21. マウスNASHモデルFLS ob/obでのDPP4 阻害薬 Sitagliptinによる肝線維化抑制効果鳥取大学　医学部　消化器内科斧山　巧、孝田　雅彦、木科　学、岡本　敏明、杉原　誉明、徳永　志保、村脇　義和【目的】NASH 患者の多くに糖尿病、耐糖能異常が認められる。最近糖尿病治療薬として DPP 4 阻害薬が広く使用されているが、本薬には肝脂肪化抑制作用や肝線維化抑制作用が報告されている（ Gupta NA et al.: Hepatology 2010 ）。今回我々は、ヒト NASH に類似した FLS ob/ob マウスにDPP 4 阻害薬である Sitagliptin を投与し脂肪代謝、線維化の面からその有用性を検討した。【方法】雄性の FLS ob/ob マウスをコントロール群（ Con）10 匹、 Sitagliptin 投与群（ Sit）10 匹に分けた。Sit 群は生後 12 週齢より胃ゾンデを用いて経口的に Sitagliptin 2 mg/kg 体重 / 日を 12 週間連日投与し 24 週齢でと殺した。肝脂肪化を Oil red 染色、肝線維化を Sirius red 染色を用いて画像解析にて評価した。肝におけるGLUT 4、IRS-1、TGF-β1、 collagen-I、TIMP-1 、CTGF、PPAR-α、TNF-α、MCP- 1 、SREBP1、FAS、MTP の遺伝子発現を realtime PCR にて測定した。【結果】Con群、Sit群において体重、肝重量、血清コレステロール、中性脂肪に有意差は認めなかった。Oil red 染色における脂肪化面積率は Con群35. 4 ± 32 . 9 ％、Sit群 13 .8 ±8. 68％とSit 群で有意に減少を認めた（ P=0.0007 ）。Sirius red 染色における線維化面積率は Con 群 2 . 61 ± 3.05％、Sit群 0 . 74 ± 1 . 07 ％と Sit群で有意に減少を認めた（ P=0. 0016）。肝における線維化関連パラメータの遺伝子発現は Con 群と Sit 群で collagen-I: 24 . 9 ± 34 . 9 、8 .1 ± 12 .8（ P=0. 0098）、TGF-β1: 2. 4±0. 9、 1.7±0.9（ P= 0 . 0014 ）、TIMP-1 : 11. 4±13. 1、4. 1±5. 4（ P=0. 0036 ）と有意にSit群で低下していた。糖代謝に関してはGLUT 4、IRS 1 mRNA に両群間で有意差を認めなかった。脂質代謝では Con 群と Sit 群で FAS：6.2± 7 .6 、1 . 7 ± 0 .9（ P= 0 . 0013）とSit 群において有意に減少し、 PPAR-α：2 . 1 ± 1 .3 、2 . 8 ± 1 .2（ P=0. 0095）とSit 群において有意に増加したことから脂質合成の低下、脂質分解の亢進が認められた。炎症マーカーでは Con 群とSit群においてTNF-α: 4 . 8 ± 4 . 4 、2 . 6 ± 1 . 8 （ P= 0 . 0092 ）、MCP- 1:8.1±10 .2 、4. 3±4. 9（ P=0. 0456）とそれぞれ Sit群で有意に減少した。【結語】DPP 4 阻害薬 Sitagliptinは脂質蓄積を抑制し、更に炎症及び線維化促進のサイトカインを抑制し、脂肪肝炎での肝線維化を抑制した。