2011/12/9 第４講緩和ケアにおける臨床薬理学あさひかわ緩和ケア講座 2011 医療法人社団慈成会東旭川病院がん専門薬剤師・がん指導薬剤師里見眞知子あさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 エピローグある日の午後‥ モルヒネを使おうと思っているＡ医師が家族にこんな説明をしました。「病状が進んで、痛みが極めて強くなってきました。普通の痛み止めで抑えることが出来なくなっています。今の痛み止めに変えて、いよいよ最後の手段としてモルヒネを始めようと思います。モルヒネを使い出すと、徐々に効かなくなって量がどんどん増えていくことが予想されます。また、途中で止めることは出来ないので、最後まで使い続けることになります。麻薬中毒になったり、呼吸が弱くなって、命を縮めることになるかもしれません。眠気が強くでて意識がなくなっていきますが、痛みがわからなくなるのでその方がご本人は幸せかもしれません。モルヒネを始めるので今している抗がん剤の治療は中断しましょう。強い薬なので、胃がすごく荒れることもありますし、他にも様々な副作用がありますが、今は痛みをとるのが最優先なので我慢してもらうしかありません。いろいろと危険を伴う治療ではありますが、苦しみをとる唯一の方法ですのでどうかご理解下さい。心配させてもいけないのでご本人には内緒にしておきましょう！」あさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 Ａ医師：麻薬・・・「オピオイド＝麻薬」ですか？オピオイドの薬理学・薬剤学あさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 1 2011/12/9 Q)覚せい剤や大麻も麻薬である。 Yes：約20％国民行政法律覚せい剤大麻幻覚発現薬コカイン医療従事者医療用麻薬【広辞苑】「麻薬は麻酔作用を持ち、常用すると習慣性となって中毒作用を起こす物質の総称」麻薬はオピオイドのみならず覚せい剤や大麻までも含む依存性薬物全体を指す用語として使用されている医療用麻薬も大変危険な依存性薬物であり、その使用により中毒になり、さらには廃人になってしまうという誤解 20～50％麻薬性鎮痛薬麻薬性鎮咳薬あさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 薬は受容体と結合して効果をあらわすオピオイドはどうして効くのでしょうか？受容体は細胞にあって外界や体内からの刺激(薬も) を受け取り、情報として利用できるように変換する仕組みをもった構造薬は受容体と結合することで効果をあらわす刺激（薬も含む情報伝達物質）＝「鍵」受容体（レセプター）＝「鍵穴」あさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 オピオイド受容体の種類表オピオイド受容体タイプの特徴では、オピオイド受容体はどうなっているのでしょうか？ μ受容体 β-エンドルフィン内因性リガンドエンドモルフィンⅠ エンドモルフィンⅡ δ受容体 κ受容体メチオニン-エンケファリンロイシン-エンケファリンダイノルフィン作動薬モルヒネ,コデイン,ペチジンフェンタニル、オキシコドンメチオニン-エンケファリンロイシン-エンケファリンケトシクラゾシン生理機能鎮痛、鎮咳、多幸感、身体精神依存、徐脈、神経伝達物質の遊離抑制鎮痛、情動、身体、精神依存、神経伝達物質の制御鎮痛、鎮咳、鎮静、縮瞳、徐脈、利尿、嫌悪感大脳皮質、視床、扁桃核、青斑核、弧束核、黒質など大脳皮質、側坐核など脊髄、線条体、側坐核、弧束核、視床下部など脳内分布成田年他：月刊薬事2007.Vol.58.No.11から一部改変あさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 