e.g., a B あるいは、 B = aA·x y∝ tumour) should be compared to that non-specifically distributed in log y = log A + B·log x 身近な例：BMI = (体重)/(身長)2 よくある形 y = A(体重)B 身長 ∝ 体重0.5 Table 2 Comparative values of organ weight, blood flow and cycle time in different species. The 種々動物での組織重量、血流量などに対して成り立つらしい。 total animal weight and total blood volume are given in parentheses. Values extracted from reference [25]. 動物実験をヒトに外挿するのに活用可能。以前、使った表 g formulations ere multiplied not stated in otubes, PLGA: Human (70 kg, 4 900 mL) Rat (250 g, 17.5 mL) Mice (20 g, 1.4 mL) Organ Weight Blood flow Cycle Weight Blood Cycle Weight Blood Cycle time (g) (mL/ (g) flow time (g) flow time (min)a min) (mL/ (min)a (mL/ (min)a min) min) Lungs Kidneys Liver Spleen 1,000 310 1,800 180 5,600 1,240 1,450 77 0.9 3.9 3.4 63.6 1.5 2 10 0.75 74.0 9.2 13.8 0.63 0.25 1.9 1.3 27.8 0.12 0.32 1.75 0.1 8 1.3 1.8 0.09 0.175 1.1 0.8 15.6 a The time it takes for the organ to receive a volume equivalent to the total blood volume. The value is calculated as total volume/blood flow in the organ. B.Davies,T.Morris,Physiologicalparametersinlaboratoryanimalsandhumans, Pharm. Res. 10 (1993) 1093–1095.より抜粋。 17 blood%flow% y"="197.07x0.7969 R²"="0.99889 blood% 10000" y"="70x" R²"="1 10000" 1000" 1000" blood"flow" 100" (blood"flow)" 10" blood" 100" (blood)" 1" 0.01" 0.1" 1" 10" 100" 10" kidney' 1" 0.01" 0.1" 1" 10" 1000" 100" spleen& 100" y"="42.7x0.8619 R²"="0.99602 10000" (kidney)" 1" 0.01" spleen" 100" (spleen)" 10" 1" 10" liver& 10000" 0.1" 1" 10" 100" 0.1" ウサギも含めた (体重: 2.5 kg, 肝臓 77 gとして) 1" 0.1" kidney" 10" 1000" 0.01" y"="7.8566x0.8514 R²"="0.99781 100" liver" y"="42.7x0.8619 R²"="0.99602 10000" 1000" y"="40.609x0.8567 R²"="0.99502 1000" liver" 100" liver" 100" (liver)" (liver)" 10" 10" 1" 0.01" 0.1" 1" 1" 10" 100" 0.01" 0.1" 1" 10" 100" 18 アニマルスケールアップ：分布容積分布容積について、アロメトリックな関係が成り立つことがある。分布容積を、fB（血中タンパク非結合型分率）で補正すると、良好な関係を示した。（特に、能動輸送が起きない薬物について良い結果が得られることあり。） 19 アニマルスケールアップ：腎クリアランス 20 クリアランスについても、アロメトリックな関係が成り立つことがある。腎排泄される薬物については、良好な関係が経験的に成立している。アニマルスケールアップ：腎クリアランス 21 メトトレキサート：葉酸代謝拮抗阻害の制がん剤、抗リウマチ薬。血漿タンパク結合: 50%, 尿中排泄：48% (1 h) 主として腎排泄することで知られる薬物。 CL = 11.0(体重)0.685 アニマルスケールアップ：肝クリアランス 22 アンチピリン：サリチル酸様鎮痛解熱薬。消失半減期: 12 h, 尿中排泄：48% (1 h) 肝臓におけるシトクロムP450による酸化代謝が主な消失経路。 CL = 0.00816(体重)0.885 ヒト以外では良好な関係が成立している。動物間で代謝系に差がある？経験則に頼ることの限界 (モルモット) 薬物動態評価のためのモデル系構築ヒト由来の細胞を用いた評価系の方がより有望。動物実験の代替にもなる。 - 肝クリアランスでは、ヒトの肝細胞破砕液由来のミクロソーム（小胞体が細分化した小胞で、シトクロムP450を含む）を回収し、評価に用いる。 - 腸管吸収などでは、Caco-2 (結腸腺がん患者由来)を用いた評価系。 薬物の透過、輸送体による能動的排出などの挙動を評価。トランスウェル薬物 Caco2細胞半透膜/ 多孔性膜透過した薬物消化管粘膜部位での薬物吸収機構 X.