● 副作用の症状と対処● オキサリプラチンによる末梢神経障害のマネジメント［監修] 高野利実先生（虎の門病院臨床腫瘍科部長）オキサリプラチンは、大腸がんの標準的な治療薬の1つとして広く使用されているが、頻度の高い有害事象に末梢神経障害があり、末梢神経障害をいかにコントロールするかが、オキサリプラチンを用いた治療の成功の鍵を握っているとも言われる。ここでは、その末梢神経障害に的を絞って、オキサリプラチンの休薬や中止などの対処法、症状緩和のための日常生活指導および薬物療法など、オキサリプラチンによる末梢神経障害のマネジメントについて紹介する。日本標準商品分類番号 874291 抗悪性腫瘍剤毒薬・処方箋医薬品※ 薬価基準収載標準品：エルプラットオキサリプラチン注射液【警告】本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。適応患者の選択にあたっては、各併用薬剤の添付文書を参照して十分注意すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。本剤投与後数分以内の発疹、瘙痒、気管支痙攣、呼吸困難、血圧低下等を伴うショック、アナフィラキシーが報告されているので、患者の状態を十分に観察し、過敏症状（気管支痙攣、呼吸困難、血圧低下等）が認められた場合には、本剤の投与を直ちに中止し適切な処置を行うこと。また、回復後は本剤を再投与しないこと（「重要な基本的注意」の項参照）。本剤はレボホリナート及びフルオロウラシルの静脈内持続投与法等との併用の場合に有用性が認められており、用法・用量を遵守すること。また、本併用療法において致死的な転帰に至る重篤な副作用があらわれることがあるので、患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には、速やかに適切な処置を行うこと。なお、本剤の使用にあたっては、添付文書を熟読のこと。【禁忌】（次の患者には投与しないこと）機能障害を伴う重度の感覚異常又は知覚不全のある患者〔末梢神経症状が増悪するおそれがある。〕本剤の成分又は他の白金を含む薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者妊婦又は妊娠している可能性のある婦人（「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照）効能・効果、用法・用量、その他の使用上の注意等は Drug Informationをご参照ください。 ※注意−医師等の処方箋により使用すること 1 オキサリプラチンによる末梢神経障害の特徴大腸がん治療において、オキサリプラチンをベースとは用量規制毒性（DLT：dose limiting toxicity）であした、FOLFOX（レボホリナート+フルオロウラシル+オり、主な毒性中止の原因である。キサリプラチン）、CapeOX（カペシタビン+オキサリプオキサリプラチンによる末梢神経障害は、毎回の投与ラチン）などが標準治療として広く使用されている。直後から数日以内にみられる急性末梢神経障害と、治これらの治療法の導入により、大腸がんの治療成績療継続中に発現する慢性末梢神経障害に分けられるは著しく向上した。しかし、大腸がんに対して良好な効果（図1）。詳細な発症機序は解明されていないが、オキサが維持されていても、有害事象の発現などにより治療リプラチンによる神経細胞の傷害や、オキサリプラチン継続が困難となり、休薬や投与中止を余儀なくされるこから脱離したOxalate基の影響によるものと考えられとがある。ている。オキサリプラチンで高頻度にみられる末梢神経障害図１. オキサリプラチンによる末梢神経障害の特徴急性症状が発現しやすい時期慢性症状が発現しやすい時期オキサリプラチン投与オキサリプラチン投与開始オキサリプラチンによる治療継続急性末梢神経障害減量、休薬を検討慢性末梢神経障害発現時期導入時および毎回投与直後∼投与1、2日以内に発現しやすいオキサリプラチンの累積投与量が800mg/m 2を超えると発現しやすい誘因寒冷刺激オキサリプラチンの累積投与量症状回復 ❶ オキサリプラチン累積投与量800mg/m2 寒冷刺激によって悪化する手足や口唇周囲の知覚異常まれに、喉頭、咽頭の知覚異常を伴う呼吸困難や、嚥下障害を伴う喉頭、咽頭の絞扼感休薬により回復することが多い感覚性の機能障害を伴う神経障害（例：手足のしびれ、文字が書きにくい、ボタンをとめにくい、飲み込みにくい、歩きにくい）症状が高度になると感覚性の運動失調休薬により徐々に回復するが、休薬時期が遅れると回復までにかなり期間を要することがある 2 末梢神経障害の評価オキサリプラチンによる末梢神経障害は、毎回の投与認し、リスクが高い場合には他の薬剤による治療も検時に発現しやすい急性症状では休薬などにより回復す討する。