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植物の代謝と生合成 第一次代謝と二次代謝 一次代謝 二次代謝

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植物の代謝と生合成 第一次代謝と二次代謝
多糖類 (C6H12O6)n
C6H12O6
CO2+H2O
CH3(CO)COOH
単糖類
カルビン・
ベンソン
回路
光合成
酢酸
ピルビン酸
解糖経路
TCA回路
NH3
ATP
NADPH
D-エリスロース 4-リン酸
ATP
フォスフォエノール
ピルビン酸
脂肪族アミノ酸
マロン酸
一次代謝
メバロン酸
NH2
R
シキミ酸経路
二次代謝
芳香族化合物
フェニルプロパノイド
COOH
アミノ酸経路
アルカロイド
ペプチド
酢酸・マロン酸経路
脂肪族化合物
脂肪酸
脂質
メバロン酸経路
ステロイド
テルペノイド
第7章
アルカロイド
Alkaloids
9 含窒素化合物で一般に生理作用が顕著なアミン性植物成分(伝統的)
9 植物成分中、塩基性を有し、酸と結合して塩をつくる性質のあるものを
alkaloid (alkali <al qali> + oides アルカリに似たもの)
と称する1818年マイスネル(薬剤師)
L‐フェニルアラニン
L‐チロシン
L‐オルニチン
L‐トリプトファン
NH
アルカロイドの
由来となるアミノ酸
H2N
N
H
L‐アルギニン
L‐リシン
L‐プロリン
L‐グルタミン
L‐ヒスチジン
COOH
NH2
ピリジンアルカロイド
ニコチン酸 P341
ニコチンP330
オルニチン由来
生体内
L‐トリプトファン
ピペリジン
ロベリン P334
コニイン P357
紀元前399年
ソクラテスの処刑にドク
ニンジン種子エキスが
用いられた。
神経毒
ポリケチド生合成経路
リシン由来
C
C
ピペリン P333
N
C
O
C
HOOC
O
C
C
O
C
CH3
4 x CH3COOH
ドクニンジン
Conium maculatum
セリ科
http://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%95%E3%
82%A1%E3%82%A4%E3%83%AB:Conium_mac
ulatum.jpg
O
HO
N
securinine
ヒトツバハギの葉、根
トウダイグサ科
インドリチジン
キノリチジン
ルピンアルカロイド
胃酸分泌抑制作用
リシン由来
(+)‐, (‐)‐体が天然に存在
クララ
Sophora flavecense
マメ科
根は生薬の苦参(くじん)
オオルリシジミ(蝶)の食草
http://ja.wikipedia.org/wiki/%E8%8B%A6%E5%8F%82
オルニチン由来
トロパン
アトロピン P331
コカイン P332
トロパン
8‐methyl‐8‐azabicyclo[3.2.1]octane
(-)-hyoscyamine
ラセミ化
atropine
ハシリドコロ
Scopolia japonica
ベラドンナ
Atropa belladonna
根は生薬のロートコン
http://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%8F%E3%82%B7%E3%83%AA
%E3%83%89%E3%82%B3%E3%83%AD
アトロピン
OH
由来
HO
HN
HO
エフェドリン P350
R
R=H: noradrenalin
(norepinephrine)
R=CH3: adrenaline
(epinephrine)
副腎髄質ホルモン
フェネチルアミン
フェニルアラニン由来
P319
HO
コラム P358
エフェドリンとアドレナリン
R
NH2
HO
R=COOH: L-DOPA
R=H: dopamine
S
S
S
R
R
S
3
3
3
3
R
R
3
3
3
3
R
S
S
R
麻黄(マオウ) Ephedra sinica の地上茎
漢方:葛根湯や小青龍湯
コクラウリン
イソキノリン
ノスカピン P322
3
3
3
3
パパベリンとノスカピン P90 生合成
阿片
非麻薬性鎮咳、鎮痙作用
ビスベンジルイソキノリン
=ビスコクラウリン
ツボクラリンP320
ベルベリン P321
Cl-
Berberine
ベルベリン型
3
+
3
3
3
キハダ(ミカン科)
Phellodendron amurense
オウレン(キンポウゲ科)
Coptis japonica