2 2011/12/9 上位中枢ならびに脊髄におけるモルヒネの鎮痛作用発現機序痛み皮膚・骨格系など：痛覚伝導系：下行性抑制系大脳知覚領域がん組織青斑核（LC）視床炎症中脳水道周囲灰白質モルヒネ脳 PG モルヒネオピオイド受容体 BK オピオイド鎮痛薬中脳脊髄侵害受容器ミュー受容体大縫線核（NRM）モルヒネ知覚神経視床 μ受容体脊髄後角脊髄後根神経節（DRG）後角癌組織 κ受容体 PG：プロスタグランジン BK：ブラジキニンあさひかわ緩和ケア講座 2011 モルヒネの末梢作用：２次ニューロン：オピオイド神経：GABA神経：セロトニン神経モルヒネ脊髄あさひかわ緩和ケア講座 2011 モルヒネの代表的薬理作用（1）中枢作用 PGE₂ 細胞膜 EP₂ Gs ＋ｃAMP μ Gi AC：アデニル酸シクラーゼ P：リン酸 PKA：プロテインキナーゼA ＋ AC 鎮痛作用大量では催眠を起こすが、低用量できわめて選択的に強度の鎮痛作用を示し、多くの痛みに有効呼吸抑制作用脳幹にある呼吸中枢のCO2に対する反応を減弱させ、呼吸衝動(respiratory drive)を抑制鎮咳作用 P K⁺ 延髄最後野にある化学受容器引き金帯 (chemoreceptor trigger zone)のドパミンD2受容体の直接刺激により起こる縮瞳作用瞳孔を支配している副交感神経が動眼神経を興奮させ起こる。耐性はほとんど形成されない P モルヒネ一部は延髄の咳中枢に直接作用し、咳反射を抑制嘔気/嘔吐作用 PKA －侵害受容線維自由終末あさひかわ緩和ケア講座 2011 モルヒネの代表的薬理作用（2） 2.末梢作用鎮痛作用：炎症組織におけるPGの発痛増強作用に拮抗平滑筋への直接作用：腸管、膀胱等の平滑筋緊張亢進あさひかわ緩和ケア講座 2011 Ａ医師：麻薬中毒になって・・・なぜ、がん疼痛治療時においてモルヒネの依存性はあまり問題にならないのでしょうか？便秘や腹満、排尿困難 3.痒みを引き起こす作用肥満細胞からのヒスタミン遊離によるあさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 3 2011/12/9 炎症性疼痛下におけるモルヒネ精神依存不形成のメカニズム正常および炎症性疼痛時における生体内μおよび κ神経系の生理的バランスの概念図通常、生体内においてμとκ神経系は相互に調節し合い、バランスを保持痛みがある時痛みがない時炎症性疼痛ダウノルフィン神経 μ ＊炎症性疼痛下ではκ神経系が活性化 ↓ ダイノルフィンが遊離 ↓ ドパミン過剰遊離抑制＊神経障害疼痛下ではミュー受容体低下 ↓ ドパミン過剰遊離抑制 κ μ κ 側坐核刺激側坐核非疼痛下でモルヒネ投与 ↓ バランス崩れ、依存形成モルヒネ投与モルヒネ投与ドパミン受容体 κ受容体 κ μ μ κ ドパミン抑制 ҡ受容体活性化ドパミン神経：ドパミン：ダウノルフィンあさひかわ緩和ケア講座 2011 GABA受容体：GABA あさひかわ緩和ケア講座 2011 神経障害性疼痛下におけるモルヒネ精神依存不形成のメカニズムＡ医師： μ受容体の機能低下神経障害性疼痛モルヒネが抑制性 GABA介在神経上に分布のμ受容体に結合できない！ μ受容体刺激抑制性GABA 介在神経腹側被蓋野 βエンドルフィン含有神経腹側被蓋野 GABA受容体モルヒネが徐々に効かなくなって量がどんどん増えていく？ κ受容体ドパミン神経：モルヒネ：GABA ：βエンドルフィンあさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 薬物耐性とは『薬物を反復投与することにより効果が減弱し、目的の効果を得るためには次第に投与量を増加しなければならなくなっていく現象』Ａ医師： 1.