平成26年度赤十字血液シンポジウム東北 HIV感染の現状と治療の進歩国立病院機構仙台医療センター感染症内科伊藤俊広 2014年11月15日本論に入る前に HIVの基本のチェック HIV感染症 ≠ AIDS HIVは ① レトロウイルスなので・・・・ゲノム（遺伝子）がRNAである・逆転写酵素を持つ（RNAを鋳型にしてDNAを合成する）・ヒトの遺伝子にウイルス遺伝子を組込む ② HIVはCD4+ T リンパ球に感染する。その中で子孫ウイルスを産生し、最終的にCD4+ T リンパ球を破壊する。 ③ 感染経路：セックス・血液・母子 >90% 25-30% 0.3% Anal sex receptive 0.1-0.3% 0.03-0.2% insertive 0.03% Vaginal sex receptive 0.08-0.2% insertive 0.03-0.09% 感染経路と感染率プロセッシング＆アセンブリー protease インテグレース翻訳（ウイルス前駆蛋白合成）ＲＮＡ逆転写酵素侵入→脱殻 Dynamics of HIV-1 • 1日に生産されるHIV-1 粒子 100億個 / 日 • ヒト血清中でのHIV-1 の寿命 7.2時間 • 1日に死滅させる CD4+細胞 20億個/ 日 • HIV-1 を産生するCD4+細胞の寿命 • HIV-1 のライフサイクル（一般的なT細胞の寿命は4～6カ月） 2.2日 2.6 日/cycle CD4陽性T細胞数と日和見感染症歴史 HIV/AIDS の歴史（１） 1920年台コンゴKinshasaが HIV-1 subtypeM 流行の起源 1959 イギリスマンチェスターの男性がAIDSで死亡 1969 アメリカの少年がカポジ肉腫で死亡 1977 デンマークの女性医師グレーテ・ラスクがカリニ肺炎で死亡 1978 ザイールの母子が日和見感染で死亡 1979 ドイツのバイオリニストがカポジ肉腫で死亡ザイールでクリプトコッカス症が急増 1981.6.5 MMWR(疾病週報）がロサンゼルスの同性愛者５人にカリニ肺炎が発症したことを報告 7.4 MMWRがニューヨークとカリフォルニアのカポジ肉腫とカリニ肺炎を報告 CNNがテレビとして初めてカポジ肉腫の流行を報道 1982.6 CDCが血液製剤によると考えられるエイズ患者を確認 7 CDCがＡＩＤＳと命名 1983.1 CDCがエイズの異性間感染を確認 .5 パスツール研究所モンタニエらＬＡＶ分離 A phylogenetic tree, based on the complete genomes of primate immunodeficiency viruses. The scale at the bottom (0.10) indicates a 10% difference at the nucleotide level. (Prepared by Brian Foley, PhD, of the HIV Sequence Database, Theoretical Biology and Biophysics Group, Los Alamos National Laboratory.) HIV/AIDS の歴史（２） 1984 1985 1986 1987 1989 1990 1993 1995 1996 1997 2001 2005 2007 2010 HIV抗体検査法発見日本で初のAIDS患者世界のHIV/AIDS 患者２万人以上抗HIV薬AZT認可。日本でAIDSパニック薬害AIDS損害賠償訴訟提訴世界の患者２０万人以上エイズ治療の拠点病院の整備（通知）多剤併用療法（HAART）開始第11回エイズ国際会議(バンクーバー）薬害AIDS訴訟和解→恒久対策 →ACC、ブロック拠点病院整備治療薬開発による死亡率低下新規感染３１０万人世界の感染者約４０００万人世界の感染者約３２００万人世界の感染者約３４００万人（新規感染２７０万人）プロテアーゼ阻害剤の出現と死亡率低下 Palella F et al. NEJM. 338;13 1998 疫学世界のHIV流行の現状（2010/2011）世界的に新規感染・エイズ関連死は減りつつある。 • HIV陽性者数（2010）：３４００万人 2001年より17%増加 • 新規感染（2011）：２５０万人 25か国で2001年比50%以上減少過去２年間の新規感染減少は新生児が半分北アフリカ・中東では新規感染増加（2001年比35%増加） • エイズ関連死亡（2011）：１７０万人 2005年より24％減少東欧と中央アジアでそれぞれ21％と17％と大きく増加主要先進国におけるAIDS患者報告数の動向 HIV感染者及びAIDS患者（全国籍）の年次推移１１０６７割はMSM ４８４２０１３ HIV 感染者報告数(全国籍)の地域別年次推移東北県別エイズ/HIV感染者累積数推移（非血友病）：総計５０９人（H26.6月末） 600 500 400 300 200 100 平成 8年平成 10 年平成 12 年平成１４年平成 16 年平成１８年平成 20 年平成 22 年平成平 24 成年 26 年 6月末 0 青森岩手宮城秋田山形福島合計 73 55 190 44 46 101 509 東北エイズ/HIV感染者累積数推移 H26.6月 350 40% 48% 30% 33% 289 50% 282 55% 270 249 38.8% 300 250 200 150 227 217220 48.9% 213 206 40% いきなりＡＩＤＳ％ 199 192 181 46.4% 177 167 45.8%47.8% 153 150 23.8% 136 129 30.7% 114 113 HIV AIDS 102 97 89 84 100 73 62 73 55 49 57 50 H26.6 H24 H25 H23 H21 H22 H19 H20 H18 H16 H17 H14 H15 H13 H12 0 東北のHIV/AIDS累積数東北のHIV/AIDS累積数（H26.6月） 120 100 80 HIV AIDS 60 40 20 0 青森岩手宮城秋田山形福島仙台医療センター新患患者数推移総計262人（血液53、同性156、異性53、女性25） H26.6月 30 同性性交渉異性性交渉血液製剤 25 20 15 10 5 年 25 年２３年２１年 19 年 17 年 15 年１３年１１９年７年 0 当院初診エイズ/ＨＩＶ感染者年齢分布26.6 70 60 血液製剤 50 異性 40 同性人数（人） 30 20 10 0 10代２０代３０代４０代５０代６０代年齢図４ HIV感染者はどのくらいいるのだろうか？現在は日本のHIV感染者の80%近くがMSM (Man who have Sex with Men) である。日本のMSM は推計：68万3千人 MSMの約4%がHIVに感染している。（H20年厚生労働科学研究費補助事業エイズ対策事業費男性同性間のHIV感染対策とその介入効果に関する研究班報告書より）宮城県の人口 233万人、日本の男子6500万 ⇒ 宮城県のHIV陽性MSMは（推計）約1100人宮城県の全HIV感染者は（推計）約1330人 ⇒ 東北地方のHIV感染者は（推計）約2400人実際に今までに確認されているHIV陽性者は宮城県139人東北6県で409人・世界で３４００万人、一部を除き新規感染者は減少・日本の感染者累計：約２４０００人・日本の新規感染者（HIV/AIDS）は約１５００人/年・新規感染者の約７割はMSM（男性同性間sexで感染）・新規感染者は２０歳～３０歳台に多いが、中高年齢層で増加傾向・東北の感染者累計はH２５年末で５０９人・日本におけるいきなりAIDS率は３０％台、東北では４０％台で推移しており減少傾向がみられない →早期診断が成されていない・HIV検査機会を増やす必要がある。診断・早期診断：重要！！・臨床症状では診断できない ⇒抗体検査が必要・偽陽性、偽陰性（window period） ⇒検査前後のカウンセリング IC必要！！ HIV感染症の診断抗HIV抗体のスクリーニング（ELISA法、PA法、ECLIA法） Try again！（－）（＋）ウエスタンブロット法感染機会から 3ヶ月以内（６週間）感染機会から 3ヶ月以上（６週間） HIV感染症陰性急性期？以下のうち2本以上が陽性 gp160, gp120, gp 41, p24 NO Negative YES HIV 感染症 CD4 数、 HIV-RNA量を測定 HIV感染症のトレンド早期診断、早期治療早期診断の意義 • 早期治療が可能となり、AIDS発症の他種々の合併症を減らし長期生存ができる • 急性期に治療すれば治癒する可能性が・・・ • 早期治療によりHIVウイルス量を減らし、二次感染リスク（伝播）を減らせる（treatment as prevention） • 二次感染者が減れば医療費が低下し経済力が上昇する（生産性が増す） HIV感染者１人当たりの生涯医療費は１億円。年間新規感染者はAIDSを含めて１５００人→毎年医療費が確実に１５００億円ずつ増加している。 HPTN 052 試験早期のHIV治療開始は、パートナーへの感染を96％減らせる治療 HIVを検出限界未満に抑制しCD4陽性細胞を回復させ免疫能の改善を図る、と同時に慢性炎症を抑制する。ｃART（Key+Back bone）・早期治療: HIVを抑制して免疫を回復させる。 treatment as prevention ・PEP: post exposure prophylaxis 暴露後の感染予防・PreEP :preexposure prophylaxis 有効だが、問題点もクラス核酸系逆転写酵素阻害剤 CBV(1999. 6)：AZT+3TC EPZ(2005. 1):ABC+3TC TVD(2005. 