樹皮は生薬のオウバク(黄柏) 根茎は生薬のオウレン(黄連)
モルヒネ型 アヘンアルカロイド
CH3O
モルヒネ P322
O
H
N CH3
HO
HO
codeine
鎮咳
O
H
N CH3
HO
AcO
O
H
N CH3
AcO
heroin
麻薬
リン酸ジヒドロコデイン
市販品 1%以下
アヘン
Opium
薬用植物園のケシ(Papaver somniferum)
23
トロポイドアルカロイド
トロポロンアルカロイド
コルヒチン P323
イヌサフラン
コルヒチンの生合成 P96
エメチン型 トコンアルカロイド
モノテルペンイソキノリンアルカロイド
エメチン P323
(アカネ科)
Cephaelis ipecacuanha
根は生薬の吐根 アメーバ赤痢の特効薬
http://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%88%E3%
82%B3%E3%83%B3
キニーネ P329
R
R
S
S
キニーネの生合成 P97
トリプトファン由来
キノリン型
キナアルカロイド
N
HO
S
R
H
H3CO
キニーネ P54
N
カンプトテシンP28
HO
N
O
SN‐38
活性代謝物
N
喜樹(和名:カンレンボク)
O
Camptotheca acuminata
OH O
誘導体化
プロドラッグ化
カンプトテシンP327
半化学合成
イリノテカン(一般名)、CPT‐11
カンプトテシン CPT
カンプトトポテシン(商品名、ヤクルト第一、1994)
中国原産の植物“喜樹”から
Ⅰ型トポイソメラーゼを阻害
抽出された植物アルカロイド(1966)
29
フェナンスリジン型
ヒガンバナ鱗茎 リコリン
催吐作用
チロシン、フェニルアラニン由来
クリニン
ガランタミン
スノードロップ(松雪草)
ヒガンバナ科のGalanthus属植物
2011年2月19日
メマンチン塩酸塩
商品名:メマリー、第一三共
ガランタミン臭素酸塩
商品名:レミニール、ヤンセンファーマ 31
ガランタミンとメマンチンの作用機序
http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/report/t126/201102/518464.html
32
セロトニン P324
P324
N
H
インドール型
サイロシンとサイロシビン P325
インド蛇木(キョウチクトウ科)の根、根茎
ラウオルフィアアルカロイド
インドの民間治療薬
レセルピン P325
アジマリン P325 & P50,54
Rauwolfia serpentina
ストリキニーネ P327
3
ホミカの有毒成分
マチン Strychnos nux-vomica
痙攣誘発型中枢神経興奮作用
馬銭子(マチンシ)
Strychnos nux‐vomica の種子
致死量~0.1g マチンシ一粒
O
H3CO
N
フィゾスチグミン P325 & P8
H3CO
アリセプト
副交感神経の興奮と骨格筋の収縮
カラバルマメ(フィゾスチグマシ)
麦角:バッカクアルカロイド
H CH3
OH
N
H
R=
エルゴタミンとエルゴメトリン
P327 & P8
R=
NH2
ergine
R=
OH
(+)-lysergic acid リゼルグ酸
O
ジヒドロ体
H
R
N
CH3
H
R=
CH3
N
LSD 強力な幻覚剤 規制対象薬物
CH3
alanine
OH
H3C
R=
HN
ergometrine 子宮収縮止血剤 (強力)
N
H
O
N
O
H
proline
N
ergotamine 片頭痛薬
O
H
バッカクアルカロイド
ライ麦に寄生する麦角菌由来
Claviceps purpurea
リゼルグ酸とLSD
交感神経遮断
phenylalanine
ビンカアルカロイド
マダガスカル産のニチニチソウ
(Catharanthus roseus)
抗がん剤
ビンクリスチン(VCR)とビンブラスチン(VLB) P329 & P25
OH
OH
N
N
H
H
N
N
OAc
N
H
H3COOC
OCH3
vincristine
N H OH
CHO
COOCH3
OAc
N
H
H3COOC
OCH3
N H OH
CH3
vinblastine
チューブリン(微小管)の重合阻害
COOCH3
ベータカルボリン型
マンザミンアルカロイド
2
イミダゾ-ル型
2
ヒスタミン P339
ピロカルピン P339
アトロピン P7
拮抗
2
抗コリン作用
緑内障に禁忌 散瞳薬
副交感神経興奮作用!
副交感神経遮断作用!