代謝耐性：チトクロムP450誘導に基づく薬効の減弱（代表例；フェノバルビタール） 2.組織耐性：受容体の脱共役（結合できなくなる）受容体の減少(ダウンレギュレーション) 途中で止めることは出来ないので、最後まで使い続ける・・・オピオイド耐性の原因は受容体のリン酸化による構造変化で細胞表面から受容体がなくなる！あさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 4 2011/12/9 オピオイドの薬物動態の特徴オピオイドの薬物動態の特徴を十分に理解していると、いろいろな病態、患者の状態（腎機能低下時、肝血流量の低下時など）に合わせてオピオイドを使い分けできる。また、剤形が違うと薬物動態も変わってくる。剤形別にみた特徴も十分につかんでいるとオピオイドローテーション時にも役立つ。各オピオイドの薬物動態パラメータモルヒネフェンタニルオキシコドン (F:生体内利用率) 徐放錠：20～40％ネブライザー：5％経皮吸収：92％口腔内崩壊錠：50％速放錠：60～87％徐放錠：50～87％バイオアベイラビリティ蛋白結合率 20～36％ 80～86％ 45％分布容積（Vd) 1～6L/kg 3.2～4L/kg 2.6L/kg クリアランス（CL） 1.2～1.8L/hr/kg 46L/kg 48L/kg 未変化体尿中排泄率 2～12％ 10％半減期 2.2±0.3hr 19％ 34.6hr(ﾃﾞｭﾛﾃｯﾌﾟMTﾊﾟｯﾁ) 5.7±1.1hr 参考文献：DRUGDEX Healthcare Series あさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 薬効の個人差薬物動態学効果薬物動態（pharmacokinetics:PC） • 吸収：absorption→Ａ • 分布：distribution→Ｄ • 代謝：metabolism→Ｍ • 排泄：excretion→Ｅ分布静注吸収 Rx 薬物濃度経口直腸内薬効有害反応作用部位筋注薬の血中濃度concentration （Ｃ）を規定する因子ＡＤＭＥ（アドメ）感受性（pharmacodynamics:PD）組織血中濃度肝臓生体内利用率（バイオアベラビリティ）代謝受容体腎臓排泄処方量-効果関係投与量-効果関係血中薬物濃度-効果関係あさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 くすりの生体内利用率（バイオアベイラビリティ）薬の吸収錠剤 経口 静注 皮下 筋注 直腸 舌下舌下投与経皮投与静脈内のみが吸収率１００％食道経口投与酵素誘導・阻害小腸上皮初回通過効果胃肝臓薬物代謝酵素 CYP3A4 併用薬吸着 P-gp GFJ 作用部位分解不活化代謝体 GFJ=グレープフルーツジュース，p-gp=P糖蛋白あさひかわ緩和ケア講座 2011 ＝薬の受容体あさひかわ緩和ケア講座 2011 5 2011/12/9 肝初回通過効果を受けるため生体内利用率が低い代表的薬物  三・四環系抗うつ薬：トリプタノール、トフラニール  コントミン  ワソラン・ヘルベッサー  5-FU  ニトログリセリン  モルヒネ  インデラルなどベータブロッカー生体内利用率の違いで薬の効果・副作用はどうなる？