Vol. 7, No. 10 クロスカップリング反応 Cross-Coupling Features include: • Phosphine Ligands • Buchwald Ligands Symphos: a ligand used in Pd-catalyzed cross-coupling reactions. • cataCXium® Catalysts • P alladacycle Coupling Catalysts •N HC-based Palladium Catalysts 2 はじめに Introduction クロスカップリング反応は、一連の炭素−炭素結合形成反応において最も基本となる反応です。過去 20 年にわたり、新規な金 属錯体と配位子が多くの研究グループによって開発されてこの変換反応の適用範囲は拡大し、より多くの複雑な構造の分子が 得られるようになってきました。この重要な反応の中でも、鈴木・宮浦 -、根岸 -、Heck-、熊田 -、Stille-、薗頭 - カップリング 反応や Burchwald Hartwig アミノ化反応は特に有用です。さらに、高収率かつ高活性でこれらの反応を触媒する新規な錯体が開 発されています。この新しい触媒テクノロジーの中には、穏やかな条件で反応を進行させ、高活性かつ高いターンオーバー数 を実現するものがあります。また、スケールアップが容易で工業規模でのクロスカップリング反応に利用できるものも少なくあ りません。 Sigma-Aldrich は、皆様の研究に必要とされるすべての試薬を供給できるよう目指しています。有機合成や創薬開発に必要な試 薬が見つからない場合は、是非弊社テクニカルサポート [email protected] へご連絡ください。皆様からのご提案をお待ちして います。 DiscoveryCPR で実験操作の生産性を向上させましょう！ 創薬化学・有機合成用試薬管理の新しいスタンダード 柔軟性 | 効率性 | 利便性 • 広範囲・多様な試薬のコレクションです • 他社製品も含め、ご希望の試薬のセット化が可能です • 注文単位は µmol から g までご希望の容量を指定できます （1mg ∼ 25g まで対応可能） • 廃棄物を低減し、過剰在庫や在庫管理の必要がありません • ご希望のバイアルタイプ、ラベル / バーコード添付、包装形態が選べます • 20 本以上からお見積り致します • 製品番号、MFCD 番号、CAS 番号、または構造式（SD ファイル）のいずれ かをご用意ください DiscoveryCPR 見積りのご依頼やお問い合わせは、弊社テクニカルサポートまで： s i g m a - a l d r i c h . c o m / j a p a n [email protected] Custom Packaged Reagents from Sigma-Aldrich puts high throughput back into your chemistry! When projects demand custom arrays of reagents, DiscoveryCPR can meet the challenge. 表紙について 表紙の図は、Symphos の三次元構造の模式図（りん原子：赤、酸素原子：白）です。このりん・酸素配位子は、一般にパラジウ ムを用いる鈴木−宮浦カップリング反応に極めて有用です。 テクニカルサポート Tel:03-5796-7330 Fax:03-5796-7335 E-mail:[email protected] 3 Basic Phosphine Ligands このような嵩高いトリアルキルホスフィンの研究に基づいて、 Fu らは自身が合成した最も汎用性の高い配位子のひとつであ る P(t-Bu)2Me を用いて檜山反応を検討しました 3。檜山カップ リング反応は反応剤として有機ケイ素を用いる重要な反応で す。有機ケイ素化合物は、空気中で安定であり毒性がないと いう利点があります。さらに、檜山カップリング反応は、sp2 炭素 -sp3 炭素のカップリングを行う点で有用です。この反応 に選択された配位子は、さまざまなクロスカップリング反応 で目覚ましい成果をあげました。P(t-Bu)2Me と PdBr2 とを組 み合わせて用いると、さまざまな臭化アルキルと芳香族ケイ 素化合物とのカップリング反応が進行し（Scheme 2 ） 、良好 または高収率で目的の生成物が得られています（Table 2 ） 。 1990 年代後半以降、いくつかの研究グループが、さまざま なパラジウム触媒反応におけるトリアルキルホスフィン配位 子の汎用性と有効性を明らかにしてきました 4。トリアルキ ルホスフィンを用いるカップリング反応の適用範囲を拡大す る中で、Fu らは含窒素ヘテロ環化合物の鈴木クロスカップリ ング反応の新たな方法を開発しました 5。Scheme 3 に示すと おり、わずか 1 mol％のパラジウムと 2.4 mol％の PCy3 を用 いることにより、良好または高収率でさまざまなビアリール が得られます（Table 3 ） 。トリアルキルホスフィン配位子は 種々のピリジン類やペンタジエン類のカップリング反応にも 有用で、その高い汎用性も示されました。 References: (1)(a) Netherton, M. R. et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10099. (b) Kirchhoff, J. H. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1945. (2) Menzel, K.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 3718. (3) Lee, J.-Y.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5616. (4) Rouhi, A. M., Chem. Eng. News 2004, 82, 49. (5) Kudo, N. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 1282. *Tri-tert-butylphosphine H3C CH3 CH3 P CH H3C 3 H3C H3C H3C CH3 98% 1 g 5 g 10 g ¥13,100 ¥43,200 ¥66,100 90% 336955-1G 336955-5G 1 + Ar Br (6 mol%) Pd2(dba)3 (1.5 mol%) Bu3Sn R 1 g 5 g Ar R CsF, NMP, r.t. Scheme 1 (% Yield) Ar–Br/Bu3Sn–R OEt Br S Bu3Sn Bu3Sn Bu3Sn 94 97 81 97 97 97 95 OMe MeO Br Table 1 P CH3 2 Ar Si(OCH3)3 + R Br 10 mol%) PdBr2 (4 mol%) Ar R Bu4NF, THF, r.t. Scheme 2 (% Yield) R–Br/ Ar–Si(OCH3)3 O EtO 4 Br Br NC 3 Br Si(OCH3)3 H3CO Si(OCH3)3 F Si(OCH3)3 Si(OCH3)3 66 55 59 67 69 36 76 70 82 50 72 84 Table 2 P 3 R B(OH)2 + Ar Cl (2.4 mol%) Pd2(dba)3 (1 mol%) Ar R K3PO4, dioxane/H2O, 100 °C Entry R–B(OH)2 Ar–Cl B(OH)2 1 2 3 4 Scheme 3 Cl N N Cl N Bn (HO)2B Cl N H N B(OH)2 N 5 Cl N B(OH)2 N Cl OCH3 ¥10,200 ¥40,900 *Tri-tert-butylphosphine solution C12H27P FW 202.32 [13716‑12‑6] CH3 H3C CH3 H3C P CH3 H3C H3C H3C CH3 1.0 M in toluene 655325-10ML 655325-50ML 10 mL 50 mL Bu3Sn 97 B(OH)2 C12H27P FW 202.32 [13716‑12‑6] 570958-1G 570958-5G 570958-10G P ¥15,400 ¥53,200 * 印の製品は船便輸送製品のため、日本国内では販売していません。ご了承ください。 バルク供給／スケールアップのご相談は… ファインケミカル事業部 Tel:03-5796-7340 Fax:03-5796-7345 E-mail:[email protected] Yield (%) 92 64 89 97 83 Table 3 Basic Phosphine Ligands ホスフィンは、過去 50 年間にわたって触媒反応に広く利用 されてきました。電子豊富で立体的に嵩高いホスフィンを用 いて、いくつかの研究グループが、さまざまなクロスカップ リング反応に対する有効性と汎用性を検討しています 1。ホ スフィンの候補としては P(t-Bu)3 が選ばれ、Heck 反応、根岸 反応、鈴木反応、薗頭反応などのクロスカップリング反応の 触媒として、汎用性が示されました 2。活性化されていない ハロゲン化アリールを基質に用いる Stille カップリング反応 は難易度が高く、特別な研究対象です。P(t-Bu)3 と Pd2(dba)3 とを組み合わせることにより、Stille カップリング反応の適用 範囲が広がり、電子吸引基をもつビアリールが合成されてい ます（Scheme 1 ） 。6 mol％の配位子と 1.5 mol％の Pd2(dba)3 を用いて反応を行うと、良好または高収率で目的とするビア リールが得られます（Table 1 ） 。電子供与基を有する臭化ア リールを用いてもきわめて高収率で得られることは特筆に価 します。 4 Tri-tert-butylphosphonium tetrafluoroborate, 97% Tricyclohexylphosphine tetrafluoroborate, 97% C12H28BF4P FW 290.13 [131274‑22‑1] C18H33P · HBF4 FW 368.24 [58656‑04‑5] CH3 H3C CH3 H H3C P CH3 BF4 H3C CH3 CH3 CH3 Basic Phosphine Ligands 578940-1G 578940-5G ¥14,700 ¥48,800 1 g 5 g *Di-tert-butylmethylphosphine, 97% C9H21P FW 160.24 [6002‑40‑0] H3C H3C 642629-5G CH3 P CH3 CH3 CH3 CH3 5 g ¥19,700 Di-tert-butyl(methyl)phosphonium tetrafluoroborate, 97% C9H22BF4P FW 248.05 [870777‑30‑3] H3C H3C 643777-1G 643777-5G H CH3 P BF4 CH3 CH3 CH3 CH3 *Di-tert-butylneopentylphosphine, 95% C13H29P FW 216.34 H3C P H3C 1 g CH3 CH3 CH3 CH3 ¥18,800 Di-tert-butylneopentylphosphonium tetrafluoroborate, 97% Di-tert-butylneopentylphosphine tetrafluoroborate C13H30BF4P FW 304.16 H3C H3C CH3 CH3 CH3 P CH3 H CH3 H C CH3 BF4 3 676179-1G 1 g ¥23,300 CH3 CH3 C9H21P FW 160.24 [6476‑36‑4] H3C P H3C 1 g CH3 CH3 ¥8,400 tert-Butyldiphenylphosphine, 97% C16H19P FW 242.30 [6002‑34‑2] H3C 591688-1G 591688-5G 1 g 5 g CH3 CH3 P ¥2,900 ¥9,200 Tricyclohexylphosphine P 261971-1G 261971-5G 261971-25G 1 g 5 g 25 g ¥3,600 ¥13,600 ¥48,400 Tricyclohexylphosphine solution C18H33P FW 280.43 [2622‑14‑2] P 1 M in tetrahydrofuran s i g m a - a l d r i c h . c o m / j a p a n (o-Tolyl)dicyclohexylphosphine C19H29P FW 288.41 [173593‑25‑4] 651885-1G 651885-10G P CH3 1 g 10 g ¥6,000 ¥32,300 C21H33P FW 316.46 [870703‑48‑3] P H3C CH3 CH3 651877-1G 651877-10G 1 g 10 g ¥8,600 ¥51,200 *Tricyclopentylphosphine, 97% C15H27P FW 238.35 [7650‑88‑6] 649074-1G 649074-5G P 1 g 5 g ¥9,100 ¥31,900 C15H28BF4P FW 326.16 [610756‑04‑2] 673951-1G BF4- PH+ 1 g ¥10,800 Cyclohexyldiphenylphosphine C18H21P FW 268.33 [6372‑42‑5] 510742-1G 510742-5G P 1 g 5 g ¥3,800 ¥14,500 Triphenylphosphine, 99% C18H33P FW 280.43 [2622‑14‑2] 592390-100ML 100 mL ¥50,400 100 mL ¥47,200 1 M in toluene Phosphorustriphenyl C18H15P FW 262.29 [603‑35‑0] T84409-1G T84409-25G T84409-100G T84409-500G T84409-1KG P 1 g 25 g 100 g 500 g 1 kg ¥1,200 ¥1,700 ¥3,200 ¥9,100 ¥17,000 Tris(4-chlorophenyl)phosphine, 95% C18H12Cl3P FW 365.62 [1159‑54‑2] Cl P 592285-100ML 20 wt. % in toluene 455164-100G 455164-500G Dicyclohexyl-(2-methylphenyl)phosphine, 95% Tricyclopentylphosphine tetrafluoroborate, 95% *Triisopropylphosphine, 90% 377309-1G ¥4,700 ¥15,600 1 g 5 g CH3 CH3 H3C 676187-1G BF4 Dicyclohexyl-(2,4,6-trimethylphenyl)phosphine, 97% ¥8,100 ¥28,300 1 g 5 g 631493-1G 631493-5G P H 100 g 500 g ¥15,000 ¥49,700 Cl 249491-1G 249491-5G 1 g 5 g * 印の製品は船便輸送製品のため、日本国内では販売していません。ご了承ください。 