テルペンアルカロイド
アコニチン P354
aconane
ノルジテルペン
致死量 2-4mg 植物では最強毒
強い鎮痛麻酔作用
ハナトリカブト Aconitum carmichaeli
の塊根 キンポウゲ科
テルペンアルカロイド
タキソール P284 & P27
チューブリンの脱重合阻害
O
AcO
O
O OH
NH
C
O OH
NH
O
O
O
OH
HO
H
OH AcO
O
O
O
O
OH
taxol (paclitaxel)
タイヘイヨウイチイ
T. brevif olia
含有量低い
H
OH AcO
O
O
O
taxotere (docetaxel)
HO
HO
10-deacetylbaccatin III
ヨーロッパイチイの葉
T. baccata
含有量高い
O OH
H
OH AcO
O
O
O
タイヘイヨウイチイ Taxus brevifolia
の樹皮、葉、枝
Microtubule-targeting drugs
Suppression of microtubule dynamics
1. Microtubule-destabilizing agents (Vinca alkaloid- and colchicine binding site drugs)
2. Microtubule-stabilizing agents (Taxanes: Taxol and Taxotere)
M. A. Jordan and L. Wilson, Nature Rev., 2004, 4 9021-9028.
コルヒチンとビンクリスチンとタキソールの作用メカニズム
αチューブリン
微少管の模式図
βチューブリン
α,βチューブリン(プロトフィラメント)
重合
脱重合
微小管を安定化
コルヒチン
ビンクリスチン
タキソール
微小管は、外径25nmの中空の真直ぐな管である。この管は、チューブリンαとβの二量体が縦に連なっ
たプロトフイラメントが13本横に並んで1本の管をつくったものである。
ステロイドアルカロイド
25S
ソラニン P354
トマチン P391
バトラコトキシンP355
サマンダリン
バトラコトキシン
LD50 = 0.002‐0.007 mg/kg
(ヒト、皮下)
モウドクフキヤガエル
サマンダリン
LD50 = 1.5 mg/kg (マウス、皮下)
ファイアサラマンダー
プリン、ピリミジンアルカロイド
カフェインとテオフィリン P347
N
N
pyrimidine
カフェイン:中枢神経興奮作用
テオフィリン:気管支炎治療薬
キサンチン誘導体
スポンゴチミジンとスポンゴウリジン
ジドブジン(AZT)
NH2
抗HIV薬
N
O
HO
NH2
N
O
HO
N
N
N
HO
N
O
HO
シタラビンとビダラビン P369‐370
HO
1- -D-arabinofuranosylcytosine
Ara-C (シタラビン)
消化器系抗がん剤
HO
1- -D-arabinofuranosyladenine
Ara-A (ビダラビン)
単純ヘルペス、帯状疱疹
抗ウィルス剤
酸アミド類
その他の含窒素化合物
辛味成分
サンショール
加熱・乾燥
ピペリン P333
O
H3CO
HO
カプサイシン P353
(CH2)4CH3
ショウガオール [6]-shougaol
カンキョウ 根を湯通し乾燥
スコヴィル値(SHU)
物 質
カプサイシン
スコヴィル値
15,000,000
ショウガオール
160,000
ピペリン
100,000
ジンゲロール
ピーマン・シシトウガラシ
60,000
0
定義:辛みを感じなくなるまで砂糖水で薄めたときの希釈倍率
アミン類
スペルミン P333
イボテン酸 P188 &338
ムスカリン P187
GABA P336
カイニン酸 P188, 337
COOH
COOH
N
H
(-)- -kainic acid
from Digenea simplexマクリ
(H3C)3+N
アセチルコリン
CH3
OH
ニコチン
ノルアドレナリン
O
ムスカリン
アドレナリン
海産毒 ネライストキシンとシガトキシン
H3C
S
N CH3
H3C
CH3
N
O
S
HCl
S
S
nereistoxin
環形動物イソメ
Lumbrineris heteropoda
アセチルコリン受容体遮断
殺虫活性
O
NH2
NH2
cartap
合成農薬
シガトキシン P367
ネライストキシン P371
シガテラ毒:シガトキシンと食物連鎖
シガテラ中毒とは?