-W. Yang, et al. Journal of Chinese Integrative Medicine: Volume 5, 2007, p. 637. マイクロ流体デバイスの活用 K. Sato, et al., ANALYTICAL SCIENCES, 2012, 28, 197–199. - 鋳型を用いてPDMS (シリコンゴム)にマイクロ流路（1.5 mm幅）を型取り。 - 下のような設計にして腸管吸収を再現。 - - 肝臓での代謝機構も途中に配置し、 最終的なターゲットとして乳がん細胞を配置。薬物動態・薬効の判定に活用可能。 24 ファーマコダイナミクス（薬力学; PD）ファーマコキネティクス(PK)では薬物の吸収・分布・クリアランスによる薬物濃度の経時変化を定量化したが、ファーマコダイナミクス(PD)では、作用部位での薬効を扱う。シグモイドモデル PK/PD 経口投与 PK/PD解析の目的：薬効発現に関わる生物学的なプロセス込みでの速度論的考察を可能にし、最も安全かつ有効な薬物・剤形、投与計画の設計につなげる。薬効コンパートメントモデル薬効が遅れて発現することがある。薬効コンパートメントを設定するとわかりやすい。薬効コンパートメントこの先は 薬理学が重要＊各コンパートメントは１次の速度論で結合され、薬効コンパートメントの分布容積は小さく、全体の濃度変化に影響を与えないと仮定。横軸：血漿中濃度横軸：薬効コンパートメント中濃度ブナゾシン：末梢血管の交感神経α1 受容体を選択的にブロックし、血管を広げ、血圧を下げる。 26 PK/PD解析の活用規模拡大安全性有効性(少数, 軽度) (i) 医薬品開発の段階から安全性の予測を確実なものとするのに有効。 (ii)動物モデルやin vitro試験の薬理作用が臨床的に有用かを科学的に検証。 (iii)臨床での適正使用を可能にする定量的・統計的な評価手法の構築。 (iv)DDS設計の指針を得るのに有効。 27 （再録）3. 体内動態制御、ターゲティング（標的指向化）疾病部位に薬物を効率的に運ぶ必要がある。運搬体（キャリア）の利用が有効。薬物を化学的に修飾したり、微粒子に閉じ込めたりする。ターゲットになりうるもの臓器、がんや炎症部位などの病巣、レセプターや酵素などの分子レベルの物質ターゲティングの分類能動的ターゲティング …積極的に行く仕掛けを組み込む。受動的ターゲティング …生体の側の特性を活かす。逆ターゲティング …余計なところに行かせないようにする。 28 受動ターゲッティングと能動ターゲッティング DDSにより、どれだけ標的に運ばれたか？下のようなコンパートメントモデルを考える：標的への一方向性の取り込みをPSinf、標的への累積取り込み量をXRとする。この時、血中薬物濃度のAUCとの間には、 D 循環血流 コンパートメント CB PSinf ↓AUC = D/CLtotを使った。標的部位 コンパートメント XR XR = PSinf·AUC = PSinf·D/CLtot (標的部位への取り込みは、全身クリアランスに影響を与えないとする。) CLtot 飽和すると、相対的に標的外でのクリアランスを受けやすくなることに注意。能動ターゲッティング(active targeting)： PSinfの増加によるXRの上昇を期待。 →多くの場合、細胞表面レセプターを標的。(右図) 受動ターゲッティング(passive targeting)： CLtotの減少によるXRの上昇を期待。 →種々の消失機構から逃れる薬物キャリアの利用が有効。 29 受動ターゲッティングの例 Enhanced Permeability and Retention (EPR)効果：がん組織や炎症組織では、毛細血管の漏出性が上昇しており、物体が漏れ出やすい。また、リンパ系が未発達（あるいは、機能不全）で、物質の排出が起こりにくい。正常組織がん組織未発達なリンパ系リンパ系からの排出低い排出機能リンパ系透過性が亢進した : 低分子薬物 : 薬物キャリア血管壁ステルス化された（異物認識を受けにくい）微粒子性薬物キャリアがよく貯留する。サイズ< 150 nmが閾値と言われている。 Y. Anraku, et al., Chem Commun, 2011, 47, 6054. 架橋PIC micelle (38.0 nm) v.s. 架橋Nano-PICsome (102, 158, 197 nm) 血中滞留性腫瘍集積 ●: 38.0 nm ●: 102 nm ●: 158 nm ●: 197 nm サンプル PIC micelle Nano-PICsome ●: 38.0 nm ●: 102 nm ●: 158 nm ●: 197 nm サイズ (nm) MRT (h) がんへの集積 38.0 89.5 102 107 ○ すぐに集積する ○ 遅いが集積する 158 101 △ わずかに集積する 197 – × 全く集積しないサイズのチューニングにより機能制御が可能 Y. Anraku, et al., Chem Commun, 2011, 47, 6054. サイズチューニングの効果粒径ごとの240時間後のAUCを腫瘍と脾臓で比較 →150 nm前後にしきい値が存在。