ることが多い。しかし、長期治療継続時に発現しやすい末梢神経障害の症状があっても、我慢や遠慮をして、慢性症状は、一度発現すると持続することが多いため、症状をあまり訴えない患者さんもいるため、医療ス予防に努めることや、早期発見して悪化させないことがタッフの側からも、定期的に症状について確認する。重要である。 ■ 投与後 ∼次回投与時における注意点 ■ 投与開始前における注意点治療期間中、末梢神経障害の発現に注意するだけでオキサリプラチンによる末梢神経障害の初期症状は、なく、オキサリプラチンの総投与量のモニターや患者患者さん自身でないと分からないことも多い。そのさんに応じた適切な1回投与量の検討を行い、合併ため、治療開始にあたっては、患者さんに末梢神経障症やQOLに関しても定期的に観察や評価を行う。害により生じる症状を十分に説明し、疑われる症状が末梢神経障害が発現した場合には、自他覚症状を基あらわれた場合には、医師や薬剤師、看護師に報告す準に重症度を評価する。末梢神経障害の評価には、るよう伝えておく。米国National Cancer Institute（NCI）の作成したもともと感覚障害または知覚不全がある患者さん、有害事象共通用語規準（CTCAE）v4.0（表1）が用糖尿病を合併している患者さん、高齢の患者さんないられることが多い。末梢性感覚ニューロパチーにどは、末梢神経症状が悪化したり、より強く出たりするついては、手や足のしびれが続き、身の回りの日常生ため、末梢神経障害の発現リスクを治療開始前に確活動作に制限があればGrade 3とされている。表１. 末梢神経障害の評価有害事象 1 2 末梢性運動ニューロパチー症状がない；臨床所見または検査所見のみ；治療を要さない末梢性感覚ニューロパチー症状がない；深部腱反射の低下または知覚異常 Grade 3 4 中等度の症状がある；身の回り以外の日常生活動作の制限高度の症状がある；身の回りの日常生活動作の制限；補助具を要する生命を脅かす；緊急処置を要する中等度の症状がある；身の回り以外の日常生活動作の制限高度の症状がある；身の回りの日常生活動作の制限生命を脅かす；緊急処置を要する 5 注釈死亡末梢運動神経の炎症または変性死亡末梢知覚神経の炎症または変性末梢性運動ニューロパチー：手や足に力が入らず（脱力）、物をうまくつかめなくなる、転びやすくなるなど末梢性感覚ニューロパチー：手や足がピリピリとしびれる、ジンジンと痛む、感覚がなくなるなど（有害事象共通用語規準v4.0日本語訳JCOG版より）日常生活制限Grade 2∼3に該当する具体的な症状・服のボタンがとめにくい・ものをよく落とす・歩行や駆け足がうまくできない・つまずくことが多い・階段が上れない・文字がうまく書けない・水がとても冷たく感じる・飲み込みにくい・食べ物の味が変わった ❷ 3 末梢神経障害マネジメントの実際 3-1 オキサリプラチンの投与 ■ 急性末梢神経障害への対策オキサリプラチンの減量基準については、個々の症オキサリプラチンの点滴静注の時間を長くすること例に応じた検討が必要であり、本剤の添付文書では、末により、発現を防いだり、軽減できることがあるため、点梢神経障害発現時に限らないが減量の一例として、減滴静注時間を通常の2時間より長くすること（4∼6時量基準が記載されている（表2）。間）も検討する。患者さん自身が寒冷刺激を避けるなどオキサリプラチンの休薬に関しては、Stop and Go の対策を行うことも重要である。の治療ストラテジーが有用である。