わずかモルヒネ生体内利モルヒネ生体内利２０％の違い用率４０％のひと用率２０％のひとが１００mgを服用が１００mgを服用体循環に入り作用部位に到達する薬の量２倍の差２０ｍｇ４０ｍｇあさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 分布distribution（Ｄ）生体内利用率（F）  生体内利用率とは経口投与された量に対して循環血中に入った量の割合  Fの小さい薬物は吸収が悪いか、肝臓で代謝（初回通過効果）を受けて消失しやすい  モルヒネ徐放錠の20～40％に比べてオキシコドンは50～ 87％と大きく、血中濃度はモルヒネに比べて安定  モルヒネの経口剤と注射剤を比較した場合の効力比は1/2 ～1/3  オキシコドンにローテーションの際には経口オキシコドンは経口モルヒネの約70％の用量（例：モルヒネ60mg⇔オキシコドン40mg） 1. みかけの分布容積（Ｖｄ）で実容積でない 2. 薬物に固有 3. 組織移行性大きい→分布容積は大きい血液血中濃度＝10mg/L 薬Aを100mg 血液薬Bを100mg 組織血中濃度＝1mg/L あさひかわ緩和ケア講座 2011 例：テオフィリンの分布容積は約20L テオフィリン400mg服用：400mg÷20L 血中濃度約２0mg/L（20μg/ｍL）喘息発作で受診ネオフィリン250mg1A点滴（テオフィリンとして200mg）血中濃度200÷20＝ 10mg/L（10μg/mL）組織分布容積は１０L 100÷10 分布容積は１００L 100÷１あさひかわ緩和ケア講座 2011 分布容積  分布容積（L）＝投与量（mg）÷血中濃度mg/L  薬物が見かけ上、血中濃度と等しい濃度で均一に分布するような体液の容積  どのオピオイドも大きく、約200Lくらい  組織中に比べて血液中には非常に少なく、血液透析や一時的な出血ではほとんど抜けない、また腹水などのサードスペースへの体内貯留分はあまり考えなくて良いテオフィリン血中濃度20＋10＝30mg/L(30μg/ｍL) 中毒量！！！あさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 6 2011/12/9 蛋白結合率遊離している薬のみが作用する蛋白結合率が低いモルヒネの場合蛋白結合率フェンタニル血漿たんぱくモルヒネ蛋白結合率が高いフェンタニルの場合  蛋白に結合していない薬が受容体と結合し効果  モルヒネやオキシコドンは蛋白結合率が低いので問題ない  フェンタニルが80から86％と大きく、低栄養など蛋白濃度が低くなった時に血液中にフェンタニルが遊離してフェンタニルの血中濃度が上昇血漿タンパクの低下血液中の遊離モルヒネ量は変わらない血液中の遊離フェンタニルが増える効き方は変わらない効きすぎあさひかわ緩和ケア講座 2011 半減期 t1/2 あさひかわ緩和ケア講座 2011 腎機能正常な人のモルヒネの半減期 t1/2  その薬が体の中で満ち足りる（定常状態）のはその薬の半減期の５倍の時間が経ってから  その薬が体の中からなくなるのはその薬の半減期の５倍の時間が経ってから例）授乳婦がどうしても飲まなくてはならない薬があってその薬は乳汁に血中濃度の４倍の量が出てしまう。その薬の半減期が２時間とすると１０時間経ったら授乳可モルヒネ血中濃度キーワードは半減期の５倍１０５０ 1 ２３４あさひかわ緩和ケア講座 2011 腎機能障害者・高齢者のモルヒネの半減期時間あさひかわ緩和ケア講座 2011 腎機能正常な人のモルヒネの排泄モルヒネ血中濃度モルヒネ１０５半減期t1/2 モルヒネ代謝物M-6G モルヒネ５腎臓からM6Gは排泄０ 1 ２３４５時間半減期t1/2 あさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 7 2011/12/9 クリアランス(CL) 腎機能障害者・高齢者のモルヒネ排泄モルヒネモルヒネ＋M6G モルヒネ代謝物M-6G 腎臓からの排泄が低下  クリアランスとは、どのくらい体から薬を排泄することができるか（肝での代謝+腎での代謝）  クリアランスの大きい薬ほど体内から消失速度が大きい  どのオピオイドも非常に大きく、肝血流量の変化に対して影響が大きい  肝機能低下時、血中濃度上昇あさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 AUC（血中濃度下面積）注意）製剤の違いで体内動態が違う！