熱帯,亜熱帯域のサンゴ礁に生息する魚によって起こる死亡
率の低い食中毒の総称である。沖縄に生息する有毒魚種は,
バラフエダイ他十数種が確認されているが,近年の海水温上
昇により,九州や本州に生息するイシガキダイによるシガテラも
確認されている。シガテラの原因毒は単細胞藻類である渦鞭毛
藻Gambierdiscus toxicusが生産するシガトキシンciguatoxin(分
子式 C60H86O19)と命名された脂溶性のポリエーテル化合物であ
り,これが草食魚や肉食魚に食物連鎖しシガテラが発生する。
シガトキシンのヒトに対する発症量は経口摂取で70ng程度であ
り,中毒症状はドライアイスセンセーションとよばれる温度知覚
異常などの神経症状や下痢,嘔吐などの消化器症状である。
神経症状に関しては軽症で1週間,重症では数ヶ月から数年継
続する。現時点でシガテラの効果的治療法は確立されていない。
グアニジン類
テトロドトキシンとサキシトキシン P367
ペプチド類
イモ貝の毒 コノトキシン
H2N CKGKGAKCSRMYDCCTGSCRSGKC CONH2
化合物名:ω-コノトキシンMVIIA
一般名:ziconotide
商品名:Prialt は鎮痛剤として販売される。
学名 Conus geographus Linnaeus
和名 アンボイナ
プリアルト (エラン、エーザイ)
非オピオイド系重度慢性疼痛治療薬
運動神経
シナプス
骨格筋
テトロドトキシン、サキシト
キシンは神経筋接合部のNa
チャネルをブロックw-コノト
キシンはCaチャネルをブロッ
クし、神経伝達物質アセチル
コリンの放出を抑制し、筋収
縮を麻痺させる。
ハリコンドリンB P369
Halichondrin B
Marine sponge, Halichondria okadai
Y. Hirata, D. Uemura, Pure & Appl. Chem., 58, 701 (1986)
O
OH
H
H2N
O
O
H
O
O
H
O
クロイソカイメン
チューブリン重合・脱重合阻害
H
O
Marine sponge
(Halichondria okadai)
H
O
O
O
O
E7389, Eribulin
Fully synthetic eastern hemisphere
Eisai, 2010
ハラベン 転移性乳がん治療薬(エーザイ)
エキチナサイジン743 P367
O
HO
O
OCH3
CH3
H
H3C
S
N
N
O
O
O
OH
O
H3CO
ET-743 (trabectedin)開発の歴史
1950~
1969
1984
1990
1996
2007
NCIで天然物エキススクリーニング
Ecteinacidia tubinalaのEtOHに抗腫瘍活性
BuOHエキスからET-743の単離
ET-743の構造決定
ET-743のヒトへの投与開始(臨床試験)
EUにて軟部組織肉腫治療薬として販売承認
NH
HO
カリブ海産ホヤ
抗がん剤 DNAに作用
Ecteinascidin 743 (Trabectedin)
ET‐743, Yondelis
Colonial tunicate Ecteinascidia tubinata
Pharma Mar & JPRD, 2007
K. L. Rinehart et al. J. Org. Chem., 55, 4512 (1990)
転移性軟部組織肉腫治療薬
ヨンデリス (大鵬薬品)
ホヤ Ascidian (Ecteinascidia turbinata)
ポルフィリン類
クロロフィルの他、ヘム、シアノコバラミン
(ビタミンB12)など、生体内で重要な役割
ポルフィリン P344
3
2
3
3
NMRスペクトルを用いたPhe-a とmrPrP121‐231結合部位の解析
Chemical Shifts change of 15N mrPrP121-231 (380 μM) + Phe-a (38 μM)
0.05
[ΔδH2 +(ΔδN/7 )2]1/2
Lys194
His187
Thr187
Gly195
Gln186
0
121
231
VVGGLGGYMLGSAMSRPMIHFGNDWEDRYYRENMYRYPNOVYYRPVDQYSNQNNFVHDCVNITIKQHTVTTTTKGENFTETDVKMMERVVEQMCVTQYQKESQAYYDGRRS
S1
H1
S2
H2
H3
Human PrP90-231 Dimer Crystal Structure
anti-parallel β-Strands (Thr188 – Gly195)
C
N
H3
H2
Phe‐a
H1
K. J. Knaus et al., Nature Struct. Bilology, 8, 770 (2001)
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