関節リウマチ関節リウマチ（ＲＡ）リウマチ（ＲＡ）診療（ＲＡ）診療の診療の最近の進歩について最近の進歩についてー生物学的製剤を生物学的製剤を中心に中心にー米田病院石原銀太朗伊藤富美子米田實１．関節リウマチ関節リウマチについてリウマチについて２．関節リウマチ関節リウマチのリウマチの初期症状３．関節リウマチ関節リウマチのリウマチの診断と診断と評価４．治療、治療、特に生物学的製剤について生物学的製剤について関節リウマチ関節リウマチとはリウマチとは “慢性に経過し寛解、増悪しながら、徐々に全身の多数の関節の破壊変形をもたらす免疫異常を基礎にもつ原因不明の全身性炎症性疾患“ リウマチ患者リウマチ患者さんの患者さんの全身像さんの全身像リウマチ患者リウマチ患者さんの患者さんの手さんの手リウマチ患者リウマチ患者さんの患者さんの指さんの指リウマチ患者リウマチ患者さんの患者さんの足さんの足、膝リウマチ患者リウマチ患者さんの患者さんのレントゲンさんのレントゲン像レントゲン像手膝足 RA の臨床経過分類少関節破壊型（65％）Ⅰ型中間型の多関節破壊型（30％）Ⅱ型ムチランス型（5％）Ⅲ型リウマチ患者リウマチ患者さん患者さんのさんの生命予後と生命予後と死因感染症＞呼吸器疾患＞悪性腫瘍＞脳血管障害平均寿命は 65.6 歳である。である。関節外症状と薬の副作用（50%近近い）によって、によって、死んでいる例んでいる例が多い。 Emery の専門医への専門医への紹介への紹介する紹介するための診療ための診療ガイドライン診療ガイドライン • ① 3 箇所以上の関節腫脹 • ②足（MTP）、手（MCP）の関節腫脹 or 圧痛 • ③ 30 分以上の朝のこわばり以上のどれかがあれば、RA が疑われる。 ACR１９８７１９８７年改訂慢性関節１９８７年改訂慢性関節リウマチ年改訂慢性関節リウマチ分類基準 • • • • • • • ① 朝のこわばり ② 3 関節領域以上の関節炎 ③ 手関節炎 ④ 対称性関節炎 ⑤ リウマトイド結節 ⑥ リウマトイド因子が陽性 ⑦ 典型的X 線像（骨びらんあるいは明らかな骨粗鬆症）以上7 項目中4 項目以上があてはまれば、疫学調査の際RA に分類しましょうというリウマチのリウマチの治療ピラミッド・プラン薬物療法、手術療法リハビリテーション厚生省江口班の診断基準厚生省江口班の早期RA 早期厚労省江口班では、MRI を重視した新たな早期診断の基準を提案している。所見 • • • スコア MRI 画像による対称性手・指滑膜炎（＋）１抗CCP 抗体（＋）あるいはRF（＋）２ MRI 画像による骨びらん（＋）２ 3 点／満点5 満点点以上の点以上の場合Early 場合 RA とする。とする。抗CCP抗体抗体（抗シトルリン化環状シトルリン化環状ペプチド化環状ペプチド抗体ペプチド抗体）抗体） • RA で陽性になる。（感度80％台、特異度80~90%台） • RF の陽性率の低い早期リウマチでも検出される（感度50~70％、特異度80~90％） • RF 陽性になりやすい感染症や慢性肝疾患で陽性にならない。 • 他のリウマチ性疾患では20%弱陽性（RA overlap の可能性は？） • 関節予後に相関する。(陽性者は破壊が進行しやすい) • 活動性とは相関しない（コントロールされて低下、変化なしの両方の報告） MMP-3：：マトリックスメタロプロテイナーゼ-3 マトリックスメタロプロテイナーゼ • 主として滑膜細胞や軟骨細胞で産生され、滑膜細胞や軟骨細胞、関節液に局在する。種々の軟骨マトリックス成分に対して分解作用を示すと同時に他のMMP を活性化するため、注目されている。 • 関節液および血清中のMMP-3 値は、RA 患者において有意な上昇を示し、関節破壊の現場の状況を直接的に反映する指標といわれている。診断早期診断活動性疾患予後 RF ○ △ ○ ○ lgG-RF △ ○ △ ○ CARF ○ ◎ △ △ MMP-3 ○？ ○？ ○ ◎ 抗ＣＣＰ ◎ ◎ ？ ◎ 社内資料社内資料 Modified Sharp スコア（スコア（画像評価）画像評価） = 関節裂隙狭小化 40関節を評価 JSN :0= 正常 1= 病巣またはその疑い 2= 関節隙50％以上残存 3= 関節隙50％以下または亜脱臼 4= 骨性強直または脱臼骨びらん 44関節を評価 Erosions : 0 = 正常 1 = 小びらん１箇所 ↓ 5 = 表面積50%以上（足の関節では 0-10で判定） van der Heijde, MFM. Bailliere’s Clin Rheum. 