テクニカルサポート Tel:03-5796-7330 Fax:03-5796-7335 E-mail:[email protected] Cl ¥8,800 ¥35,600 5 Diphenyl(o-tolyl)phosphine, 98% Diphenyl(2-methoxyphenyl)phosphine, 98% C19H17P FW 276.31 [5931‑53‑3] CH3 P 1 g 5 g ¥5,200 ¥17,200 Tris(o-tolyl)phosphine C21H21P FW 304.37 [6163‑58‑2] CH3 CH3 P ¥2,500 ¥8,700 Tri(m-tolyl)phosphine, 98% C21H21P FW 304.37 [6224‑63‑1] CH3 CH3 P H3C 5 g ¥7,700 Tris(4-methoxyphenyl)phosphine, 95% C21H21O3P FW 352.36 [855‑38‑9] H3CO ¥6,100 ¥24,000 Tri(p-tolyl)phosphine, 98% C21H21P FW 304.37 [1038‑95‑5] CH3 H3C 1 g 5 g ¥2,500 ¥6,700 Tris(2,6-dimethoxyphenyl)phosphine, 98% C24H27O6P FW 442.44 [85417‑41‑0] H3CO OCH3 OCH3 OCH3 P 5 g ¥3,500 Tris(2,4,6-trimethylphenyl)phosphine, 97% CH3 H3C CH3 H3C 1 g 5 g 5 g ¥19,500 [2-(Dicyclohexylphosphino)ethyl]trimethylammonium chloride 2-(Dicyclohexylphosphinoethyl)trimethyl- ammonium chloride C17H35ClNP FW 319.89 [181864‑78‑8] CH3 P CH3 H3C CH3 N CH3 Cl CH3 P 574287-1G 574287-5G ¥25,400 ¥96,600 1 g 5 g • xH2O P O KO S O 479497-1G 479497-2.5G O S OK O 1 g 2.5 g ¥27,100 ¥62,300 Benzenesulfonic acid, 3′, 3′′, 3′′′- phosphinidynetris[4,6-dimethyl-trisodium salt]; Tris(4,6-dimethyl-3-sulfanatophenyl)phosphine trisodium salt C24H24Na3O9PS3 FW 652.58 [443150‑11‑6] 667382-500MG 667382-1G CH3 SO3Na H3C NaO3S H3C CH3 P CH3 500 mg 1 g CH3 SO3Na ¥13,800 ¥21,200 Phosphine Ligands Kit I Components OCH3 H3CO Trimesitylphosphine C27H33P FW 388.52 [23897‑15‑6] 487546-5G Tris(2,4-dimethyl-5-sulfophenyl)phosphine trisodium salt, 95% CH3 P 395080-1G 395080-5G P OCH3 1 g 5 g 393436-5G C19H17P FW 276.31 [7650‑91‑1] C18H13KO6PS2 · xH2O FW 459.49 (Anh) [308103‑66‑4] P 287830-1G 287830-5G ¥6,300 ¥16,200 4,4′-(Phenylphosphinidene)bis(benzenesulfonic acid) dipotassium salt hydrate, 97% OCH3 395102-1G 395102-5G 1 g 5 g H3C 1 g 10 g 287849-5G 287865-1G 287865-5G Benzyldiphenylphosphine Tri(o-tolyl)phosphine, 97% 287822-1G 287822-10G OCH3 P 1,1’-Bis(diphenylphosphino)ferrocene (Aldrich 177261) 1 g Tricyclohexylphosphine (Aldrich 261971) 1 g 1,3-Bis(diphenylphosphino)propane (Aldrich 262048) 1 g Tri(o-tolyl)phosphine (Aldrich 287822) 1 g Tri-tert-butylphosphonium tetrafluoroborate (Aldrich 578940) 1 g Tri(2-furyl)phosphine (Aldrich 383767) 1 g Triphenylphosphine (Sial T84409) 1 g 659940-1KT 1 kit CH3 CH3 ¥12,300 ¥40,900 バルク供給／スケールアップのご相談は… ファインケミカル事業部 Tel:03-5796-7340 Fax:03-5796-7345 E-mail:[email protected] ¥37,600 Basic Phosphine Ligands 287938-1G 287938-5G C19H17OP FW 292.31 [53111‑20‑9] 6 Non-Proprietary Phosphine Ligands Non-Proprietary Phosphine Ligands 製薬業界において、Pd 触媒による反応プロセスは、重要な化 学結合を形成するための信頼性の高い方法としてしばしば利 用されて来ました。C-C および C-N 結合形成を効率よく促進 する配位子は多数ありますが、既存の手法では達成できない 結合形成を実現する配位子へのニーズは今なお存在します。 このため、重要な C-C および C-N 結合反応に対し、いくつか の製薬企業から、特許による制約のない配位子の応用が最近 詳細に報告されています。 Pfizer 社の Singer のグループは、Pd 触媒による芳香族ハロゲ ン化物のアミノ化反応の効率的な配位子を報告しました （Table 1 ）1。フェニルピラゾール配位子 , TrippyPhos は、ア ミンと芳香族塩ハロゲン化物の双方の官能基適用性が広く、 しかも多くの場合 1 mol％という少量で触媒能を発揮します （Scheme 1 ） 。 Singer のグループのさらに新しい研究 1b では、TrippyPhos よ りもさらに汎用性の広いトリフェニルビピラゾール配位子、 BippyPhos が開発されています（Table 2 ） 。BippyPhos は、bヒドリド脱離を受けやすい第一級アミンに対して特に有効で す。検討された芳香族ハロゲン化物と芳香族アミンのいくつ かを Table 2 に示します。Pd2(dba)3 は一般にアミノ化反応に おけるパラジウム源として用いられています（Scheme 2 ） 。 N Pd(OAc)2 を用いた場合、第一級アミンから生成物は得られま せん。触媒量を 2 mol％まで増やすと、2- クロロピリジンに ついては収率よく変換されました。 芳香族ヘテロ環ハロゲン化物の鈴木−宮浦クロスカップリン グ反応は、多数の生理活性物質の合成を可能にするため、創 薬化学においては特に興味深い反応です。現在、へテロ原子 置換基を有する 5 員環ハロゲン化ヘテロアリールもしくは 6 員環へテロアリール塩化物とボロン酸との効率のよいカップ リング反応が求められています。触媒は、この種の多数の基 質と不活性な錯体を形成すると考えられており、このため良 好な収率を得るには一般に触媒量を増やす必要があります。 Amgen 社の Guram のグループは、鈴木−宮浦クロスカップ リング反応に有用な空気中で安定なパラジウム錯体 2 （A-taPhos） （Table 3） 。この触媒は、 2PdCl2 を最近報告しました アミノ基を有する 2- クロロピリジンや芳香族 5 員環ハロゲン 化物など、多種多様な基質と芳香族ボロン酸とのカップリン グ反応にきわめて有用です。通常、高い収率とターンオー バー数（∼ 10,000 TON）が認められています。 References: (1)(a) Singer, R. A. et al. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 3727. (b) Singer, R. A. et al. Synthesis 2003, 1727. (2) Guram, A. S. et al. Org. Lett. 2006, 8, 1787. N N N N N P P Ar X + R H N R' R Ar N R' Pd2(dba)3 t-BuONa, 85 °C Entry X Product 1 Br N 2 Cl 3 Br H3CO Ar Scheme 1 Br O N 5 Br F3C O 90 O 88 Br Amine/Aryl Halide H N H 90 O N R Ar N R' Pd2(dba)3 tert-amyl alcohol, water KOH, 90 °C Scheme 2 (% Yield) 93 99 N R H N R' + Yield (%) OCH3 4 X H N Cl H3C Cl F3C Cl OCH3 99 99 97 99 99 94 93 99 86 88 60 >5 95 98 95 99 84 79 93 95 96 98 87 93 95 99 92 98 O 6 7 Br O2N N H N Br O 68 H N CH3 99 H3C N H H N N(CH3)Bn s i g m a - a l d r i c h . c o m / j a p a n 8 Br 9 Br 10 Br 87 H N H N 95 90 H N H H CH3 N H H Table 2 11 Br H N 89 Table 1 テクニカルサポート Tel:03-5796-7330 Fax:03-5796-7335 E-mail:[email protected] 7 (H3C)2N Ar X + Ar' B(OH)2 1-[2-[Bis(tert-butyl)phosphino]phenyl]-3,5diphenyl-1H-pyrazole, 96% Cl P Pd P Cl N(CH3)2 TrippyPhos C29H33N2P FW 440.56 3 K2CO3, toluene−water, reflux, 12 h Ar Ar' Product Yield (%) NH2 Cl 93 N NH2 N CF3 92 N OCH3 93 H2N N N N 98 OCH3 95 H3CS 676632-250MG 676632-1G CN N H3CS A-taPhos C16H28NP FW 265.37 94 H3C N H3CS H3C H3C 677264-1G H3CO N OCH3 N N N OCH3 98 S (A-taPhos)2PdCl2 C32H56Cl2N2P2PD FW 634.64 [887919‑35‑9] 97 96 CH3 1 g H3C N H3C CH3 Br H3C N N OCH3 93 F 95 678740-1G 678740-5G CH3 H3C N N H3C CH3 ¥10,600 H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3 Cl P Pd P Cl CH3 H3C H3C CH3 H3C CH3 1 g 5 g CH3 N CH3 ¥13,400 ¥44,400 Bis[(dicyclohexyl)(4-dimethylaminophenyl)phosphine] palladium(II) chloride CH3 Br N CH3 CH3 CH3 P CH3 Bis(di-tert-butyl(4-dimethylaminophenyl)phosphine) dichloropalladium(II) H3CO H3CO H3C 99 N Cl ¥10,600 ¥36,000 250 mg 1 g (4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)di-tert-butyl phosphine, 95% N Cl Cl CH3 H3C CH3 H3C H3C P N N H3C N N CH3 H3C Cl ¥12,300 ¥41,100 1 g 5 g H3C Cl Cl 681555-1G 681555-5G BippyPhos C32H35N4P FW 506.62 NH2 Cl CH3 H3C CH3 5-(Di-tert-butylphosphino)-1′, 3′, 5′-triphenyl1′H-[1,4′]bipyrazole, 97% H3C Cl N H3C CH 3 CH3 P CH3 Table 3 (A-caPhos)2 PdCl2 C40H64Cl2N2P2Pd FW 812.22 692913-250MG 692913-1G H3C N H3C Cl P Pd Cl 250 mg 1 g バルク供給／スケールアップのご相談は… ファインケミカル事業部 Tel:03-5796-7340 Fax:03-5796-7345 E-mail:[email protected] P 8 CH3 N CH3 ¥5,600 ¥15,000 Non-Proprietary Phosphine Ligands X Cl N Scheme 3 8 Buchwald Ligands Buchwald Ligands Pd 触媒を用いる C-N 結合形成反応は、過去 20 年の間に重要 な合成反応になりました。いくつかの研究グループがこの反 応を検討し、きわめて汎用性の高い触媒が開発されています。 Buchwald らは、この反応や他のクロスカップリング反応に用 いるホスフィン配位子の合成と、そのポートフォリオの拡大 に非常に積極的に取り組んできました。この配位子はビア リールを基本骨格とし、一方のアリール基の 2 位にりん置換 基を、もう一方のアリール基に別の置換基を有しています。 このタイプの配位子はきわめて安定であり、炭素‐炭素、炭 素−窒素、炭素−酸素などさまざまなクロスカップリング反 応に対して高い活性をもつことが示されています。この研究 によって、ジシクロヘキシルホスフィン基とジメチルアミン 基を有する第一世代のホスフィン配位子が合成されました 1。 このホスフィン配位子は、Pd2(dba)3 を用いると、塩化アリー ルとアルキルアミンとのクロスカップリング反応に対してき わめて汎用性が高く、有効であることが示されています （Scheme 1 ） 。3 mol％の配位子を 1.5 mol％の Pd2(dba)3 と組 み合わせて用いると、さまざまなアミンとアリール化合物と の反応で高い変換率が認められています。 s i g m a - a l d r i c h . c o m / j a p a n R1 Ar Cl + P (3 mol%) Pd2(dba)3 (1.5 mol%) R2 N H R1 Ar N R2 NatOBu, toluene, 80 °C CH3 N Ph n-Bu H3C N H3C n-Bu 95% 98% H N NC N O H3CO CH3 93% 96% Scheme 1 P R1 Ar Cl + (2 - 4 mol%) Pd(OAc)2 (1 - 2 mol%) R2 N H R2 Ar N R1 NaOt-Bu, toluene, rt CH3 N Ph H3 C H3C N 98 % C-N クロスカップリング反応の配位子の開発に伴い、Buchwald らは配位子の構造を単純化し、一方のアリールのホスフィン のみに置換基を導入しました 2。ジ -tert- ブチル基を有するホ スフィン配位子と Pd(OAc)2、ジシクロヘキシル基を有するホ スフィン配位子と Pd2(dba)3 とをそれぞれ組み合わせて用いる ことによって（Scheme 2, Scheme 3 ） 、この二つの配位子が アリールアミンまたはアルキルアミンとさまざまな塩化ア リールとの C-N クロスカップリング反応に広く利用できるこ とを示しました。電子吸引基や立体的に嵩高い置換基を有す る基質も良好または高収率でカップリング反応が進行しま す。一般的な反応条件として、最高 4 mol％の触媒量で、配 位子に対して 1 ∼ 2 当量の Pd(OAc)2 が用いられました。 Buchwald らによって合成された次世代の配位子は、アリール 基のひとつに嵩高い置換基を付与したものでした。このよう なビアリール化合物として、一方のフェニル基の 2 位にジシ クロヘキシルホスフィン（XPhos）またはジ -t- ブチルホスフィ ン（t-BuXPhos）を有し、もう一方のフェニル基の 2 ’ , 4 ’ , 6 ’ 位にトリイソプロピル基を有する化合物が合成されました 3。 配位子を嵩高くするとパラダサイクルの形成が抑制され、最 も活性の高い単座配位のパラジウム錯体が形成されやすくな ります。また、この置換基により配位子の安定性が増し、 C-N クロスカップリング反応に対する活性が向上します。 XPhos は Pd2(dba)3 と組み合わせると、さまざまなアミンと塩 化アリールとのカップリング反応に対してきわめて活性が高 いことが示されました（Scheme 4 ） 。塩化アリールに電子吸 引基や電子供与基が存在しても、収率はやや低下したのみで した。XPhos のシクロヘキシル基を tert- ブチル基で置換した di-t-BuXPhos は、さまざまなピリジンのアリール化反応に対 してきわめて活性が高いことを示しました（Scheme 5 ） 。こ の配位子を Pd2(dba)3 と組み合わせて用いると、さまざまなジ ピリジン化合物がきわめて高い収率で得られました（Table 1） 。得られた生成物は天然物合成のビルディングブロックと して用いられています。 CH3 N H3C H N n-Hex NC O 71% 94% H3C H N CH3 N H N H3CO NC 98% CH3 CH3 CH3 78% 92% Scheme 2 P R1 Ar Cl + H3C N H O N H Ph (2 - 4 mol%) Pd2(dba)3 (1 - 2 mol%) R2 H 3C O 81% 88% H N H N 93% H N NO2 OCH3 O O 69% 81% 95% O H3CO2C NO2 H3 C CH3 N Ph N CH3 O H3C R2 Ar N R1 K3PO4, DME, 100 °C Scheme 3 PCy2 i-Pr i-Pr i-Pr Ar Cl + O R1 N H (4 - 8 mol%) Pd2(dba)3 (1 - 2 mol%) R2 R2 Ar N R1 base, solvent, 65 - 100 °C H N H N H2N H2N OCH3 N 82% H2 N N 89% H2N O NH N 79% 77% Scheme 4 P(t-Bu)2 i-Pr i-Pr i-Pr Ar X + R NH2 (8 - 10 mol%) Pd2(dba)3 (2 - 2.5 mol%) H Ar N R NaOtBu, toluene, 80 - 100 °C テクニカルサポート Tel:03-5796-7330 Fax:03-5796-7335 E-mail:[email protected] Scheme 5 9 この新世代の Buchwald 配位子をもとに、2 ’ 位と 6 ’ 位のジイ ソプロピル基をメトキシ基に置換した、改良型のビアリール 配位子が新たに合成されました 5。