例えば、FOLFOXを 6サイクル施行後にオキサリプラチンを一度休薬して ■ 慢性末梢神経障害への対策（＝stop）、sLV5FU2で12サイクル維持療法を行い、慢性末梢神経障害の発現は、オキサリプラチンの投再びオキサリプラチンをFOLFOXで開始する（=go）方与回数や累積投与量に関連しており、FOLFOXにおい法により、オキサリプラチンを休薬しなかった場合と比ては一般的に6∼8サイクル以降にGrade 3以上になる較して治療成績は同等で、末梢神経障害の発現率が低ことが多い。Grade 2の発現を見逃さず、重症化する前下することが報告されている（図3）1）。にオキサリプラチンの減量や休薬を検討する（図2）。表2. オキサリプラチンの減量基準の例図2. 末梢神経障害発現時の対処方法 Grade 2：中等度の症状オキサリプラチン減量または休薬オキサリプラチン休薬 Grade1に回復するのを確認する中止またはGrade 1に回復するまで投与を延期（※添付文書に記載されている一例） FOLFOX法 Grade 3：高度の症状 Grade 4：生命を脅かす次回投与量有害事象オキサリプラチンフルオロウラシル 20％減量前回の投与後、最悪時に 2 好中球数 500/mm3未満 2 注 2）（300mg/m の 65mg/m 急速静脈内投与血小板数 50,000/mm3未満又は及び消化器系の有害事象が 75mg/m2 注 3）注1） 500mg/m2 の Grade 3 以上に減量（予防的治療の施行にもかかわらず発現） 22 時間持続静注）のいずれかの有害事象が発現 CapeOX法次回投与量有害事象オキサリプラチン 1回目発現時 100mg/m2に減量 2回目発現時 85mg/m2に減量前回の投与後、最悪時に Grade 3 注4）以上の有害事象が発現注1）「治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」の場合はNCI-CTC version 2.0（1998年）。「結腸癌における術後補助化学療法」の場合はNCI-CTC version 1（1982年）。注2）「治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」の場合。注3）「結腸癌における術後補助化学療法」の場合。注4）CTCAE version 3.0（2003年）図3. Stop and Goによる治療ストラテジー重篤な末梢神経障害を未然に防ぐためにオキサリプラチンの投与を中断し、その後、再投与する投与法により、治療成績は同等で末梢神経障害の発現率を抑える。 FOLFOX 6サイクルオキサリプラチン投与開始オキサリプラチン中断 sLV5FU2 12サイクル FOLFOX 6サイクルオキサリプラチン再導入 FOLFOXレジメン6サイクル施行後に、sLV5FU2の維持療法12サイクル。そして、オキサリプラチンを再導入する。 Grade 3∼4の末梢神経障害が7サイクル目以降で有意に減少。 sLV5FU2=レボホリナート+フルオロウラシル ❸ 3-2 非薬物療法 ∼日常生活の指導∼ 末梢神経障害の発現予防および発現後の悪化を回避 ■ 血液循環をよくするするため、患者さん自身に日常生活を見直していただき、血液循環を改善することで、末梢神経障害による疼様々な対処法を具体的に指導することが重要である。痛やしびれが改善することがある。 ■ 寒冷刺激を避ける ■ 火傷や転倒、けがに気をつけるオキサリプラチンによる末梢神経障害は、寒さや冷た末梢神経障害により温度感覚が低下し、熱いものにさの刺激で様々な症状が引き起こされる。日常生活に気づかず火傷をすることがある。また、末梢神経障害において、寒冷刺激となる場面を回避するための対処がより運動神経や筋力が低下し、転倒やけがをしやすくな必要とされる。るため、日頃から気をつける。図4. 日常生活指導の具体例寒冷刺激を避ける対処例・冷たいものに触れない・冷たいものを食べない、飲まない・洗面や手洗いは温水を使用する・炊事や洗濯時は厚めの手袋を使用する・皮膚が濡れた場合は、すぐに水分を拭き取る・エアコンなどの冷気には直接あたらない・寒い場所や部屋は避ける血液循環をよくする対処例・入浴時などに患部のマッサージを行う（ただし、抗がん剤により皮膚が弱くなっている場合があるので、強いマッサージは避ける）・手のひらや足の指の開閉や、患部の手足の屈曲運動などを行う・可能であれば、軽い運動や散歩を行う・厚手の手袋や靴下で、手足を温める（ただし、きつめのものは逆に血液循環を妨げるため、避ける）火傷に気をつける対処例・調理をしていた鍋やフライパンをつかむ時には、鍋つかみを使用する・直接手を入れて、お風呂の温度を確認しない・ストーブや湯たんぽなどは、長時間使用しない転倒、けがに気をつける対処例・階段や段差に気をつける・小さなマットや滑りやすい敷物に注意をする・脱げやすいスリッパやサンダル、転びやすいヒールの高い靴は避ける・つまずきやすいものを床に置かない ❹ 末梢神経障害マネジメントの実際 3-3 薬物療法オキサリプラチンの末梢神経障害に対して効果が見出 ■ 症状に対する治療薬剤された薬剤はほとんどないため、基本的にはオキサリプラわが国において神経障害性疼痛に対し、保険適応がチンの休薬と非薬物的な対処を行う。あるのはプレガバリンのみである。米国臨床腫瘍学会（ASCO）の末梢神経障害に対するガイドライン 4）にお ■ 末梢神経障害予防のための薬剤いては、中等度のエビデンスがある薬剤としてデュロキこれまでに牛車腎気丸などの漢方薬、ビタミン類（B、 E セチンがあげられているほか、三環系抗うつ薬（ノルトリなど）、カルシウム-マグネシウム製剤などが検討されてプチリンなど）は患者さんによって試みることが可能ときたが、確立された予防薬はない。牛車腎気丸についてされている。また、日本ペインクリニック学会のガイドラは第Ⅲ相試験の中間解析で効果が不十分と判断されてインでは、「わが国における神経障害性疼痛薬物療法ア試験そのものが中断され 2）、カルシウム-マグネシウム 5）ルゴリズム」として下記の薬剤が表記されている（表3）製剤についても第Ⅲ相プラセボ対照試験により効果がものの、がん化学療法に対するエビデンスは十分では否定されている。ない。いずれの薬剤も眠気などの副作用が少なからず 3）生じるものであり、個々の患者さんに対して得られるベネフィットとのバランスを十分に考慮した上で使用することが必要であろう。表3.「わが国における神経障害性疼痛薬物療法アルゴリズム」に表記されている薬剤（※「帯状疱疹後神経痛」、「有痛性糖尿病性ニューロパチー」、「三叉神経痛」の選択薬は除く）薬剤名第一選択薬（複数の病態に対して有効性が確認されている薬物）三環系抗うつ薬（TCA）ノルトリプチリン、アミトリプチリン、イミプラミン Caチャネルα２δリガンドプレガバリン、ガバペンチンワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液含有製剤（ノイロトロピン）第二選択薬（1つの病態に対して有効性が確認されている薬物）第三選択薬セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬デュロキセチン抗不整脈薬メキシレチン麻薬性鎮痛薬フェンタニル、モルヒネ、オキシコドン、トラマドール、ブプレノルフィンまとめオキサリプラチンによる末梢神経障害は高頻度で発現し、進行すると難治性となることが多いため、早期に発見し対処を行うことが重要である。対処法としては、必要に応じて治療スケジュールを見直し減量や休薬を行うことだけでなく、患者さん自身が日常生活において予防や悪化を防ぐための対策を行う必要がある。適切な末梢神経障害のマネジメントを実施することにより、オキサリプラチンによる治療継続が可能となり、結果的に患者さんの予後改善につながると考えられる。＜参考文献＞ 1）Tournigand C, et al : J Clin Oncol 24（3）：394- 400, 2006 2）Oki E, et al：Int J Clin Oncol：28 Jan 2015 3）Loprinzi CL, et al : J Clin Oncol 32(10）：997-1005, 2014 4）Hershman DL, et al : J Clin Oncol 32（18）：1941-67, 2014 5）日本ペインクリニック学会神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン作成ワーキンググループ編 : 神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン, 真興交易（株）医書出版部, 東京, 2011 ❺ （※2015年3月時点） 2015年3月作成 KWA01 KS