1996;10:435 “The Window of Opportunity” Quinn とEmeryは発症早期のRA は治療にたいする感受性が強く（つまりクスリが効きやすく）、強力な治療をすることで、非可逆的な変化を防止しうる“窓が開いている期間”つまり“The Window of Opportunity”があることを提唱した。疾患修飾性抗リウマチ疾患修飾性抗リウマチ剤）リウマチ剤（DMARDs） • • • • • • • • Gold Sodium Thiomalate Auranofine D-penicillamine Bucillamine サラゾスルファピリジンアクタリットメトトレキサートタクロリムス (GST:シオゾール) (AU：オーラノフィン：リドーラ) (DPC：メタルカプターゼ) (BUC：ブシラミン・リマチル) （SSZ：アザルフィジンEN）（ATR：オークル、モーバー）（MTX：リウマトレックス・メトレート）（TAC:プログラフ） DMARDsののRA改善度改善度関節リウマチ関節リウマチのリウマチの診療マニュアル診療マニュアル（マニュアル（改訂版）改訂版）薬剤抗リウマチ作用推奨度骨破壊抑制効果【ＥＢＭのＥＢＭの有無】有無】リウマトレックス強Ａありリマチル中Ａなしアザルフィジン中Ａ（報告あり報告あり）あり）メタルカプターゼ中Ｂなしオークル／オークル／モーバー弱Ｂなしリドーラ弱Ｂなし（アラバ＊）アラバ＊）強Ａあり＊間質性肺炎が多発したため、ほとんど処方されていない厚生労働省研究班（2004） MTX はAnchor drug RA 薬物治療の第一段階としてMTX を使い使った状態を基礎として、さらなる治療戦略をその上に組み立てると言う意味らしい。 •骨破壊抑制効果 •安価 •増量で治療効果があがる •生物学的製剤との併用で治療効果があがる MTX 副作用総論少ないが重篤。1.3 人死亡／投与1000 人 • 肝障害 • 胃腸障害 • 造血器障害 • 肺合併症（間質性肺炎、感染症による肺炎）ステロイドのステロイドの副作用総論重度副作用軽度副作用感染症の誘発・増悪骨粗鬆症性骨折低身長動脈硬化病変副腎不全・退薬症候群消化性潰瘍糖尿病の誘発・増悪精神障害異常脂肪沈着中心性肥満・満月様顔貌・野牛肩多毛・皮下出血・皮膚萎縮後嚢白内障、緑内障浮腫・高血圧・うっ血性心不全ステロイド・ミオパチー月経異常白血球増多ステロイド投与ステロイド投与の投与の適応相対的適応：少量投与（＜5mg あるいは<10mg） ① DMARDs, NSAIDs の使用によっても、活動性コントロールが不良で患者の苦痛が強い場合 ② 社会的、経済的理由で仕事をつづけなければならず、DMARDs の効果がでるまで、ステロイドをつかわねば、不可能な場合 ③ 妊娠や副作用でDMARDs, NSAIDs の使用が不能の場合 ④ ステロイドなしでは、QOL を維持するのが不可能な場合ステロイド投与を要する絶対的適応 ① 血管炎や内臓病変をともなう悪性関節リウマチ ② 急速進行RA で、発熱や激しい全身の多発関節炎をともなう場合 ③ DMARDs の副作用でネフローゼ症候群、間質性肺炎をおこした場合 ④ステロイド投与例におけるストレス（手術，出産）負荷時この場合、中等量投与30～60mg／日が必要である。病気の病気のメカニズム人間には自分の体を守る仕組みがあり、たとえば癌細胞と戦ったり、細菌と戦って守っています。これを免疫系という。これの調子がおかしくなっているのが自己免疫疾患である。その中でも具体的には、血液のなかにいる白血球やその類似の細胞が、癌細胞や細菌と戦うだけでなく、本来自己である正常の軟骨や骨や腱を壊しにかかっているのが関節リウマチである。 Biologics(生物製剤)の登場 RA の関節の炎症と破壊に、ＴNF-α、IL-6、IL-1、の関与が大きいことがわかる。これらの分子を標的としてモノクローナル抗体でブロックしたり、受容体競合蛋白で作用阻害することで、 RA の治療をしようという分子標的薬剤。関節リウマチの病態（Smolen JS ;Nature Reviews Drug Discovery 2,2003 より改変引用） RA の骨粗鬆症の骨粗鬆症の特徴傍関節性骨粗鬆症 TNF-α、IL-6、IL-1 などのサイトカインによる炎症や RANKL/ODF 発現による破骨細胞の分化増殖、骨吸収亢進が関与全身性骨粗鬆症疼痛による廃用性骨萎縮、ステロイドなど薬剤の影響、加齢、閉経による全身性骨粗鬆症が関与また、RA患者の骨代謝マーカーから炎症がおさまって、骨破壊（骨吸収）が収まっていないといわれている。 