配位子中の酸素原子は in-situ で発生する Pd 錯体を安定化すると考えられています。 この新しい配位子を評価するために一連の鈴木カップリング 反応を行った結果、わずか 0.003 mol％の触媒使用量で進行 し、触媒活性が大きく向上していることが明らかになりまし た（Scheme 7 ） 。この錯体の活性をさらに検討するため、さ まざまな嵩高いアリール化合物のカップリング反応を行った ところ、きわめて高い収率が得られました。この発見に続い て、5 ’ 位にスルホン酸基のナトリウム塩を導入することによ り、水溶性の配位子が開発されました 6。この新たな配位子 を用いて、同じような基質に対して水溶液中で鈴木カップリ ング反応を行ったところ、ほぼ同様の結果が得られました （Scheme 8） 。多置換のアリール化合物が高収率で得られます。 Ar—X R—NH2 HO Cl Br O NH2 57% NH2 94% NH2 74% N Br N Cl N N Et N Table 1 CH3 H3 C CH3 H3 C i-Pr P(t-Bu)2 i-Pr i-Pr Ar Cl + Ar OH (3 mol%) Pd(OAc)2 (2 mol%) Ar O Ar K3PO4, toluene, 100 °C H3C O O CH3 H3CO 89% 89% O O CH3 n-Bu n-Bu CH3 96% 94% + Ar B(OH)2 Scheme 6 PCy2 OCH3 H3CO Ar Cl (0.007 - 2.5 mol%) Pd(OAc)2 (0.003 - 1 mol%) Ar Ar K3PO4, toluene, 100 °C (2-Biphenylyl)di-tert-butylphosphine; 2-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl; JohnPhos C20H27P FW 298.40 [224311‑51‑7] 638439-1G 638439-5G 638439-25G 92% N References: (1) Old, D. W. et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722. (2)(a) Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38, 2413. (b) Wolfe, J. P. et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 9550. (c) Huang, X.; Buchwald, S. L. Org. Lett. 2001, 3, 3417. (3) Anderson, K. W. et al. Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 6523. (4) Burgos, C. H. et al. Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 4321. (5)(a) Barder, T. E. et al. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 4685. (b) Nieto-Oberhuber, C. et al. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 6178. (6) Anderson, K. W.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 6173. (2-Biphenyl)di-tert-butylphosphine, 97% NH2 N N H H2N Yield N H3C CH3 CH3 P CH3 H3C CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 O 97% MeO Pri MeO Pri 99% i-Pr 1 g 5 g 25 g ¥9,000 ¥37,400 ¥163,800 O n-Bu 99% 93% Scheme 7 (2-Biphenyl)dicyclohexylphosphine, 97% 2-(Dicyclohexylphosphino)biphenyl; Cyclohexyl JohnPhos C24H31P FW 350.48 [247940‑06‑3] 638099-1G 638099-5G 638099-25G SO3Na P Ar Cl + Ar B(OH)2 (0.2 - 4 mol%) Pd(OAc)2 (0.1 - 2 mol%) Ar Ar K2CO3, H2O, rt 1 g 5 g 25 g ¥9,300 ¥40,300 ¥178,700 2-Di-tert-butylphosphino-3,4,5,6-tetramethyl2′,4′,6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl, 97% C33H53P FW 480.75 [857356‑94‑6] H3C 95% 97% HO2C CH3 H3C CH3 H3C P(t-Bu)2 H3C H3C H3 C CH3 250 mg 1 g HO2C HO2C HO H3C H3C 675938-250MG 675938-1G PCy2 OCH3 H3CO 99% CH3 CH3 94% CH3 CH3 CH3 ¥18,000 ¥60,400 バルク供給／スケールアップのご相談は… ファインケミカル事業部 Tel:03-5796-7340 Fax:03-5796-7345 E-mail:[email protected] Scheme 8 Buchwald Ligands 立体的に嵩高い XPhos や di-t-BuXPhos の合成に加えて、 Buchwald らは嵩高さが触媒能に及ぼす影響を検討しました。 彼らは、2, 3, 4, 5 位にメチル基を有し、2 ’ , 4 ’ , 6 ’ 位にイソ プロピル基を有するさらに嵩高い配位子を合成しました 4。 新たに合成されたこの配位子を Pd(OAc)2 と組み合わせて用い ると、塩化アリールとアリールアルコールとのクロスカップ リング反応がきわめて効率よく進行し、最高 96％の収率が得 られています（Scheme 6 ） 。場合によっては、XPhos や di-tBuXPhos を上回る結果が得られています。 10 2-Di-tert-butylphosphino-2′,4′,6′-triisopropylbiphenyl, 97% tert-Butyl XPhos C29H45P FW 424.64 [564483‑19‑8] t-Bu P t-Bu CH3 CH3 H3C CH3 Sodium 2′-dicyclohexylphosphino-2,6-dimethoxy-1,1′biphenyl-3-sulfonate hydrate SPhos (water soluble) C26H34NaO5PS · xH2O FW 512.57 (Anh) P H3CO Buchwald Ligands H3C 638080-1G 638080-5G 638080-25G CH3 ¥9,500 ¥40,600 ¥178,700 1 g 5 g 25 g 677280-500MG 677280-2G 2-Dicyclohexylphosphino-2′-methylbiphenyl RuPhos C30H43O2P FW 466.64 [787618‑22‑8] 2-Methyl-2′-dicyclohexylphosphinobiphenyl C25H33P FW 364.50 [251320‑86‑2] P O O CH3 CH3 CH3 663131-1G ¥9,000 1 g 2-Dicyclohexylphosphino-2′,6′-dimethoxybiphenyl, 97% 8 P CH3 695262-1G 695262-5G 1 g 5 g ¥14,600 ¥64,000 2-Di-tert-butylphosphino-2′-methylbiphenyl SPhos C26H35O2P FW 410.53 [657408‑07‑6] P H3CO 638072-1G 638072-5G 638072-25G OCH3 ¥16,500 ¥75,200 ¥350,200 1 g 5 g 25 g 2-Dicyclohexylphosphino-2′(N,N-dimethylamino)biphenyl, 97% C21H29P FW 312.43 [255837‑19‑5] 8 H3C H3C CH3 CH3 P CH3 CH3 CH3 695211-1G 1 g ¥18,000 Buchwald Ligands Kit I Components DavePhos C26H36NP FW 393.54 [213697‑53‑1] 638021-1G 638021-5G 638021-25G ¥19,100 ¥56,200 500 mg 2 g 2-Dicyclohexylphosphino-2′,6′-diisopropoxybiphenyl, 95% H3C OCH3 • xH2O O S ONa O H3C P CH3 N 1 g 5 g 25 g 2-Dicyclohexylphosphino-2′-(N,N-dimethylamino)biphenyl (Aldrich 638021) 1 g 2-Dicyclohexylphosphino-2′,4′,6′-triisopropylbiphenyl (Aldrich 638064) 1 g 2-Dicyclohexylphosphino-2′,6′-dimethoxybiphenyl (Aldrich 638072) 1 g 2-Di-tert-butylphosphino-2′,4′,6′-triisopropylbiphenyl (Aldrich 638080) 1 g (2-Biphenyl)dicyclohexylphosphine (Aldrich 638099) 1 g (2-Biphenyl)di-tert-butylphosphine (Aldrich 638439) 1 g ¥15,000 ¥67,000 ¥334,800 2-Dicyclohexylphosphino-2′,4′,6′-triisopropylbiphenyl, 97% XPhos C33H49P FW 476.72 [564483‑18‑7] P CH3 CH3 H3C CH3 H3C 638064-1G 638064-5G 638064-25G 1 g 5 g 25 g CH3 ¥12,500 ¥52,100 ¥221,500 659932-1KT ¥52,400 8 Components (2-Biphenyl)di-tert-butylphosphine (Aldrich 638439) 1 g (2-Biphenyl)dicyclohexylphosphine (Aldrich 638099) 1 g 2-Di-tert-butylphosphino-3,4,5,6-tetramethyl-2′,4′,6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl (Aldrich 675938) 1 g 2-Di-tert-butylphosphino-2′,4′,6′-triisopropylbiphenyl (Aldrich 638080) 1 g 2-Dicyclohexylphosphino-2′,6′-diisopropoxybiphenyl (Aldrich 663131) 1 g 2-Dicyclohexylphosphino-2′,6′-dimethoxybiphenyl (Aldrich 638072) 1 g 2-Dicyclohexylphosphino-2′-(N,N-dimethylamino)biphenyl (Aldrich 638021) 1 g 2-Dicyclohexylphosphino-2′,4′,6′-triisopropylbiphenyl (Aldrich 638064) 1 g Sodium 2′-dicyclohexylphosphino-2,6-dimethoxy-1,1′-biphenyl-3-sulfonate hydrate (Aldrich 677280) 1 g 687243-1KT s i g m a - a l d r i c h . c o m / j a p a n 1 kit Buchwald Ligands Kit II 1 kit テクニカルサポート Tel:03-5796-7330 Fax:03-5796-7335 E-mail:[email protected] ¥84,000 11 Symphos Reference: (1) Bei, X et al. J. Org. Chem. 1999, 64, 6797. O O New Phosphorus Ligands for Cross-Coupling りん配位子は、過去 50 年間にわたって触媒反応に広く 用いられてきました。この配位子はクロスカップリング 反応に有用ですが、空気に不安定であるという欠点をも つため、取り扱いが困難です。Ackermann らは、トシル 酸アリールエステルとさまざまなアリール Grignard 試 薬とのカップリング反応のための、空気に安定な新しい ホスフィンオキシド配位子を合成しました。このりん配 位子と Pd(dba)2 とを組み合わせて用いると、さまざまな トシル酸アリールエステルとアリール Grignard 試薬の カップリング反応が良好または高収率で進行します。 P O O Ar Cl + R B(OH)2 (3 mol%) Pd(dba)2 (1 mol%) Ar R CsF, Toluene, 105 °C Entry R–B(OH)2 B(OH)2 1 2 3 B(OH)2 B(OH)2 Ar OTs F3C + R Cl R OCH3 F3C 94% OCH3 N 91 94% OCH3 99% 4 B(OH)2 94 Cl Table 1 2′-(Dicyclohexylphosphino)acetophenone ethylene ketal, 97% C22H33O2P FW 360.47 [221187‑50‑4] 675709-1G 675709-5G O O H3C 1 g 5 g P ¥12,600 ¥41,900 2-(2-Dicyclohexylphosphinophenyl)-1,3-dioxolane, 97% Dicyclohexyl(2-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl)phosphine C21H31O2P FW 346.44 [246158‑59‑8] 655406-1G 1 g Ar (1-5 mol%) Pd(dba)2 (0.5-2.5 mol%) OCH3 97 Cl O dioxane, 80 °C, 22h H3C 96 O F3C MgX Yield (%) Cl O H 686344 Scheme 1 Ar–Cl P N 98% Reference: Ackermann, L.; Althammer, A. Org. Lett. 2006, 8, 3457. 塩化アリールとさまざまなアミンとのアミノ化反応は、 いずれも難易度の高い反応であり、通常は満足のいく 収率を得るために嵩高いホスフィン配位子を用いる必 要があります。しかし、嵩高いホスフィン配位子を用い るこのアミノ化反応は、基質の適用範囲が数種類の塩 化アリールに限られていました。この欠点を打破する、 ジアミノホスフィン配位子が Ackermann らにより合成 されました。Pd(dba)2 と共に用いると、種々の第一級ま たは第二級アミンとさまざまな塩化アリールとの触媒 的アミノ化反応が高収率で進行することが報告されて います。 O O P N Cl P N 694207 ¥12,800 Cl + R1 NH2 R2 H N 97% (10 mol%) Pd(dba)2 (5 mol%) NaOtBu, toluene, 105 °C H N R2 R1 OMe H N H N 93% Reference: Ackermann, L. et al. Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 7627. バルク供給／スケールアップのご相談は… ファインケミカル事業部 Tel:03-5796-7340 Fax:03-5796-7345 E-mail:[email protected] Symphos Symyx Technologies 社と Fu 教授らとの共同研究により、フェ ニル骨格を有する新しいタイプの P, O 配位子 （Symphos） が開 発されました 1。この配位子は、パラジウム／配位子で触媒さ れるハロゲン化アリールの一般的な鈴木カップリングに適し ています。電子不足または電子豊富な置換基をもつ塩化ア リールとアリールボロン酸との反応で高収率を与えることか らも、この新たな触媒の有用性が認められます（Scheme 1 ） 。 この触媒反応はトルエン中、Pd(dba)2, Symphos と CsF 存在下、 105℃で実施され、 最高 96％の収率が得られています （Table 1 ） 。 