4):TDF+FTC 非核酸系逆転写酵素阻害剤プロテアーゼ阻害剤略号薬剤名ＦＤＡ承認 AZT ddI d4T 3TC ABC TDF FTC Zidovudine Didanosine Stavudine Lamivudine Abacavir Tenofovir Emtricitabine 1987. 3.20 1991.10. 9 1994. 6.24 1995.11.17 1998.12.18 2001.10.26 2003. 7. 2 1987.11 1992. 7 1997. 7 1997. 2 1999. 9 2004. 4 2005. 4 NVP DLV EFV ETR RPV Nevirapine Delavirdine Efavirenz Etravirine(TMC-125) Rilpivirine 1996. 6.21 1997. 4 1998. 9.21 2008.1.18 2011.8 1998.12 2000. 5 1999. 9 2009. 1 2014.8.21 SQV RTV IDV NFV LPV ATV FPV DRV Saquinavir Ritonavir Indinavir Nelfinavir Lopinavir Atazanavir Fosamprenavir Darunavir(TMC-114) 1995.12. 6 1996. 3. 1 1996. 3. 13 1997. 3.14 2000. 9.15 2003. 6.20 2003.10.20 2006. 6.23 1997. 9 1999. 9 1997. 4 1998. 3 2000.12 2004. 1 2005. 1 2007.11 融合阻害剤 ENF ＣＣＲ阻害剤 MVC インテグラーゼ阻害剤 RAL EVG DTG 日本承認 2003. 3.13 承認なし Maraviroc 2007. 8. 6 2009. 1 Raltegravir Elvitegravir Doltegravir 2007.10.12 2012.8 2013.8.12 2008. 6 2013.3.25 2014.8 Enfuvirtide(T-20) 抗ＨＩＶ薬の歴史① エムトリシタビンエファビレンツツルバダ (エムトリシタビン/テノホビル) サニルブジンアバカビルネビラビンコンビビルデラビルジンジドブジン‘92 ラミブジン ‘98 (ジドブジン/ラミブジン)‘00 テノホビル ‘87 ジダノジン ‘97 ネルフィナビル ‘99 インジナビルサキナビルリトナビル ‘11 ・核酸系逆転写酵素阻害剤（NRTI) ・非核酸系逆転写酵素阻害剤（NNRTI) ・プロテアーゼ阻害剤（PI) ‘04 エプジコム (アバカビル/ラミブジン) ‘05 ホスアンプレナビルロピナビルアタザナビル 14.1.28 抗ＨＩＶ薬の歴史② マラビロクスタリビルド (EVG/COBI/TDF/FTC) エトラビリンリルピビリン ‘09 ‘07 ‘08 ダルナビルダルナビルラルテグラビル (300mg) (400mg) ・核酸系逆転写酵素阻害剤（NRTI) ・非核酸系逆転写酵素阻害剤（NNRTI) ・プロテアーゼ阻害剤（PI) ・インテグラ―ゼ阻害剤(INSTI) ・侵入阻害剤（CCR5阻害剤） ’12 ‘13 エルビテグラビルテノホビルプロドラッグ TAF(GS7340) ‘1Y ‘1X ドルテグラビル 14.1.28 処方変更１日２回投与１日１回投与メリット：服薬がしやすい服薬時間の設定がしやすいＱＯＬの向上（服薬プレッシャーの軽減）１日１回１錠投与アドヒアランスの向上デメリット： 1回の服用錠数が多い場合がある飲み忘れの危険性（次の服薬までの時間が長い） 14.1.28 1日1回1錠へ Atripla EFV/TDF/FTC Ｃｏｍｐｌｅｒａ RPV/TDF/FTC Stribild EVG/COBI/TDF/FTC ConfrontingHIV2012 No.42より現在の治療（ DHHS2014年5月1日改訂版より）第１選択薬剤について（推奨度A1）組み合わせ投与回数 EFV + TDF/FTC QD EFV + ABC/3TC QD RPV/TDF/FTC QD, STR DRV/r + TDF/FTC QD ATV/r + TDF/FTC QD ATV/r + ABC/3TC QD RAL + TDF/FTC BID EVG/cobi/TDF/FTC QD, STR DTG+ABC/3TC QD DTG+TDF/FTC QD 条件 HLA-B*5701 negative, VL<105/mL CD4>200/mm3, VL<105/mL HLA-B*5701 negative, VL<105/mL CrCl>70 mL/min HLA-B*5701 negative 治療開始時期について 1) 疾患進行を抑えるため CD4数推奨度 < 350/μl AI 350- 500/μl A II > 500/μl B III 2) 感染伝播の予防のため（CD4数に拘わらず）感染ルート推奨度母子感染予防 AI 男女間感染予防 AI その他 A III PEP PEP：今までの成果と8年ぶりのガイドライン改訂（2013年8月） ●米国および英国ともに、2000年以降は職業的暴露によるHIV感染の確定例は1例も報告されていない。 