TNFα TNFαの概要名前腫瘍壊死因子(Tumor Necrosis Factor)α 役割炎症や免疫反応のメディエータータイプ可溶型：17kDa(血中では 3量体) 膜結合型：26kDa(活性化マクロファージ上) 産主に活性化マクロファージ生主な作用 1. 2. 3. 4. IL-1、IL-6、IL-8の産生促進リンパ球の活性化、活性酸素誘導接着分子（ICAM-1、VCAM-1 等)発現誘導発熱、体重減少 TNFα B-1 社内資料生物学的製剤の生物学的製剤の種類 Biologics 製剤形態標的分子 Infliximab （INF、IFX：Remicade）モノクローナル抗体 TNFα Etanercept （ETA、ETN：Enbrel）受容体競合蛋白 TNF receptor Adalimumab （ADA：Humira）モノクローナル抗体 TNFα Tocilizumab （MRA：Actemra）受容体モノクローナル抗体 IL-6 Anakinra （Kinerret）受容体競合蛋白 IL-1 Rituximab （RTX：Rituxan）モノクローナル抗体 B 細胞上 CD20 Abatacept (ABA：Orencia) 受容体競合蛋白 CD80/86 生物製剤使用ガイドライン生物製剤使用ガイドライン • • • 圧痛関節数6 関節以上腫脹関節数6 関節以上 CRP 2.0mg/dL 以上あるいはESR 28mm/hr 以上投与禁忌 • • • • • • • 感染症を有している。過去6 ヶ月以内に重篤な感染症の既往を有する。胸部X 線写真で陳旧性肺結核に合致する陰影結核の既感染ニューモシスチス肺炎の既往を有する悪性腫瘍、脱髄疾患を有する。うっ血性心不全を有する。どのような患者どのような患者に患者に使いにくいのか？いにくいのか？ • • • • • • 65 歳以上（実際は70 歳以上）重篤な臓器合併症重症糖尿病、既存肺疾患など多関節手術例一人暮らし不定期通院リスクゼロを保証してほしいという人レミケード（）レミケード（Remicade : Infliximab） • 可溶型TNFα への結合・中和 • 細胞膜の受容体に結合した TNFα の解離 • TNFα 産生細胞(活性型マクロファージなど)の障害キメラ型抗TNFα モノクローナル抗体 ASPIRE：：症状改善：コアセット（54週時週時）症状改善：ACRコアセット週時）プラセボ+MTX プラセボインフリキシマブ(3mg/kg)+MTX インフリキシマブ (%) 80 p=0.028 p=0.001 達成患者比率（％） 62 60 54 インフリキシマブ(6mg/kg)+MTX インフリキシマブ 66 p<0.001 p<0.001 46 40 50 p=0.002 p<0.001 33 32 37 21 20 0 ACR20 ACR50 ACR70 St.Clair E W et al. Arthritis Rheum. 2004;50:3432. ASPIRE：Ｘ線スコアの推移（54週） vdH-Sharp スコア (point) ＸＸＸＸ線線線線スコアのののの変化（（（（平均値）））） 4 プラセボ＋プラセボ＋MTX インフリキシマブ（インフリキシマブ（3mg/kg)+MTX インフリキシマブ（インフリキシマブ（6mg/kg)+MTX 3.7 p<0.001 3 p<0.001 2 1 0.5 0.4 0 0 30 54 （週） St.Clair E W et al. Arthritis Rheum. 2004;50:3432. 