12 Q-Phos Q-Phos 電子豊富でかさ高い単座ホスフィン配位子を金属触媒前駆体 と組み合わせて用いることは、遷移金属触媒によるカップリ ング反応において一般的な反応パラダイムとなりました。 Hartwig のグループが開発した pentaphenyl（di-tertbutylphosphino）ferrocene（Q-Phos, Figure 1 ）は、多種多様な C-N、C-O、および C-C 結合形成反応において非常に広範に 利用できることから、カップリング反応における最も有用な 配位子の一つになっています。しかも、純粋な配位子はきわ めて堅牢で、空気中でも溶液中でも安定です。 アミノ化 一般的な Pd 錯体と組み合わせた場合、Q-Phos はさまざまな 電子的性質の芳香族塩化物・臭化物と第一級および第二級ア ミンによるアミノ化反応用の優れた配位子であることが示さ れています 1。一般に、アミノ化反応は 100℃以下で 24 時間 以内に完了しますが、場合によっては室温で迅速に進行しま す。多くの場合、ごく少量の脱ハロゲン化水素化物が副生成 物として認められます。反応は、パラジウム源として Pd(dba)2 または Pd(OAc)2、塩基／溶媒系として NaOt-Bu/ トル エン系もしくは K3PO4/DME 系を利用します。Table 1 に示す 通り、ジアリールアミンと臭化アリールとのカップリング反 応が室温で迅速に進行します（entry 1 ） 。より安価な塩化ア リールのカップリング反応も、より高い反応温度を必要とす るものの、高収率で進行します（entry 2 ） 。同様に、アルキル アリールアミン、ジアルキルアミン、およびアニリンもカッ プリング反応の求核剤として利用可能です（entries 3-7 ） 。第 一級脂肪族およびベンジルアミンの場合、アミノ化反応によ りモノアリール化生成物が高選択的に生じました（entries 8-9 ） 。また、一部の基質については、アミノ化反応を少量の 触媒量で実施可能です（entry 10 ） 。 Ph Ph Presenting... P(t-Bu)2 Ph Ph Ph Q-Phos Figure 1 Ar Q-Phos + [Pd] (0.5-2.0 mol %) Q-Phos : [Pd] = 2 : 1 X + Conditions A or B R H N R' A: NaOt-Bu/toluene B: K3PO4/DME Entry X Product 1 Br NPh2 2 Cl 3 Br 4 Cl R Ar N R' Conditions [Pd] Time (h) Temp (°C) Yield (%) A Pd(dba)2 1 23 99 A Pd(dba)2 21 100 98 A Pd(OAc)2 25 100 93 A Pd(dba)2 27 45 82 A Pd(dba)2 17 23 99 B Pd(dba)2 15 100 97 B Pd(dba)2 20 100 95 A Pd(dba)2 4 100 96 A Pd(dba)2 16 100 94 A Pd(dba)2 (0.05%) 19 100 99 N(CH3)Ph H3CO O N NC 5 Br 6 Cl 7 Cl 8 Br 9 Cl 10 Br NBu2 Ph(O)C N(H)Ph NC N(H)Ph O2N N(H)Bn CH3 O エーテル化 最近まで、温和な反応条件下における芳香族 C-O 結合形成は、 きわめて困難な反応でした。Q-Phos のパラジウム錯体は、ア ルコキシド、シロキシド、およびフェノキシドをカップリン グパートナーとして、芳香族ハロゲン化物のエーテル化反応 を温和な反応条件で触媒します（Table 2 ）1, 2。芳香族臭化物 もしくは電子欠乏性の芳香族塩化物との反応は、一般に室温 で進行します。この触媒系を用いて、分子内エーテル化によ るクマラン（coumarins）の合成も達成されました。 Fe N(H)Hex O N(CH3)Ph H3C Table 1 Ar X + Na Entry Q-Phos + Pd(dba)2 (5.0 mol %) Q-Phos : [Pd] = 2 : 1 X 1 Br 2 Br 3 Br 4 Cl 5 Br 6 Cl Ar O R toluene O R Product Ot-Bu O CH3 H3CO OCH3 OTBS Ot-Bu O2N Time (h) Temp (°C) Yield (%) 17 23 96 70 23 99 12 80 79 12 80 78 9 23 98 5 23 93 Sigma-Aldrich’s ChemBlogs s i g m a - a l d r i c h . c o m / j a p a n An industry-first for open scientific discussion. Visit chemblogs.com. テクニカルサポート Tel:03-5796-7330 Fax:03-5796-7335 E-mail:[email protected] Table 2 13 鈴木−宮浦カップリング反応および a - アリール化反応 Scheme 1 に示す通り、Q-Phos はマロン酸ジエチルもしくは シアノ酢酸エチルのパラジウム触媒による a - アリール化反 応の効果的な配位子です 3。マロン酸エステル生成物の脱炭 酸反応により得られるアリール酢酸誘導体は、有用な合成中 間体となります。あるいは、アルキル化反応とその後の脱炭 酸反応により、 a - アリールカルボン酸誘導体が得られますが、 これもまたきわめて有用な合成シントンです。マロン酸ジエ チルのクロロアレーン求電子剤によるアリール化反応が Pd(dba)2 と Q-Phos の存在下で円滑に進行するのに対し、クロ ロアレーンもしくはブロモアレーンとシアノ酢酸エチルとの 反応には、基質の種類に応じて Pd(dba)2 もしくは［Pd(allyl)Cl]2 が Pd 前駆体として必要となります。 最近、Hartwig のグループは、アミドの a - アリール化反応を 実現する最初の一般的方法を示しましたが、この反応はアミ ドの亜鉛エノラートを中間体として経由します 4。亜鉛アミ ドエノラートは一般的に利用される中間体ではありません が、アルカリエノラートを ZnCl2 と反応させて容易に得るこ とができます。あるいは、活性化された Rieke® の亜鉛を必要 な a - ブロモアミドと反応させても得ることができますが、 この方法はブロモアミドが入手可能な場合に限られます。ア ルカリ金属エノラートよりも亜鉛アミドエノラートを用いる ことが好ましいのは、前者の方がカップリング反応における 官能基適用性が広いためです。 Scheme 2 に示す通り、ジアルキルアセトアミドもしくはジ アルキルプロピオンアミドを s-BuLi で処理後、ZnCl2 との金 属交換反応を行うと、中間体として有機亜鉛ハロゲン化物が 生じ、この物質はさらに Q-Phos と Pd(dba)2 の存在下で芳香 族臭化物と容易にカップリングして a - アリールアミドが得 られます。電子豊富もしくは電子欠乏性の臭化アレーン、臭 化ビニル、および臭化ヘテロアリールはいずれも C-C 結合形 成反応で利用できます。また、構造的に Weinreb アミドと類 似の挙動を示しうるモルホリンアミド 5 も、アリール化され ます。 References: (1) Kataoka, N. et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 5553. (2) Shelby, Q. et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 10718. (3) Beare, N. A.; Hartwig, J. F. J. Org. Chem. 2002, 67, 541. (4) (a) Hama, T. et al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11176. (b) Hama, T. et al. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 4976. (5) (a) Kurosu, M.; Kishi, Y. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4793. (b) Badioli, M. et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 8938. (c) Kochi, T.; Ellman, J. A. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15652. Ar Q-phos + Pd(dba)2 (0.5−1.0 mol %) Q-phos : [Pd] = 2 : 1 X + Entry X 1 Br Ar R solvent, base R B(OH)2 Product Solvent Base Time (h) Temp (°C) Yield (%) THF KF 5 23 99 toluene KF 3 23 99 THF KF 4 100 89 toluene K3PO4 30 100 83* toluene K3PO4 12 100 97* Cl OHC 2 Br CH3 O O OCH3 3 Cl H3CO2C Bu 4 Br 5 Cl H3CO Bu NC * Q-phos : [Pd] = 1 : 1 Table 3 EtO2C Q-Phos + [Pd] (1.0−2.0 mol %) QPhos : [Pd] = 2 : 1 EWG + Ar EWG = CO2Et, CN EtO2C CO2Et EtO2C toluene, phosphate base <24 h, 70−100 °C X EtO2C CO2Et EWG Ar EtO2C CN EtO2C CN CH3 H3C O OCH3 O CF3 86%, X = Cl 86%, X = Cl 87%, X = Br 86%, X = Cl Scheme 1 O R' NR2 s-BuLi ZnCl2 THF, –78 °C rt Q-Phos + Pd(dba)2 (1.0–4.0 mol %) QPhos : [Pd] = 1 : 1 Ar Br O R' O O NMe2 O NEt2 H3 C CO2Me NMe2 95% 90% 86% O O NEt2 N NR2 Ar 23–70 °C, 4–24 h H3C N NEt2 O S 92% H3 C O 92% Scheme 2 1,2,3,4,5-Pentaphenyl-1′-(di-tert-butylphosphino)ferrocene Q-Phos C48H47FeP FW 710.71 [312959‑24‑3] Ph Ph H3C CH3 H3C P CH3 CH3 Fe Ph CH3 Ph Ph 675784-100MG 675784-500MG 100 mg 500 mg ¥10,300 ¥41,300 Sold in collaboration with Johnson Matthey for research purposes only. US6562989 B2 and any patents arising therefrom apply. Rieke® zinc is a registered trademark of Rieke Metals, Inc. バルク供給／スケールアップのご相談は… ファインケミカル事業部 Tel:03-5796-7340 Fax:03-5796-7345 E-mail:[email protected] Q-Phos Pd 触媒による鈴木−宮浦カップリング反応において、電子欠 乏性または電子豊富のいずれの芳香族臭化物・塩化物につい ても、Q-Phos は有用です（Table 3 ）1。予想される通り、芳 香族臭化物の方がより反応性が高く、芳香族ボロン酸との一 般的なカップリング反応は室温で進行します（entry 3 ） 。芳香 族塩化物と芳香族ボロン酸の場合、通常加熱が必要で反応時 間は長くなります。また、アルキルボロン酸は芳香族臭化物・ 塩化物と容易にカップリング反応を行い、タリウム塩や銀塩 の添加は不要です（entries 4-5 ） 。 14 cataCXium® cataCXium® クロスカップリング反応は、ファインケミカル、創薬のほか、 高分子科学においても重要な触媒的変換反応です。この場合、 低コストで手に入りやすい塩化アリールが好んで用いられて います。しかし、触媒設計が大きく進歩したものの、この反 応に要する Pd の量（1 ∼ 3 mol％）では工業スケールの反応 を行うのに適しません。このため、極めて高活性かつ極めて 少量で触媒能を発現する触媒の開発が過去 20 年間にわたっ て続けられています。Beller らはジアダマンチルアルキルホ スフィンを基本骨格とする非常に嵩高い配位子を開発しまし た 1。この研究グループが合成した配位子の中で、ジアダマ ンチル -n- ブチルホスフィンが最も活性の高いことが示され ています。0.005 mol％の Pd(OAc)2 と 0.01 mol％のホスフィ ン配位子を用いると、良好または高収率 （58∼100％）で生成 物が得られます（Scheme 1 ） 。塩化アリールにメトキシ基な どの強い電子供与基が存在する場合のみ収率が低下（60％） し、オルト位の置換基の影響を受けないというのは注目に値 します（Table 1 ） 。 P Ar Cl Ar—Cl H3C Cl Scheme 1 Yield TON 87% 17,400 68% 13,600 64% 12,800 100% 20,000 99% 19,800 CH3 Cl CH3 H3CO Cl CN Cl Cl N Table 1 P N Ar Cl (0.01 - 0.2 mol%) B(OH)2 Pd (dba) (0.01 mol%) 2 3 + Ar K2CO3, toluene, 100 °C Ar—Cl Scheme 2 Yield TON >99% 10,000 >99% 10,000 >99% 10,000 99% 9,900 Cl H3C O ホスフィン置換された N- アリールピロールの成功に基づき、 Beller らは類似の配位子として、ホスフィン置換された N- フェ ニルインドールを基本骨格とする配位子を合成しました 3。 この配位子の活性を評価するため、クロロベンゼンとアニリ ンとのクロスカップリング反応を行った結果、この特定のク ロスカップリング反応の場合、Beller らが開発したさまざまな 配位子の中でこの新しい配位子が最も高い収率を与えること が示されました。NaOtBu を塩基とし、トルエン中で Pd(OAc)2 と tert- ブチルホスフィンフェニルインドール配位子とを組み 合わせて用いると、さまざまなアミンがきわめて高い収率で アリール化されます（Scheme 3 ） 。 s i g m a - a l d r i c h . c o m / j a p a n Ar K2PO3, toluene, 100 °C Degussa 社は Beller 教授らとの共同研究により、新しいタイプ のホスフィン配位子であるホスフィンを有する N- アリール ピロールを開発しました 2。このビアリール配位子は電子豊 富で立体的に嵩高い構造です。この配位子をさまざまな塩化 アリールとフェニルボロン酸とのクロスカップリング反応に 用いたところ、温和な反応温度で非常に高いターンオーバー 数が得られました。この配位子と Pd(OAc)2 または Pd2(dba)3 とを組み合わせて用いたところ、電子豊富な塩化アリールま たは電子不足の塩化アリールのクロスカップリング反応でも きわめて高い収率が得られました （Scheme 2） 。Table 2 には、 60℃で 0.01 mol％の Pd2(dba)3 を用いた時のさまざまな塩化 アリールとフェニルボロン酸との反応で得られた結果をまと めています。 フルオレニルホスフィンを基本骨格とする新しいタイプの配 位子が Plenio らによって開発され 4、鈴木反応、薗頭反応、 Buchwald-Hartwig アミノ化反応などの一般的な反応により、 この新しい配位子の有効性が検討されました（Figure 1 ） 。そ の結果、この配位子は 0.05 ∼ 0.5 mol％のパラジウム存在下 でさまざまな塩化アリールと 4- メチルフェニルボロン酸との 鈴木カップリング反応に対してきわめて高活性であることが 示されました。メトキシ基などの電子供与基が存在しても収 率は低下せず、99％を超える変換率が得られました。さまざ まな塩化アリールとフェニルアセチレンとの薗頭反応では、 1 mol％の触媒を用いることによって 44 ∼ 94％の収率が報 告されています。また、Buchwald-Hartwig アミノ化反応では、 わずか 0.1 mol％の触媒を用いたいくつかの反応でほぼ定量 的に反応が進行するというきわめて有望な結果が得られまし た。 (0.01 mol%) B(OH)2 Pd(OAc) (0.005 mol%) 2 + Cl NC Cl CN N Cl Table 2 N H N (1 mol%) Pd(OAc)2 (0.5 mol%) Cl + P RNH2 R NaOtBu, toluene, 120 °C H N N 95% 97% H N H N 95% 91% R [Pd] R1 O PHCy2 NHR2 [Pd] BF4 Buchwald-Hartwig Amination Sonogashira Coupling R1 Scheme 3 Suzuki Cross Coupling R1 R2 [Pd] R2 References: (1)(a) Zapf, A. et al. Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 4153. (b) Köllhofer, A. et al. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 1056. (c) Ehrentraut, A. et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 209. (2) Zapf, A. et al. Chem. Commun. 2004, 38. (3) Rataboul, F. et al. Chem.-Eur. J. 2004, 10, 2983. (4) Fleckenstein, C. A.; Plenio, H. Chem.-Eur. J. 2007, 13, 2701. テクニカルサポート Tel:03-5796-7330 Fax:03-5796-7335 E-mail:[email protected] Figure 1 15 Di(1-adamantyl)-n-butylphosphine, 98% 8 cataCXium® A C24H39P FW 358.54 [321921‑71‑5] P CH3 8 P N ¥14,800 ¥58,800 1 g 5 g Di(1-adamantyl)-n-butylphosphine hydriodide, 98% cataCXium® AHI; Di(1-adamantanyl)-n-butyl-phosphonium iodide C24H40IP FW 486.45 [714951‑87‑8] 8 • HI P CH3 ¥14,800 ¥58,800 1 g 5 g Di(1-adamantyl)benzylphosphine, 95% 8 cataCXium® ABn C27H37P FW 392.56 ≥95% (31P-NMR) ¥14,800 ¥58,800 1 g 5 g trans-Bis(acetato)bis[o-(di-o-tolylphosphino)benzyl] dipalladium(II) 8 O P Pd O Pd P O H3C CH3 O CH3 1 g ¥19,600 2-(Dicyclohexylphosphino)-1-phenyl-1H-pyrrole, 95% cataCXium PCy C22H30NP FW 339.45 [672937‑60‑9] 8 ® P N 8 H3C CH3 CH3 P CH3 N CH3 CH3 672343-1G 672343-5G ¥19,200 ¥76,000 1 g 5 g 2-(Dicyclohexylphosphino)-1-(2-methoxyphenyl)- 1H-pyrrole, 95% 8 P N H3CO ≥95% (31P-NMR) 672459-1G 672459-5G 1 g 5 g ¥19,200 ¥76,000 8 N H3CO ≥95% (31P-NMR) 672564-1G 672564-5G 1 g 5 g H3C CH 3 CH3 P CH3 CH3 CH3 ¥19,200 ¥76,000 2-(Di-tert-butyl-phosphino)-1-phenyl-1H-pyrrole, 95% cataCXium® PtB C18H26NP FW 287.38 [672937‑61‑0] 8 H3C CH3 CH3 P CH3 N H C CH3 3 ≥95% (31P-NMR) ≥95% (31P-NMR) 672017-1G cataCXium® PIntB C22H28NP FW 337.44 [740815‑37‑6] cataCXium® POMetB C19H28NOP FW 317.41 CH3 671916-1G 2-(Di-tert-butylphosphino)-1-phenylindole, 98% 2-(Di-tert-butyl-phosphino)-1-(2-methoxy-phenyl)- 1H-pyrrole, 95% H3C H3C ¥19,200 ¥76,000 cataCXium® POMeCy C23H32NOP FW 369.48 [672937‑63‑2] P 671800-1G 671800-5G 1 g 5 g ≥98% (31P-NMR) ≥98% (31P-NMR) 671584-1G 671584-5G 672246-1G 672246-5G 1 g ¥25,200 2-(Dicyclohexylphosphino)-1-(2,4,6-trimethyl-phenyl)- 1H-imidazole, 95% cataCXium® PICy; 2-(Dicyclohexylphosphino)- 1-mesityl-1H-imidazole C24H35N2P FW 382.52 [794527‑14‑3] 8 N P N CH3 H3C 672661-1G 672661-5G 1 g 5 g ¥19,200 ¥76,000 (9-Butyl-9-fluorenyl)dicyclohexylphosphonium tetrafluoroborate, 98% (9-Butyl-9-fluorenyl)dicyclohexylphosphine tetrafluoroborate; cataCXium® FBu C29H40BF4P FW 506.41 8 H BF4P+ CH3 ≥98% (31P-NMR) ≥95% (31P-NMR) CH3 1 g ¥25,200 672785-1G 672785-5G 1 g 5 g バルク供給／スケールアップのご相談は… ファインケミカル事業部 Tel:03-5796-7340 Fax:03-5796-7345 E-mail:[email protected] ¥23,600 ¥93,200 cataCXium® 671479-1G 671479-5G 672122-1G cataCXium® PInCy C26H32NP FW 389.51 [740815‑36‑5] ≥98% (31P-NMR) ≥98% (31P-NMR) cataCXium® C; trans-Di(μ- acetato)bis[o-(di-o-tolylphosphino)benzyl]dipalladium(II) C46H46O4P2Pd2 FW 937.64 [172418‑32‑5] 2-(Dicyclohexylphosphino)-1-phenylindole, 98% 16 Dicyclohexyl[9-(3-phenylpropyl)-9- fluorenyl]phosphonium tetrafluoroborate, 98% cataCXium® FPrPh; Dicyclohexyl[9- (3-phenylpropyl)-9-fluorenyl]phosphine tetrafluoroborate C34H42BF4P FW 568.48 8 Components PH BF4- cataCXium® 1 g 5 g ¥23,600 ¥93,200 Dicyclohexyl-{2-sulfo-9-[3-(4-sulfo-phenyl)-propyl]-9- fluorenyl}-phosphonium-hydrogensulfat, 95% cataCXium® FSulf C34H43O10PS3 FW 738.87 ≥95% (31P-NMR) 8 O S OH O PH HSO4- 688800-1G 688800-5G 8 cataCXium® Ligand Toolbox ≥98% (31P-NMR) 688681-1G 688681-5G Evonik Ligand Kit for CX Coupling Reactions O S OH O ¥23,600 ¥93,200 1 g 5 g Di(1-adamantyl)-n-butylphosphine (Aldrich 671479) Di(1-adamantyl)-n-butylphosphine hydriodide (Aldrich 671584) Di(1-adamantyl)benzylphosphine (Aldrich 671800) trans-Bis(acetato)bis[o-(di-o-tolylphosphino)benzyl]dipalladium(II) (Aldrich 671916) 2-(Dicyclohexylphosphino)-1-phenyl-1H-pyrrole (Aldrich 672017) 2-(Dicyclohexylphosphino)-1-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-imidazole (Aldrich 672122) 2-(Dicyclohexylphosphino)-1-phenylindole (Aldrich 672246) 2-(Di-tert-butylphosphino)-1-phenylindole (Aldrich 672343) 2-(Dicyclohexylphosphino)-1-(2-methoxyphenyl)-1H-pyrrole (Aldrich 672459) 2-(Di-tert-butyl-phosphino)-1-(2-methoxy-phenyl)-1H-pyrrole (Aldrich 672564) 2-(Di-tert-butyl-phosphino)-1-phenyl-1H-pyrrole (Aldrich 672661) (9-Butyl-9-fluorenyl)dicyclohexylphosphonium tetrafluoroborate (Aldrich 672785) Dicyclohexyl[9-(3-phenylpropyl)-9-fluorenyl]phosphonium tetrafluoroborate (Aldrich 688681) Dicyclohexyl-{2-sulfo-9-[3-(4-sulfo-phenyl)-propyl]-9-fluorenyl}-phosphoniumhydrogensulfat (Aldrich 688800) 671355-1KT ¥120,000 Sold in collaboration with Evonik for research purposes. Simplify Discovery Chemistry with ChemDose® X-Phos Pd(OAc)2 Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2 PEPPSI™-IPr PdCl2(PPh3)2 Pd2(dba)3 HATU (Sampling of available tablets) 試薬と触媒のタブレット s i g m a - a l d r i c h . c o m / j a p a n ChemDose® は、試薬や触媒を錠剤として使用可能にした新しい技術です。Reaxa 社との共同開発により実現した約 5mm 大 のタブレットは、化学的に不活性な珪酸アルミン酸マグネシウムのマトリクスに試薬と触媒を吸着させて形成されています。 溶媒に加えると、試薬や触媒はただちに溶出し、残った不溶のタブレットは簡単に除去できます 1。 • • • • • • 取り扱いが簡便で正確に秤量可能 mmol, µmol スケールの少量試薬を秤量する煩わしさから解放 反応の後処理が簡単：反応終了後に、不活性タブレットは簡単に除去可能 反応の迅速な最適化：自動合成とマイクロ波合成に利用可能 タブレット中の試薬含量の一貫性、制御された溶出速度 学習曲線はなし（初めてでも失敗しません） 詳細は Web サイトをご覧ください。 www.sigma-aldrich.co.jp/aldrich/organic/chemdose/ Reference: (1) Ruhland, T. et al. J. Comb. Chem. 2007, 9, 301. PEPPSI is a trademark of Total Synthesis Ltd. (Toronto, Canada). ChemDose is a registered trademark of Reaxa Ltd. テクニカルサポート Tel:03-5796-7330 Fax:03-5796-7335 E-mail:[email protected] 17 Palladacycle Coupling Catalysts t-Bu t-Bu t-Bu t-Bu t-Bu Bedford Catalysts t-Bu O Table 1 に示す通り、0.00005％の触媒量で、電子により活性 化された芳香族塩化物と活性化されていない芳香族塩化物の 双方が単純なボロン酸とカップリング反応を行います。最適 化された反応条件では、ホスフィン配位子の 2 当量の化合物 2 を必要とし、Cs2CO3 を塩基として用います。 芳香族塩化物の鈴木カップリング反応に適用されるものとほ とんど同一の反応条件を、アリールもしくはビニルスズ試薬 と芳香族塩化物との Stille カップリング反応にも適用し、ビ アリールもしくはスチレン誘導体を得ることが可能です 2 （Scheme 1 ） 。 また、触媒前駆体 2 を P(t-Bu)3 で処理すると、ジアリールア ミン、アルキルアリールアミン、およびジアルキルアミンに よる芳香族塩化物のアミノ化反応にきわめて高い活性を示す 触媒系が得られます（Scheme 2 ）3。収率はおおむね 80％を 超え、他のカップリング反応の場合と同様、アミノ化反応に おいても、一般的な反応法よりも少ない触媒量で反応が進行 します。 t-Bu O P O t-Bu PCy3 t-Bu Pd Cl O P O t-Bu t-Bu Pd Cl 2 t-Bu 1 2 Figure 1 Ar Cl 2 + PCy3 (2 : PCy3 = 2 : 1) + Entry 1 Product Ar Ar 1,4-dioxane, Cs2CO3 100 °C, 17 h Ar B(OH)2 Pd loading (%) Conversion (%) TON 0.005 100 10000 0.0005 82 82000 0.00005 88 880000 0.00005 92 920000 0.00005 100 1000000 H3CO CH3 2 3 4 5 O H3C O2N O2N CH3 Table 1 Ar Cl 2 (0.5 mol %) + PCy3 (1.0 mol %) + Ar R 1,4-dioxane, K3PO4 100 °C, 18 h R SnBu3 OCH3 100% H3CO 98% H3C 91% O 100% H3C Nájera Catalysts CH3 Alicante 大学（スペイン）の Carmen Nájera 教授らが導入した オキシム由来のパラダサイクル 3 および 4（Figure 2 ）は、き わめて反応効率のよいホスフィンを含まない触媒前駆体で、 さまざまな C-C 結合反応プロセスに利用できます 4。熱に対 してきわめて安定で、酸素にも水分にも影響を受けず、反応 中にナノ粒子状のパラジウムを徐々に生じます 5。 触媒 3 が有機溶媒中の C-C 結合形成反応において最も高い活 性を示したのに対し、触媒 4 は水中もしくは水性溶媒中で高 活性を発現します 4。Heck- 溝呂木 6、鈴木−宮浦 7,8、薗頭 9、 Sila- 薗頭 9、Ullmann4、および Stille10 のカップリング反応に 利用できます。 パラダサイクル 4 が電子欠乏性オレフィンのモノアリール化 および b , b- ジアリール化反応の効率のよい触媒前駆体とな 5 るのに対し（Scheme 4 ） 、3 は共役ジインの直接合成反応に おける末端アセチレンのホモカップリング反応を効率よく触 媒します（Scheme 5 ）9。 95% 70% H3CO CH3 Scheme 1 Ar Cl 2 (1.0 mol %)+ PCy3 (2.0 mol %) + R H N R' toluene, NaOt-Bu 100 °C, 17 h R Ar N R' H3CO N O 97% H3 C NEt2 F3C N O 87% H3 C N(CH3)Ph 95% H3C N O 87% H3 C NPh2 Cl Cl 84% 96% Scheme 2 OH H3C HO N Pd Cl HO N 2 3 Pd Cl 2 4 パラダサイクル 3 は、銅を用いないイノンの合成反応 11 や末 端および内部アセチレンから 2,3- 二置換インドールを直接合 成する反応 6 も促進します（Scheme 6 ） References: (1) Bedford, R. B. et al. Chem. Commun. 2002, 2610. (2) Bedford, R. B. et al. Chem. Commun. 2002, 2608. (3) Bedford, R. B.; Blake, M. E. Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 1107. (4) Alonso, D. A. et al. Synthesis 2004, 1713. (5) Botella, L.; Nájera, C. J. Org. Chem. 2005, 70, 4360. (6) Alonso, D. A. et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 172. (7) Alonso, D. A. et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 5588. (8) Botella, L.; Nájera, C. J. Organomet. Chem. 2002, 663, 46. (9) Alonso, D. A. et al. Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 1146. (10) Alonso, D. A. et al. Org. Lett. 2000, 2, 1823. (11) Alonso, D. A. et al. J. Org. Chem. 2004, 69, 1615. バルク供給／スケールアップのご相談は… ファインケミカル事業部 Tel:03-5796-7340 Fax:03-5796-7345 E-mail:[email protected] Figure 2 Palladacycle Coupling Catalysts Bedford のグループが開発したパラダサイクル触媒は、活性 化が困難な芳香族塩化物を用いたさまざまなカップリング反 応をきわめてわずかな触媒量で効率的に進行させる有用な触 媒です（Figure 1）1。たとえば、モノマー錯体 1 は、単体でも、 化合物 2 を in situ で PCy3 処理した場合でも、芳香族ボロン 酸と芳香族塩化物の鈴木カップリング反応において高い触媒 活性を示し、ターンオーバー数（TON）は 1,000,000 を上回り ます。 O 18 2-[Bis(2,4-di-tert-butyl-phenoxy)phosphinooxy]-3,5-di(tertbutyl)phenyl-palladium(II) chloride dimer, ~12% as Pd Heck-Mizoroki: I O K2CO3, DMF, 130 °C 5.5 h + Bedford Catalyst; Bis[2-(bis(2,4-di- tert-butylphenoxy)phosphinoκP-oxy)-3,5-di-tert-butylphenylκC]di-µ-chloro-dipalladium C84H124Cl2O6P2Pd2 FW 1575.57 [217189‑40‑7] CO2CH3 3 (0.01 mol % Pd) H3C H3C 97% O CO2CH3 Palladacycle Coupling Catalysts Suzuki-Miyaura: N Br 3 (0.01 mol % Pd) Ph H N t-Bu t-Bu O P O O t-Bu t-Bu t-Bu Pd Cl Cl Pd t-Bu t-Bu O P O t-Bu Ph K2CO3, toluene, 130 °C + t-Bu H t-Bu 86% (HO)2B O t-Bu t-Bu 94905-250MG-F 94905-1G-F HO Br HO 4 (0.1 mol % Pd) HO2C K2CO3, water, 23 °C 2h + HO2C Di-μ-chlorobis[5-chloro-2-[(4-chlorophenyl)(hydroxyiminoκN)methyl]phenyl-κC]palladium dimer, 97% 87% (HO)2B Sonogashira: Di-chlorobis[5-chloro-2- [(4-chlorophenyl)(hydroxyimino)methyl]phenyl-C]di-palladium; Nájera Catalyst I C26H16Cl6N2O2Pd2 FW 813.98 [287410‑78‑0] CH3 CH3 I 3 (0.1 mol % Pd) Bu4NOAc, NMP, 110 °C + 80% Ullmann: O O 3 (0.5 mol % Pd) I i-Pr2NEt, DMF, 110 °C H3C O H3C CH3 99% CO2CH3 I + CO2CH3 Scheme 3 CO2CH3 Cl Br + CO2t-Bu 4 (1 mol % Pd) CO2t-Bu Cy2NMe, DMA–water 120 °C, 14 h 93% Cl Scheme 4 3 (0.5 mol % Pd) NMP, pyrrolidine, 23 °C Scheme 5 99% OCH3 O 3 (0.2 mol % Pd) Et3N, toluene, 110 °C 13.5 h + OCH3 99% I + TMS TMS 3 (1 mol % Pd) N H 47% Scheme 6 Chloro(η -P,C-tris(2,4-di-tert-butylphenyl)phosphite)(tricyclohexylphosphine)palladium(II) 2 SamCat C60H95ClO3P2Pd FW 1068.22 H3C H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3 CH3 CH3 H3C CH3 H3C O O P O Pd Cl s i g m a - a l d r i c h . c o m / j a p a n H3C H3C CH3 667315-250MG 667315-1G 667315-5G 250 mg 1 g 5 g Pd N Cl OH Cl Cl ¥10,400 ¥32,200 250 mg 1 g HO CH3 N Cl Pd Cl OH 250 mg 1 g ¥15,900 ¥42,000 2-(2’-Di-tert-butylphosphine)biphenylpalladium(II) acetate, 97% t-Bu P t-Bu Pd O CH3 O 250 mg 1 g ¥7,900 ¥20,500 2’-(Dimethylamino)-2-biphenylyl-palladium(II) chloride Dinorbornylphosphine complex, ≥99.0% (C) TMS K2CO3, DMF, Bu4NBr 130 °C, 4 h 668532-250MG 668532-1G 655414-250MG 655414-1G TMS NH2 N Cl Pd Palladium, (acetato-ΚO) [2’-[bis (1,1 dimethylethyl) phosphino-ΚP] [1,1’-biphenyl]-2-yl ΚC] C22H29O2PPd FW 462.86 [577971‑19‑8] O Cl HO Di-μ-chlorobis[5-hydroxy-2-[1-(hydroxyimino-κN) OH ethyl]phenyl-κC]dipalladium; Di-μ-chloro-bis-[5hydroxy-2-[1-(hydroxyimino-κN)-ethyl]-phenylPd κC]-palladium(II) dimer; Nájera Catalyst II N H3C C16H16Cl2N2O4Pd2 OH FW 584.06 [419581‑64‑9] E/Z = 100/0 87% Cl 668923-250MG 668923-1G Cl Cl Di-μ-chlorobis[5-hydroxy-2-[1-(hydroxyiminoκN)ethyl]phenyl-κC]palladium(II) dimer, 98% CO2CH3 4 (0.1 mol % Pd) Cy2NMe, water, 120 °C ¥15,100 ¥44,400 250 mg 1 g CH3 H3C CH3 PCy3 ¥10,600 ¥38,200 ¥132,500 Chloro-[2’-(dimethylamino)-2-biphenylyl]- (dinorbornylphosphine)-palladium; SK-CC01-A C28H37ClNPPd FW 560.45 [359803‑53‑5] 36037-1G-F 36037-5G-F CH3 N CH3 Pd Cl 1 g 5 g P H ¥50,200 ¥216,900 2-(Dimethylaminomethyl)ferrocen-1-yl-palladium(II) chloride Dinorbornylphosphine Complex, ≥97.0% (C) Chloro-2-(dimethylaminomethyl)-ferrocen- 1-yl-(dinorbornylphosphine)palladium; SK-CC02-A C27H39ClFeNPPd FW 606.30 [614753‑51‑4] Fe H H H 44696-250MG-F 44696-1G-F 250 mg 1 g テクニカルサポート Tel:03-5796-7330 Fax:03-5796-7335 E-mail:[email protected] Pd Cl CH3 N CH3 P H H ¥17,300 ¥51,300 19 NHC-based Palladium Catalysts O N O N N N O N Pd Pd N O O O 1 2 N Pd O Cl Cl + N 1 mol % cat., THF, NaOt-Bu N 86% Scheme 1 R Cl + 2 (1 mol %) BrMg R 67% 99% F Ralkyl rt R 98% 42% 99% OMe CN OMe O 93% 92% O OEt N OEt O 45% 15% Cl + Scheme 2 1 mol % [{Pd(IPr)(NQ)}2] (1) (HO)2B KOt-Bu, 2-PrOH, 1 h 88% Cl + 1 mol % [{Pd(IPr)(NQ)}2] (1) (HO)2B KOt-Bu, 2-PrOH, 1 h 95% Scheme 3 Cl R1 R1 Pd catalyst (0.5 mol %) + Bu4NBr, NaOAc, 24 h R2 R2 R1 R2 Pd Cat. Temp. (°C) Conversion (%) Yield (%) H H 2 140 69 62 H H 2 140 71 62 H Ac 2 140 100 96 H COMe (NHC)Pd(allyl)Cl 140 100 97 H CF3 2 1 88 86 H Me (NHC)Pd(allyl)Cl 160 65 62 References: (1) Sold under a licensing agreement with Umicore AG, Co. (2) Viciu, M. S. et al. Organometallics 2002, 21, 5470. (3) Nolan, S. P. et al. Org. Lett. 2002, 4053. (4) Beller, M. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 674. (5) Nolan, S. P. et al. J. Organomet. Chem. 2004, 3722. (6) Beller, M. et al. Org. Lett. 2002, 4, 3031. バルク供給／スケールアップのご相談は… ファインケミカル事業部 Tel:03-5796-7340 Fax:03-5796-7345 E-mail:[email protected] Table 1 NHC-based Palladium Catalysts N O [{Pd(IMes)NQ}2] 触媒 2 は、sp3-sp2 熊田カップリング反応にお いて、その高い反応性と選択性を発現します（Scheme 2 ）4。 電子豊富な、もしくは電子不足のアリールマグネシウム試薬 のいずれにも、この手法の一般性が認められています。さら に、さまざまな構造を有する塩化アルキルを用いて、複雑な ビルディングブロックが合成されています。室温における高 い収率はこの触媒システムの頑強さの表れであり、反応条件 を考慮すれば、Pd(PPH3)4 や Pd2(dba3) などのよく知られてい る Pd- ホスフィン触媒系を凌ぐものです。 Beller らは、Heck 反応における NHC-Pd ナフトキノン触媒の 反応性を検討し成果をあげています（Table 1 ）6。Scheme 19 に示すように、イオン液体中、140℃でスチルベンが高収量で 得られ、際立った触媒能を示しています。低濃度の触媒添加 （0.5 mol％）と安価な塩化アリール試剤、安定なイオン液体溶 媒環境などの条件は、この技術が将来的にファインケミカル 分野で工業的に利用される際に役立つものと期待できます。 N Pd Pd N アリール化反応の例では、反応性の高い 16 電子型の錯体で ある [(NHC)Pd(allyl)Cl] は 2、さまざまなアリールケトンの aアリール化反応を触媒します（Scheme 1 ）3。空気中での安定 性、短い反応時間、高い変換効率は、従来の Pd 触媒に対す る NHC 触媒技術の有用性を証明しています。アルキル−ア ルキルケトン、アルキル−アリールケトンの反応性について は、Nolan らによる初期の NHC-Pd 触媒に関する論文で報告 されています。 関連する [{Pd(IPr)NQ}2] 触媒 1 は、塩化アリールとフェニルボ ロン酸との鈴木−宮浦カップリングで高い活性を示します （Scheme 3 ） 。0.5 mol％の触媒添加により、50℃、1 時間で 反応は終了し、高い収率（88％）が得られました 5。興味深い ことに、ビアリールのカップリングにおいて、Pd(0) 触媒 1 を 室温で用いた場合の収率は低いものでしたが、触媒 2 を用い た場合には、室温もしくは 50℃の両方で、4- クロロビフェニ ルが 86％という高い収率で得られます。おそらく、 “naked” な Pd-NHC 種と同様に、触媒 1 では、触媒サイクルに入るた めにより大きな活性化エネルギーが必要なためと考えられま す。立体障害のある 2,6- ジメチルクロロベンゼンと 1- ナフ タレンボロン酸とのカップリングにおいて、[{Pd(IPr)NQ}2] 触 媒の反応性が高いことについては特記すべきです。 O O Sigma-Aldrich は、C-C 結合生成反応に対し効率的に触媒作用 を発現する一連の Pd(II), Pd(0) 錯体を Umicore 社との提携によ り提供しています１。以下に紹介する高活性 Pd 触媒は、 100 g –100 t の工業スケールで塩化アルキルもしくは塩化ア リールを有機ほう素化合物と迅速にカップリングします 2。 その高い TON、穏和な反応条件、塩化アリールの入手のしや すさと安定性に由来するその経済性のおかげで、この触媒は 工業的スケールへの応用に魅力的です。触媒 1 と 2 は C-C 結 合生成反応において高い活性を示します。それらは 0 価の Pd であり、12 電子錯体のモノカルベンパラジウム前駆体である 珍しい例だからです。実際、 Umicore 社の NHC-Pd 触媒により、 穏和な温度条件の下、a- アリール化のみならず、鈴木カップ リングや熊田カップリングを行うことが可能です。 