TVD+LPV/rによるPEPにより、職業的暴露によるHIV感染は、ほぼ100%阻止できると考えられる。ただし、速やかな対応が大切（ASAP) Infect Control Hosp Epidemiol 2013;34(9):875-892 推奨レジメと投与法の変更 PEPを行う場合、全例拡大レジメが推奨 Preferred regimen RAL (アイセントレス) 1回400mgを1日2回 TVD (ツルバダ） 1回1錠を1日1回 Alternative regimens PEPを全例で3剤併用とした理由 RAL DRV/r ETR RPV ATV/r LPV/r 1) 3剤併用のほうが2剤併用よりも高い効果が期待できる + TDF/FTC 2) 耐性ウイルスの可能性の観点からは3剤併用が好まし AZT/3TC 3) 最近の抗HIV薬は安全性、忍容性に優れている。フォローアップフォローアップ期間は4ヶ月に短縮できる・HIVスクリーニング検査：第４世代検査（抗原＋抗体）を使用の場合 →baseline、6週後、4ヶ月後の3回・PEP薬の副作用チェックとしてCBC、肝機能、腎機能検査を行う。 →baseline、2週後の2回事故後PEPのポイント 1. 有効な予防法があることの周知 2. 予防薬への迅速なアクセス 3. 労災のためにも、事故時の抗体検査を忘れずに（ただし、急ぐ必要なし） PreEP（preexposure prophylaxis） • HIVに感染していない人が感染予防のために抗レトロウイルス薬を服用すること • 米国のCDC（米疾病予防管理センター）が5月 14日、そのPrEPの実施を推奨するガイドラインを発表 • 具体的には毎日TVD（TDF/FTC）を服用する。 • HIV以外のSTDの予防が当然できないのでコンドームの必要性は変わらない、耐性ウイルスの問題など存在する。 PrePの対象・HIVに感染しているパートナーと現在、関係を持っている人。・最近の検査ではHIV陰性だが、互いに性交渉の相手が一人ではなく、最近6カ月の間にコンドームなしのセックスをしたゲイ男性、バイセクシャル男性、または性感染症の診断を受けた人。・HIV感染のリスクが高いと考えられる相手（たとえば注射薬物使用者、HIVに感染しているかどうか分からないバイセクシュアルの男性）とセックスをする際、常にコンドームを使っているわけではない異性愛者の男女。・最近6カ月の間に違法薬物を注射し、注射器具を他の使用者と共用した人、または最近6カ月の間に薬物治療を受けている人。予後と問題 25歳のHIV感染者の推定平均余命（Denmark Cohort 1995-2005） years 76歳 60 63歳 50 58歳 40 48歳 51.1 37.8 32.5 30 20 33歳 10 7.6 22.5 0 total Pre-HAART (1995-1996) Early-HAART (1997-1999) HCV(-) Late-HAART (2000-2005) General Population Lohse N et al. Ann Intern Med 2007;146:87-95. 診療中のエイズ/ＨＩＶ感染者年齢分布24.7 人数（人）年齢当院初診エイズ/ＨＩＶ感染者年齢分布26.6 70 60 血液製剤 50 異性 40 同性人数（人） 30 20 10 0 10代２０代３０代４０代５０代６０代年齢図４ Three Biggest Problems, Now • Delay in testing • Delay in care • Early drop out HIV感染症の現状・問題 • HIV感染症の予後改善 →長生き→高齢化 • HIVを検出限界以下にはできるが、リザーバーに存在し続ける → 治癒しない → 慢性炎症 • ｃARTを一生続けなければならない→副作用高齢化問題・合併症 • あいかわらず社会の偏見・差別がなくならない→解決には時間がかかる。最後に ①HIVはめったなことでは感染しません。 ②すべての医療機関はスタンダードプレコーションが実施されている。 ③暴露（針刺し、粘膜、傷など）があっても感染予防手段があり、マニュアルに従えばほぼ１００％感染予防が可能である。 HIV感染症と長期合併症心血管疾患慢性腎臓病骨関連疾患 HIV関連神経認知障害（HAND）非エイズ関連悪性腫瘍 HAND : HIV-associated neurocognitive disorders