腫瘍(C-26)集積 38 nm 脾臓集積 102 nm 298 nm 256 nm 197 nm 158 nm 158 nm 38 nm 102 nm 197 nm 256 nm298 nm 安定な粒子を用いることではっきりしたサイズ効果の確認が可能 32 制がん剤封入高分子ミセルの例 Drug (Adriamycin) nano-fibrous-micelles showed enhanced tumor suppression activity. Drug (10mg/kg) Micelles Drug (10mg/kg) (20mg/kg; Toxic Death) K. Kataoka et al. Days from the first injection Cancer Res. 1991 etc.. Fillomicelle 制がんパクリタキセル剤 (微小管脱重合阻害剤) シスプラチン対象副作用・乳がん、肺がんなど多種・肺がん、胃がんのキードラッグ・神経毒性、アレルギー・強い吐き気、強い腎毒性臨床 治験・乳がんにおける著明な効果・膵がんに対する著しい延命効果・神経毒性軽減・腎毒性・吐き気著明に軽減・抗アレルギー剤の前投与不要・水分負荷不要第３相治験 Length Length 1 µm 8 µm (DNA合成阻害剤) ・1日3リットル3日間の水負荷ミセルの利点 Tumor Cell Apoptosis Non-treatment ➡Flexible Tumor Size 20-100 nm PEG shell Relative Tumor Volume polymeric micelles selectively deliver drugs to tumor tissue. Several µm ➡Nano-sized 第３相治験 D. Discher, et al. Nat. Nanotechnol. 2007, 2, 249. 7 （復習）リンパ管 - リンパ管は、ほぼ静脈に接近したところに位置し、上皮・軟骨・眼球・中枢神経系・脾臓を除く全身に分布。筋肉の収縮や身体の動きで流れ、胸管から静脈へ戻る。速度は 1-2 L/日と遅い。 - 末梢の組織間液中の代謝産物や細菌・死んだ細胞、がん細胞、免疫細胞などを運び、標的部位としても重要。特に、樹状細胞のリンパ節への移行は免疫応答上重要。 - 分子量5000以上のものは毛細血管から漏出しにくく、主にリンパ管へ移行する。すき間が多い胸管弁 34 リンパ節ターゲッティング - - 細菌の感染拡大やがん細胞の転移は主としてリンパ系を介して行われるため、化学療法のターゲットとなる。低分子量の薬物はリンパ系への移行が難しいため、高分子化・微粒子化した薬物が効果的。特にリンパ節転移治療に有望。『図解で学ぶDDS』p. 48 ワクチン開発に向けての粒径制御の重要性: リンパ節への移行と樹状細胞への取り込み皮下注射した後の リンパ節への移行を評価 100 nmのポリマー粒子 25 nmのポリマー粒子粒径が小さいほど、樹状細胞によく取り込まれた。 100 nm 25 nm M. Swartz, J. Hubbell et al., Nat. Biotechnol. 2007, 25, 1159. 能動ターゲッティングの例肝臓での能動ターゲティング：アシアロ糖タンパク質レセプターやマンノース、ガラクトースのレセプターが標的。腫瘍細胞に発現する抗原 /レセプター抗体により腫瘍細胞に発現する抗原を標的。『図解で学ぶDDS』p. 103-115 estingly, recent evidence showed that PEG liposomes, previously considered to be biologically inert, could still C certain side reactions through activation D of the E induce h j 表面へのリガンド（抗体、糖、ペプチド）などの導入は有効な戦略だが、 complement system33. f ver the liposome omes demonstrate log-linear kinetics d 例）表面修飾リポソーム i e キャリアの体内動態を変えてしまうリスクがある点に注意。 q g 抗体によるアクティブ c D E ターゲティング h q g 糖をコレステロールに修飾して脂質膜に突き刺す。 j i e k s k r p + s p o r n + l + m – + l + Figure 1 | Evolution of liposomes. A | Early traditional phospholipids + ‘plain’ liposomes with water soluble drug (a) entrapped into – the liposomal membrane (these designations are not the aqueous liposome interior, and water-insoluble drug (b) incorporated into PEGによる o n m repeated on other figures). B | Antibody-targeted immunoliposome with antibody covalently coupled (c) to the reactive ステルス性 phospholipids in the membrane, or hydrophobically anchored (d) into the liposomal membrane after preliminary modification with a 118 膜透過のためのペプチドなどの装着 Early traditional phospholipids liposomes with liposome water soluble drugwith (a) entrapped intopolymer (e) such as『図解で学ぶDDS』p. hydrophobic moiety.