20 1,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2ylidene(1,4-naphthoquinone)palladium(0) dimer Allyl[1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2ylidene]palladium(II) chloride, 98% Allylchloro[1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol- 2-ylidene]palladium(II) C30H42ClN2Pd FW 572.54 [478980‑03‑9] NHC-based Palladium Catalysts 660361-250MG 660361-1G Naphthoquinone-1,3- bis(2,6-diisopropylphenyl)H3C imidazole-2-ylidenepalladium(0) dimer C74H84N4O4Pd2 FW 1306.32 [649736‑75‑4] i-Pr i-Pr N N Pd i-Pr Cl i-Pr ¥12,100 ¥33,400 250 mg 1 g N H3C CH3 N Pd Cl CH3 H3C O CH3 CH3 CH3 N CH3 CH3 N Pd Pd N N CH3 O CH3 CH3 660388-250MG 660388-1G H3C CH3 CH3 H3C Allyl[1,3-bis(mesityl)imidazol-2-ylidene]palladium chloride, 97% C24H29ClN2Pd FW 487.37 [478980‑04‑0] O CH3 O H3C 250 mg 1 g CH3 CH3 ¥10,600 ¥31,800 N-Heterocyclic Carbene Ligands Kit I H3C Components 663042-250MG 663042-1G 1,3-Bis-(2,6-diisopropylphenyl)imidazolinium chloride (Aldrich 656623) 1 g 1,3-Bis(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolinium chloride (Aldrich 656631) 1 g 1,3-Di-tert-butylimidazolinium tetrafluoroborate (Aldrich 659991) 1 g 1,3-Diisopropylimidazolium tetrafluoroborate (Aldrich 660019) 1 g 1,3-Bis(1-adamantyl)imidazolium tetrafluoroborate (Aldrich 660035) 1 g ¥11,700 ¥31,800 250 mg 1 g 1,3-Bis(2,4,6-trimethylphenyl)imidazol-2-ylidene (1,4-naphthoquinone)palladium(0) dimer Bis[1,3-dihydro-1,3-(2,4,6- trimethylphenyl)-2H-imidazol-2ylidene]bis[μ-[(2,3-η)H3C 1,4-naphthalenedione-κO]]dipalladium; Naphthoquinone1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)H3C imidazole-2-ylidenepalladium(0); Pd(0)-naphthochinone-1,3-Bis(2,4,6tri-methylphenyl)imidazol-2-ylidene C62H60N4O4Pd2 FW 1138.00 [467220‑49‑1] CH3 CH3 O O N Pd Pd N CH3 H3C CH3 N N O CH3 CH3 H3C O CH3 CH3 662232-1KT 660272-250MG 660272-1G 250 mg 1 g 1 kit ¥10,600 ¥31,800 N-Heterocyclic Carbene Precursors Sigma-Aldrich is pleased to offer a wide selection of N-heterocyclic carbene precursors. N N N N BF4 Cl 656631 s i g m a - a l d r i c h . c o m / j a p a n N 693545 Cl 656623 N N N BF4 693553 N N N N Cl 665029 Cl 673404 For our comprehensive listing of NHC precursors, please visit: sigma-aldrich.com/nhc1 テクニカルサポート Tel:03-5796-7330 Fax:03-5796-7335 E-mail:[email protected] ¥44,000 UMICORE Precatalysts for Asymmetric Reactions ユミコア社との提携により、不斉反応およびクロスカップリング反応の迅速スクリーニングに有用な金属前駆体を幅 広くご提供しています。ミリグラム∼トンのスケールまで、一貫性のある製品供給をお約束します。 H3 C H3C O BARF Ir Ir Ir O H3C H3C O Rh Cl O Rh 683116 683132 H3C Cl Cl Ir Rh H3 C 683108 BF4 • x H2O Rh Rh O O 683094 683086 693774 Cl BF4 Rh 683140 683175 H3C H3 C Rh Cl Rh I I O O CO Cl Rh Cl Rh Cl Ru Cl Ru O Cl Cl Cl 686891 Ru 683213 Cl Cl Ru CH3 Cl Ru Cl Ru Cl Cl 683221 683191 Pd Cl Cl Pd Pd(OAc)2 Pd2dba3 683396 683124 683345 For more information, visit sigma-aldrich.com/umicore. sigma-aldrich.com Cl 683353 CH3 O 683388 Ru I Pd H3 C H3C 683183 683205 H3 C CO H3 C 683167 Ru Rh O Cl I O n 22 PEPPSI ™ Catalyst O PEPPSI™ Catalyst Mike Organ 教授は Chris O’ Brien 博士、Eric Kantchev 博士と ともに、見事な Pd-NHC 触媒系を開発しました。PEPPSI とい う名は、Pyridine-Enhanced Precatalyst Preparation Stabilization and Initiation に由来しています。この錯体に含まれる 3- クロ ロピリジンは「使い捨て（throw-away） 」配位子として機能し、 嵩高いイソプロピル基は基質の還元的脱離を促進して触媒の 1 ターンオーバー数を向上させています （Figure 1 ） 。この新た な触媒はきわめて汎用性が高く、根岸カップリング、鈴木カッ プリング、Buchwald-Hartwig アミノ化反応、アミノ化反応／ Heck 反応、熊田カップリングなどのさまざまなクロスカップ リング反応を触媒して、きわめて高い収率を与えます 2, 3, 4。 Scheme 1 は、温和な反応条件でクロスカップリング反応 （sp2–sp2 根岸反応）を進行させる PEPPSI ™ の強力な触媒能を 示しています。臭化アリールは、室温、2 時間で完全に 4- メ チル -4 ’ - メトキシビフェニルに変換されていますが、他の Pd 系では十分な変換に一晩を要します。PEPPSI ™ のもうひと つの興味深い特徴は、少量の触媒量（1 mol％）で根岸カップ リング反応が進行することであり、sp3–sp3 カップリング反応 は 30 分程度の短時間かつ高い変換率で達成されます。従来 の NHC を用いるアルキル−アルキルカップリング反応の方 法では高い収率が得られません。 TMS 2, 89%, rt 1, 87%, rt O TMS F 3, 92%, rt 4, 91%, rt PEPPSI-i-Pr 1 mol % Cl nBuZnBr + THF/NMP or THF/DMI, LiBr (3.2 eq.), rt - 60 oC, 2h (1.6 equiv) R1 Br H2 N H N H N H N Ph H N Ph Cl 74 % yield R2 R1 NaO-t-Bu, 15 min, 210 oC Br Ph H N PEPPSITM-IPr, Toluene R2 + Scheme 2 80 % yield Me 84 % yield 82 % yield Scheme 3 PEPPSI™-IPr catalyst, 98% [1,3-Bis(2,6-Diisopropylphenyl)imidazol-2-ylidene](3- chloropyridyl)palladium(II) dichloride C32H40Cl3N3Pd FW 679.46 i-Pr i-Pr N i-Pr i-Pr Cl Pd Cl N 根岸反応への利用：sp3–sp2 カップリング反応 sp3(RX)–sp2(RZnX) のカップリングを行う根岸反応には、電子 供与基または電子吸引基をもつアリール亜鉛などの基質も適 用できます 1。キラルな（S）- 臭化シトロネリルのカップリン グ反応において、最終生成物（化合物 1 ）の光学純度が影響 を受けないことは注目に値します。PEPPSI ™ 触媒の温和な性 質によって、不安定な TMS 基を有する基質（2 ∼ 3 ）のほか、 ペンダント鎖としてアルケニル基やアルキニル基を有する基 質にも利用できます。このタイプのカップリング反応では、 生成物の単離収率がすべて 80％を超えています。 Buchwald-Hartwig アミノ化反応 インドールは、薬理活性をもつ有機化合物の重要な部分構造 です。インドール合成に用いられる最も一般的な方法は Fischer インドール合成であり、N- アシルヒドラゾンのシグマ トロピー転位反応によってインドール骨格が構築されます。 このよく知られた合成法を補完する目的で、Organ 教授らは PEPPSI ™ 触媒存在下、ハロゲン化ビニルとさまざまな 2- ブロ モアニリンとを反応させて、2 位に置換基を有するインドー ルを良好な収率で得ています（Scheme 3 ）4。この見事な方 法は、コンビナトリアルライブラリーを構築するための N- ア ルキルおよび N- アリールインドール類の迅速な合成に利用 されています。 N Cl 669032-1G 669032-5G 1 g 5 g ¥9,100 ¥31,800 PEPPSI™-SIPr catalyst (1,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazolidene) ( 3-chloropyridyl) palladium(II) dichloride C32H42Cl3N3Pd FW 681.47 i-Pr i-Pr N N i-Pr i-Pr Cl Pd Cl N Cl 674702-1G 674702-5G 1 g 5 g ¥18,000 ¥63,600 PEPPSI™-SONO-sp3, 98% [1,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol- 2-ylidene] (3-chloropyridyl)Pd(II) dichloride:Cu(I) iodide C32H40Cl3N3Pd · 2CuI FW 1060.36 i-Pr i-Pr N N i-Pr i-Pr Cl Pd Cl N • 2CuI Cl 677256-1G 1 g PEPPSI™-SONO-sp , 98% 2 C32H40Cl3N3Pd · 0.4CuI FW 755.64 ¥15,900 8 H3C CH3 H3C N References: (1) (a) Organ, M. G. et al. Chem.-Eur. J. 2006, 13, 150. (b) Organ, M. G. Aldrichimica Acta 2006, 39, 970. (2) Organ, M. G. et al. Chem.-Eur. J. 2006,12, 4749. (3) Hou, S. Org. Lett. 2003, 5, 423. (4) Kantchev, E. A. B. et al. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 26, 2768. N CH3 H3C CH3 H3C Cl Pd Cl CH3 • 0.4CuI N Cl 692263-1G i-Pr i-Pr N N 1 g i-Pr i-Pr Cl Pd Cl s i g m a - a l d r i c h . c o m / j a p a n N Cl Figure 1 O Br + Br Zn O PEPPSI-i-Pr 1 mol % Solvent, rt, 2h 89% Scheme 1 テクニカルサポート Tel:03-5796-7330 Fax:03-5796-7335 E-mail:[email protected] ¥17,200 23 Supported/Encapsulated Palladium Catalysts PS I + X R Yield CN 72% O Supported/Encapsulated Palladium Catalysts 76% CH3 O 99% 99% N Br Pd(II) EnCatTM 40 + O2N Dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(II), polymer-bound R DMF, NEt3, 120 °C OCH3 パラジウムは、クロスカップリング反応に最も一般的に用い られる金属のひとつです。均一系パラジウム触媒を使用する 際にはいくつかの難点がありますが、目的のパラジウム錯体 を官能基化されたポリスチレン樹脂に固定化することで、こ の課題が克服されました。Aldrich は、Heck 反応、鈴木反応、 薗頭反応に有用なポリスチレン担持パラジウム錯体を豊富に ご用意しています。 (TPP)2Pd(TPP)2 R CO2Bu CO2Bu O2N Bis[(diphenylphosphanyl)methyl]amine palladium(II) dichloride, polymer-bound Bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride, polymer-bound P P Pd N PS P PS Cl Cl Pd Cl 646555-1G 646555-5G P 596930-1G 596930-5G Cl 1 g 5 g ¥5,800 ¥29,700 Diacetobis(triphenylphosphine)palladium(II), polymer-bound ¥5,300 ¥24,500 1 g 5 g Bis[(diphenylphosphanyl)methyl]amine palladium(II) acetate, polymer-bound Diacetobis[(diphenylphosphanyl)methyl]amine palladium(II), polymer-bound O P CH3 O P O CH3 Pd PS P O O H3C O PS Pd O H3C P O 654159-1G 654159-5G 1 g 5 g ¥39,800 ¥148,400 N-Methylimidazolium palladium(II), polymer-bound 654167-5G 654167-25G 5 g 25 g PS ¥59,400 ¥169,600 N N Tetrakis(triphenylphosphine)palladium, polymer-bound Palladium-tetrakis(triphenylphosphine), polymer-bound Cl O OH Pd P 650927-5G 650927-25G 5 g 25 g 4 511579-1G 511579-5G Pd CH3 O 1 g 5 g ¥7,600 ¥37,100 バルク供給／スケールアップのご相談は… ファインケミカル事業部 Tel:03-5796-7340 Fax:03-5796-7345 E-mail:[email protected] ¥13,300 ¥64,600 24 Supported/Encapsulated Palladium Catalysts Sigma-Aldrich は、Reaxa 社との提携により、さまざまな担持 触媒、Pd(II) EnCat ™ および LaPCat ™ をご提供しています。 Pd(II) EnCat ™ は、酢酸パラジウムと活性な配位子または酢酸 パラジウムのみを堅牢な多孔性ポリ尿素マトリックスに固定 化した触媒で、さまざまな種類を取り揃えています。簡単、 迅速かつクリーンな反応プロセスを実現するこの再利用可能 な触媒は、クロスカップリング反応、Heck カップリング反応、 カルボニル化反応にきわめて高い活性を示します 1-3。 LaPCat ™ キットは、パラジウムおよび／または銅を含有する 6 種類のペロブスカイト不均一系触媒からなるキット製品で あり、さまざまな有機反応にご利用いただけます。LaPCat ™ 触媒は、さまざまな基質を用いた多数のカップリング反応に きわめて高い触媒活性を示します。 References: (1) Ladlow, M. et al. Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 2419. (2) Ley, S. V. et al. Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 611. (3) Ley, S. V. et al. Chem. Commun. 