副作用 Infusion Reaction 感染の危険性自己抗体の出現悪性腫瘍の危険脱髄疾患の悪化心不全の発症肝機能障害骨髄抑制感染症（％）の感染症（副作用の副作用の26％）％）の危険性エンブレル（：Etanercept））エンブレル（Enbrel： • 可溶型TNFα をトラップして作用を阻害 • TNFβ（LTα）をトラップ • TNFα 産生細胞(活性型マクロファージなど)の障害は起こさない TNF-α α レセプター融合蛋白レセプター融合蛋白社内資料 TEMPO試験：寛解（DAS28<2.6）達成の割合－TEMPO試験3年の結果－ (%) 45 40 †‡ †p＜0.01 vs MTX ‡p＜0.01 vs エンブレル 40.3 患者の割合 35 30 25 20 18.9 20.6 MTX n=228 エンブレル n=223 治療群 15 10 5 0 MTX +エンブレル n=190 対象と方法：1つ以上のDMARD(MTXを除く)を投与しても効果不十分であったRA患者682例を対象に、MTX投与群、エタネルセプト25mg (週2回)投与群、エタネルセプト25mg(週2回)＋MTXの併用群の3群に無作為に割り付け、その臨床効果を評価した。但し、MTXは週7.5mgから投与開始し、効果不十分な場合には20mgまで増量可能とした。 van der Heijde D. et al.,Arthritis Rheum;56(12）:3928-3939,2007. 社内資料 TEMPO試験：関節破壊の評価（3年）（エタネルセプトとMTXとの二重盲検比較試験） 8 骨びらんスコアの推移ベースラインからの変化 6 MTX群（n=210）エタネルセプト群（n=211）エタネルセプト＋MTX群（n=217） * p<0.05 エタネルセプト群 vs MTX群 † p<0.05 併用群 vs MTX群 ‡ p<0.05 併用群 vs エタネルセプト群 4 2 * 0 -2 * * † †‡ †‡ 1 2 3 （年）対象と方法：1つ以上のDMARD(MTXを除く)を投与しても効果不十分であったRA患者682例を対象に、MTX投与群、エタネルセプト25mg (週2回)投与群、エタネルセプト25mg(週2回)＋MTXの併用群の3群に無作為に割り付け、関節破壊の進行度を評価した。但し、MTXは週7.5mgから投与開始し、効果不十分な場合には20mgまで増量可能とした。 ※本邦でのメトトレキサートの承認用法・用量では、増量する場合は1週間単位で8mgまでに制限されている。 van der Heijde D. et al.,Arthritis Rheum;56(12):3928-3939,2007. 副作用１感染症悪性腫瘍の危険脱髄疾患の悪化心不全の発症骨髄抑制副作用２重症感染症がとつぜん顕在化する可能性がある。これは生物製剤に共通した危険性であろう。エンブレルとエンブレルとインフリキシマブのインフリキシマブの違いエンブレルエンブレルは可溶性TNFレセプターを2つ有した薬剤である。TNF-α をトラップして標的細胞上のTNFレセプターとの結合を阻害することで、抗リウマチ作用を発揮する。また、エンブレルの構成成分は、全てヒト由来成分であり、そのため、中和抗体は産生されないと考えられている。インフリキシマブ一方、インフリキシマブはTNF-αに対する抗体製剤である。インフリキシマブもTNF-αと結合してレセプターとの結合を阻害し、その抗リウマチ作用を発揮するが、エンブレルと違い、その構造にはマウス由来成分が含まれているため、中和抗体が産生される。また、エンブレルとTNF-αの結合は1対1であるのに対し、インフリキシマブは1つで2つのTNF-αと結合する事ができ、エンブレルの結合は可逆的であるのに対し、インフリキシマブは非可逆的である。アクテムラ（アクテムラ（Tocilizumab）） • IL-6 受容体と結合して、IL-6 の機能発現をブロック。 • IL-6 にはB 細胞分化を促進する作用もあるため、RF など自己抗体産生も低下。 • 破骨細胞分化抑制作用もある。抗IL-６モノクローナル抗体：MRA(Multiple Myeloma ReceptorAntibody) 生物学的製剤の生物学的製剤の光と影 • • • • • DMARDs のようなエスケープはないのか？いったいいつまで使うのか？一生？？いつまで使えるのか？無効な患者さんはどうすればいいのか？長期成績が、まだでていない。発症した後のRA炎症・骨破壊を防止するもので、発症自体を防止するわけではなく、しかも経済的問題があり全員が使用可能な薬剤でもない。タイミングを逃した進行期の患者さんでそれ以上の関節破壊を防止しても、軟骨が再生するわけではない。生物学的製剤といえども治療に限界がある。御清聴ありがとうございました。わしも生物学的製剤を使いたかったわい。以下の団体、著書より引用させていただきました。田辺三菱製薬株式会社武田薬品工業株式会社中外製薬株式会社リウマチ読本（西野仁樹先生）