‘plain’ C | Long-circulating grafted a protective PEG, which shields the liposome r-insoluble drug (b) incorporated into the liposomal membrane (these are not immunoliposome simultaneously bearing both surface from the interaction with opsonizing proteins (f). designations D | Long-circulating targetedprotective immunoliposome covalently coupled (c) to thetoreactive polymerwith andantibody antibody, which can be attached the liposome surface (g) or, preferably, to the distal end of the grafted ophobically anchored (d) into the liposomal membrane after preliminary modification with a be modified (separately or simultaneously) by different polymeric chain (h). E | New-generation liposome, the surface of which can liposome grafted with a protective polymer (e) such as PEG, which shields the liposome ways. Among these modifications are: the attachment of protective polymer (i) or protective polymer and targeting ligand, such as zing proteins (f). D | Long-circulating immunoliposome simultaneously bearing both antibody (j); the attachment/incorporation of the diagnostic label (k); the incorporation of positively charged lipids (l) allowing for the an be attached to the liposome surface (g) or, preferably, to the distal end of the grafted complexation with DNA (m); the incorporation of stimuli-sensitive lipids (n); the attachment of stimuli-sensitive polymer (o); the iposome, the surface of which can be modified (separately or simultaneously) by different attachment of cell-penetrating peptide polymer (p); the and incorporation of viral components (q). In addition to a drug, liposome can loaded e attachment of protective polymer (i) or protective targeting ligand, such as with magnetic particles (r) for magnetic targeting and/or with gold n of the diagnostic label (k); the incorporation of positively charged lipids (l) colloidal allowing for theor silver particles (s) for electron microscopy. ration of stimuli-sensitive lipids (n); the attachment of stimuli-sensitive polymer (o); the V. Torchilin, ADVANCES WITH LIPOSOMES AS p); the incorporation of viralRECENT components (q). In addition to a drug, liposome can loaded argeting and/or VOLUME 4 with colloidal gold or silver particles (s) for electron microscopy. Nat. Rev. Drug Discovery, 2005, 4, 146–160. PHARMACEUTICAL CARRIERS www.nature.com/reviews/drugdisc 37 『図解で学ぶDDS』p. 111 薬物の吸収改善とDDS 薬物を使える状態で患部まで運ぶ必要がある。運ぶものに応じた設計疎水性薬物：可溶化しつつ適宜吸収（徐放）、標的指向性水溶性薬物：腎排泄回避、細胞膜透過性付与、標的指向性バイオ医薬品（核酸/遺伝子、タンパク質、ペプチド、細胞など）： 薬理活性を保ったままの送達（免疫系回避、分解からの保護）、細胞内導入、標的指向性投与経路に応じた設計経口投与：消化管吸収の改善、肝臓での代謝の回避経肺投与：吸入手法の開発（肺胞細胞が薄いため、吸収自体はおこりやすい。）経皮投与：上皮バリアの突破静脈投与：（特にキャリアを使った場合）血中滞留性、標的指向性 39 医薬品の開発と剤形開発の歴史『図解で学ぶDDS』(じほう)