2005, 2175. Pd EnCat™ 30 Palladium acetate, microencapsulated in polyurea matrix 644714-1G 644714-10G 644714-100G 1 g 10 g 100 g ¥11,000 ¥74,000 ¥650,000 Pd EnCat™ 40 1 g 10 g 100 g Palladium acetate and BINAP, microencapsulated in polyurea matrix 658693-1G 658693-10G 658693-100G 1 g 10 g 100 g ¥13,500 ¥88,600 ¥753,700 1 kit ¥56,700 1 kit ¥95,400 Pd EnCat™ Kit I Components Pd EnCat™ TOTP30 (Aldrich 644692) 1 g Pd EnCat™ TPP30 (Aldrich 644706) 1 g Pd EnCat™ 30 (Aldrich 644714) 1 g Pd EnCat™ 40 (Aldrich 644722) 1 g Pd(II) EnCat™ BINAP30 (Aldrich 658693) 1 g 666335-1KT LaPCat™ Perovskite Catalyst Kit I Components LaPCat™ LaPCat™ LaPCat™ LaPCat™ LaPCat™ LaPCat™ FP2 100mg FP8 100mg CoP 100mg CuP 100mg CoCu 100mg YBCu 100mg 674052-1KT Palladium acetate microencapsulated in polyurea matrix 644722-1G 644722-10G 644722-100G Pd(II) EnCat™ BINAP30 ¥12,400 ¥82,400 ¥719,700 Pd EnCat™ TPP30 Palladium acetate and triphenylphosphine, microencapsulated in polyurea matrix 644706-1G 644706-10G 644706-100G 1 g 10 g 100 g ¥13,500 ¥88,600 ¥753,700 Pd EnCat™ TOTP30 Palladium acetate and tri-o-tolylphosphine, microencapsulated in polyurea matrix 644692-1G 644692-10G 644692-100G 1 g 10 g 100 g ¥13,500 ¥88,600 ¥753,700 Monthly Chemistry E-Newsletter Got ChemNews? s i g m a - a l d r i c h . c o m / j a p a n sigma-aldrich.com/chemnews テクニカルサポート Tel:03-5796-7330 Fax:03-5796-7335 E-mail:[email protected] Palladium Complexes Name, Purity Allylpalladium(II) chloride dimer, 98 % Formula C6H10Cl2Pd2 Bis(dibenzylideneacetone)palladium(0) C34H28O2Pd Bis(3,5,3′,5′-dimethoxydibenzylideneacetone)palladium(0), 96 % C42H44O10Pd Palladium(II) acetate, 98 % C4H8O4Pd Palladium(II) chloride, 99 % Cl2Pd Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 99 % C72H60P4Pd Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) C51H42O3Pd2 Palladium(II) acetylacetonate, 99 % C10H14O4Pd Cat. No. 222380-100MG 222380-500MG 222380-1G 222380-5G 227994-500MG 227994-5G 656933-1G 656933-5G 205869-1G 205869-2G 205869-10G 205885-1G 205885-5G 205885-25G 205885-150G 216666-1G 216666-5G 216666-25G 216666-100G 216666-500G 328774-500MG 328774-1G 328774-5G 328774-50G 328774-100G 209015-1G 209015-5G 価格 ¥3,800 ¥9,900 ¥16,200 ¥66,500 ¥4,500 ¥26,000 ¥4,500 ¥14,900 ¥6,200 ¥8,900 ¥36,000 ¥4,500 ¥15,000 ¥56,800 ¥280,000 ¥5,600 ¥14,500 ¥59,400 ¥216,200 ¥581,900 ¥9,900 ¥14,100 ¥44,900 ¥356,400 ¥598,400 ¥11,800 ¥40,700 Discover Sigma-Aldrich’s Newest Web-Based Seminar Building a Better Cross Coupling Catalyst by Rational Design •Featuring the latest innovative chemical synthesis technologies and products •Access directly via your desktop •Convenient navigation •Highly interactive i-Pr N N i-Pr i-Pr i-Pr Cl Pd Cl N Contents: • Interests in sp3-sp3 coupling reaction •Ligand properties and design •Presentation of the PEPPSI family •Comparison of different catalysts Cl 669032 Pyridine, Enhanced, Precatalyst, Preparation, Stabilization and Initiation To view Sigma-Aldrich’s Web-based chemistry seminar series, please visit sigma-aldrich.com/cheminars. sigma-aldrich.com Bases/Additives Sigma-Aldrich is pleased to offer a wide selection of common bases and additives for cross-coupling reactions. Name, Purity Potassium acetate, ≥ 99.0 % Formula C2H3KO2 Potassium phosphate tribasic, ≥ 98 % K3O4P Potassium bicarbonate, 99.7 % 99.7 % (ACS specification) CHKO3 Potassium carbonate, ≥ 99.0 % CK2O3 Potassium hydroxide, ≥ 90 % HKO Potassium tert-butoxide, 95 % C4H9KO Potassium tert-butoxide solution C4H9KO Potassium tert-butoxide solution C4H9KO Potassium methoxide, 95 % CH3KO Potassium methoxide solution CH3KO Sodium carbonate, 99.995 % CNa2O3 Sodium acetate, ≥ 99.0 % C2H3NaO2 Sodium tert-butoxide, 97 % C4H9NaO Lithium bis(trimethylsilyl)amide, 97 % C6H18LiNSi2 Lithium bis(trimethylsilyl)amide solution C6H18LiNSi2 sigma-aldrich.com Cat. No. 236497-100G 236497-500G 236497-2.5KG P5629-25G P5629-500G P5629-1KG P5629-10KG 237205-100G 237205-500G 237205-2.5KG 209619-100G 209619-500G 209619-2.5KG 209619-12KG 484016-1KG 484016-10KG 156671-5G 156671-100G 156671-500G 328650-50ML 328650-500ML 328650-2L 328650-20L 331341-100ML 331341-800ML 292788-5G 292788-250G 60402-250ML-F 60402-1L-F 204420-5G 204420-20G 204420-100G S8750-250G S8750-500G S8750-1KG S8750-2KG S8750-5KG 359270-5G 359270-100G 359270-500G 324620-10G 324620-50G 324620-250G 224367-100ML 224367-800ML 224367-8L 224367-18L 価格 ¥1,300 ¥2,500 ¥9,700 ¥2,200 ¥2,500 ¥4,100 ¥28,800 ¥1,300 ¥2,500 ¥9,200 ¥1,100 ¥1,900 ¥7,600 ¥30,200 ¥4,900 ¥25,200 ¥4,500 ¥6,200 ¥15,900 ¥7,100 ¥30,300 ¥82,800 ¥324,400 ¥8,400 ¥36,000 ¥4,300 ¥14,500 ¥8,600 ¥23,600 ¥6,000 ¥16,400 ¥61,300 ¥3,300 ¥4,600 ¥8,700 ¥15,600 ¥28,400 ¥3,700 ¥6,900 ¥23,700 ¥2,800 ¥9,000 ¥27,700 ¥12,300 ¥54,900 ¥137,300 ¥229,200 Name, Purity Lithium bis(trimethylsilyl)amide solution Formula C6H18LiNSi2 Lithium bis(trimethylsilyl)amide solution C6H18LiNSi2 Lithium bis(trimethylsilyl)amide solution C6H18LiNSi2 Lithium bromide, metals basis 99.995+ % BrLi Lithium bromide hydrate, 99.999 % BrLi · xH2O LIthium bromide solution BrLi Lithium chloride hydrate, metals basis 99.99+ % ClLi · xH2O Lithium chloride, ≥ 99 % ClLi Lithium chloride solution Triethylamine, ≥ 99.5 % ClLi C6H15N N,N-Diisopropylmethylamine, GC ≥ 98.0 % N,N-Diisopropylethylamine, 99.5 % C7H17N C8H19N N,N-Dicyclohexylmethylamine, 97 % C13H25N Tetrabutylammonium acetate, 97 % C18H39NO2 Tetrabutylammonium acetate solution C18H39NO2 Cat. No. 225770-100ML 225770-800ML 225770-1L 225770-8L 225770-18L 577928-100ML 577928-800ML 577014-100ML 577014-800ML 229733-25G 229733-125G 451754-10G 451754-50G 411515-250ML 411515-1L 298328-25G 298328-100G 310468-5G 310468-100G 310468-500G 310468-2.5KG 667544-100ML 471283-100ML 471283-500ML 471283-2L 471283-4L 471283-18L 38431-10ML 387649-100ML 387649-1L 294942-250G 294942-1KG 335991-1G 335991-5G 335991-10G 335991-25G 335991-50G 401803-50ML 価格 ¥7,600 ¥37,100 ¥42,700 ¥156,100 ¥292,500 ¥6,500 ¥44,700 ¥19,500 ¥80,000 ¥15,900 ¥53,200 ¥7,700 ¥30,700 ¥4,800 ¥13,000 ¥17,800 ¥53,700 ¥1,300 ¥2,700 ¥7,400 ¥29,200 ¥8,100 ¥1,600 ¥2,900 ¥7,000 ¥10,400 ¥27,000 ¥8,800 ¥8,500 ¥56,700 ¥8,000 ¥22,700 ¥2,600 ¥8,600 ¥13,600 ¥27,600 ¥40,100 ¥9,100 To view our comprehensive portfolio of cross-coupling tools, visit sigma-aldrich.com/gocoupling. www.sigma-aldrich.com Chemistry サイトの Web カタログ Chem Product Central をクリック！ ４万点の有機化学用試薬を用途・構造別に分類 製品名、キーワード、 CAS 番号、MDL 番号、 分子式その他の 検索も、もちろん可能！ Substructure Search → Reaction Database Beta Version Building Blocks Organic Building Blocks Organometallic Reagents Synthetic Reagents Specialty Synthesis Boronic Acids and Derivatives Coupling Lewis Acids Peptide Synthesis C-C Bond Formation Organic Acids Carbohydrate Synthesis Grignard Reagents C-X Bond Formation (Halogen) Inorganic Acids Oligonucleotide Synthesis Phosphazene Bases Enzyme-Mediated Synthesis Organosilicon C-X Bond Formation (Non-halogen) Organic Bases Fluorous Synthesis Monosaccharides Organotin Oxidation Inorganic Bases Supported Synthesis Nucleosides Organolithium Reduction Chiral Building Blocks Organoaluminum Protection and Derivatization Others Radical Chemistry Heterocyclic Building Blocks Amino Acid Derivatives Unnatural Amino Acid Derivatives Reike and Organozinc Reagents Inorganic Salts Dehydrating Reagents Compressed and Liquefied Gases Phase Transfer Catalysts Chelation/Complexation Compounds Asymmetric Synthesis Catalysis & Inorganic Chemistry Ionic Liquids Chiral Catalysts, Ligands, and Reagents All Metals Aluminum Rhenium Ammonium Palladium Boron Tin Choline Chiral Auxiliaries Ruthenium Chromium Tungsten Imidazolium Chiral Building Blocks Rhodium Cobalt Vanadium Phosphonium Chiral Resolution Reagents Nickel Iridium Zirconium Pyrazolium Platinum Iron Phosphorus Compounds Pyridinium Titanium Manganese NHC Ligands Pyrrolidinium Gold Molydenum Porphyrins Sulfonium Silver Copper Zinc Osmium Other Ligands Rare Earth Metals Metal Scavengers 各製品番号ごとに、MSDS、ロット試験成績表、NMR/IR スペクトル、在庫状況、価格を公開しています。 ご不明の点はテクニカルサポートへお気軽にお問い合わせください。 在庫状況と価格をご覧になるには、Your Profile メニューから、１）Web language＝Japanese ２）MSDS language＝English ３）Country＝Japan の３つを選択して Submit してください。（次回よりこの設定が保存されます） 本カタログに掲載の製品及び情報は 2008 年 3 月 1日現在の内容であり、収載の品目、製品情報、価格等は予告なく変更される場合がございますので、予めご了承ください。製品のご注文に際し価格、在庫は弊社カスタマーサービスにお問い合わせください。 また、弊社日本語サイト（sigma-aldrich.com/japan）上で「カタログ訂正」 「検索」より、ご確認下さい。なお、掲載価格には消費税は含まれておりません。 弊社の試薬は試験研究用のみを目的として販売されています。医薬品、家庭用その他試験研究以外の用途には使用できません。 A-232 SAJ 2008.3
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