モルヒネ血中濃度最高血中濃度到達時間最高血中濃度 (ng/mL) 10 0.9±0.1 16.6±3.3 39.6±6.2＊1 ＭＳコンチン(10mg12ｈｒ毎3回) 30mg 90 2.7±0.8 29.9±13.3 165.5±78.3＊2 ピーガード（5日間反復投与） 60mg 120 6.3±4.1 16.5±4.1 487.0±151＊3 アンペック(8hr毎1日3回3日) 10mg 20 1.5±0.3 25.8±2.1 120.7± 8.4＊4 １回の効果発現投与量時間(約分) ① ② ③ ④ オプソ内用液（1回のみ投与） ⑤ ⑥ 投与後の経過時間 ① ② ③ 10mg 血中濃度曲線下面積(ng･hr/mL) ④ ⑤ ⑥ *1:AUC0-∞時間 AUC＝①＋②＋③＋④＋⑤＋⑥ *2: AUC 0-12時間 *3:AUC 0-72時間 *4:AUC 0-8時間各インタビューフォームから参考：外科手術に耐え得る鎮痛効果は平均65ng/mLを要するとされる。あさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 オピオイド製剤の剤形別特徴投与経路変換比吸収開始時間最高血中濃度到達時間(hr) 効果持続時間（hr）処方間隔（hr）経口 1 10分以内 30分～1 3～5 4時間、ただしレスキューでは1時間（MSコンチン錠・細粒・MSツワイスロンカプセル）経口 1 1時間 2～4 8～14 12 （カディアン、ピーガード錠）経口 1 30分～1時間 6～8 24 24 （パシーフカプセル）経口 1 30分以内 ≦1 24 24 直腸内 2/3 20分 1～2 6～10 8 持続静注 1/3 直ちに 12 薬剤名モルヒネ速放製剤（モルヒネ錠・末・水・オプソ内服液）モルヒネ徐放剤モルヒネ坐薬（アンペック坐剤）モルヒネ注射薬オキシコドン速放製剤(ｵｷﾉｰﾑ散) オキシコドン徐放剤(ｵｷｼｺﾝﾁﾝ) 複方オキシコドン注射液(ﾊﾟﾋﾞﾅｰﾙ) フェンタニル貼付剤（ﾃﾞｭﾛﾃｯﾌﾟMTﾊﾟｯﾁ）持続皮下注 1/3 数分 12 持続硬膜外 1/18 30分 1≦ 8～12 - 経口 2/3 15分以内 1～2 3～6 6,ただしﾚｽｷｭｰでは1時間経口 2/3 10～20分 2～4 8～14 12 持続静注、皮下注 1.3～2 直ちに 12 8～12 - 経皮 1/100 2時間 17～48 72 72 持続静注 1/100 直ちに 12 8～12 - フェンタニル注射薬持続皮下注 1/100 加賀谷肇：がん疼痛緩和ケアQ＆A p70,じほう、2006より引用,一部改変数分正しく安全に使うための基本 12 あさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 8 2011/12/9 痛み（鎮痛薬） COX阻害（－） •アセトアミノフェン COX阻害（＋） •アスピリン •イブプロフェン •インドメタシン •その他NSAIDｓ COX２選択性阻害（＋） •セレコキシブ＋解熱・鎮痛作用オピオイド受容体－ PGｓ BK Ⅲ オピオイド鎮痛薬 NSAIDｓまたはアセトアミノフェン（カロナール）※ 治療戦略 ①痛覚刺激伝達の遮断または抑制 ②発痛物質産生の抑制神経ブロック •局所麻酔薬 •神経破壊薬侵害受容器必要に応じて鎮痛補助薬抗うつ薬，抗てんかん薬，抗不整脈薬，NMDA受容体拮抗薬，ステロイド等内臓痛－＋ PG：プロスタグランジン経度から中等度の痛みに用いるコデイン Ⅰ オピオイド受容体炎症中等度から強度の痛みに用いるフェンタニルモルヒネオキシコドン Ⅱ •ペンタゾシン •トラマドール •ブプレノルフィン＋抗炎症作用（COX阻害）－ WHO方式がん疼痛治療法オピオイド鎮痛薬 •モルヒネ製剤 •オキシコドン •フェンタニル • （コデイン） BK：ブラジキニン ※日本では現在（201１年７月）がん性疼痛に唯一適応が認められている非オピオイド鎮痛薬最大投与量は2011年1月，1回1000mg1日4000mg迄と変更された。あさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 てんかん感情障害（うつ病、躁病） NA神経終末 MAOによる NA・セロトニンの不活化を防ぐ MAO阻害薬ｾﾚｷﾞﾘﾝ（ｴﾌﾋﾟｰ）－ α₂受容体 SNRI ﾐﾙﾅｼﾌﾟﾗﾝ（ﾄﾚﾄﾞﾐﾝ）ﾃﾞｭﾛｷｾﾁﾝ（ｻｲﾝﾊﾞﾙﾀ） MAO 複素環系抗うつ薬治療戦略－ IP ①ﾉﾙｱﾄﾞﾚﾅﾘﾝ再吸収阻害 ②選択的ｾﾛﾄﾆﾝ再吸収阻害 ③MAO阻害 IP₃ IP₂ MAO:モノアミン酸化酵素興奮性Ｎａ⁺チャネル NA：ノルアドレナリン抑制性Ｃｌ⁻チャネルバルビタール酸結合部位 5HT：セロトニン SSRI：選択的セロトニン再吸収阻害薬＋－：刺激：抑制 Ca²⁺ ＢＺＤ結合部位＋＋不活化遅延 PIP₂ 後シナプス神経ｱﾐﾄﾘﾌﾟﾁﾘﾝ（ﾄﾘﾌﾟﾀﾉｰﾙ）ｱﾓｷｻﾋﾟﾝ（アモキサン）ﾐｱﾝｾﾘﾝ（テトラミド） ①電位作動性Ｎａ⁺チャネルの抑制 ②抑制性ＧＡＢＡ作動性神経刺激↑ ③興奮性Ｃａ²⁺チャネルの抑制ＧＡＢＡ結合部位Ｎａ⁺ NA α₁受容体治療戦略バルプロ酸Ｃｌ⁻ SSRI ﾌﾙﾎﾞｷｻﾐﾝ（ﾃﾞﾌﾟﾛﾒｰﾙ）ﾊﾟﾛｷｾﾁﾝ（パキシル）ｾﾙﾄﾗﾘﾝ（ｼﾞｪｲｿﾞﾛﾌﾄ） NA －？－ 5‐HT － NA再吸収ポンプＧＡＢＡ分解酵素抑制性ＧＡＢＡ神経抑制性5HT 神経－－フェノバルビタールフェニトインカルバマゼピンバルプロ酸？ジアゼパムクロナゼパム脳神経細胞 ?＝臨床的意義が不明である作用興奮性Ｔ型Ｃａ²⁺チャネル－バルプロ酸エトスクシミド BZD：ベンゾジアゼピンあさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 炎症（副腎皮質ステロイド）不整脈内因性カテコールアミン＋電気的除細動Ｎａ⁺チャネル阻害薬（Ⅰ群） ⅠＡ：キニジン、ジソピラミド ⅠＢ：リドカイン、メキシレチン ⅠＣ：フレカイニド＋１相 Β遮断薬（Ⅱ群）プロプラノロールアテノロール等活動電位治療戦略 ①不整脈誘発要因除去 ②Ｎａ⁺チャネル阻害 ③β受容体遮断 ④Ｋ⁺チャネル阻害 ⑤Ｃａ²⁺チャネル阻害（ｍＶ）０－８０２相０相電解質異常低酸素血症心不全心筋刺激薬 ACTH －多チャネル阻害薬（Ⅲ群）アミオダロンソタロール４相Ｃａ²⁺ 抗炎症効果弱負のフィードバック憎悪因子強副腎皮質鉱質ステロイド作用半減期ヒドロコルチゾン短プレドニゾロンメチルプレドニゾロントリアムシノロンデキサメタゾンベタメタゾン長アルドステロン Na⁺再吸収↑ 浮腫高血圧 K保持↓ 抑制３相Ｎａ⁺ ACTH 分泌抑制－－糖質ステロイド作用脳－ Β₁受容体刺激頻脈興奮性増加Ｃａ²⁺チャネル阻害薬（Ⅳ群）ベラパミルジルチアゼムＮａ⁺ Ｋ⁺ 受容体蛋白コルチゾールホスホリパーゼA₂ 阻害クッシング症候群糖利用↓ 蛋白異化↑ 脂肪異化↑ 骨吸収↑ 組織修復反応↓ 中枢機能↑↓ 眼圧↑ 炎症特異的蛋白合成抗炎症作用細胞外心筋細胞膜免疫抑制作用細胞内あさひかわ緩和ケア講座 2011 易感染性血液凝固能糖尿病糖尿病成長遅延成長遅延骨粗鬆症消化性潰瘍消化性潰瘍躁・うつ状態躁・うつ状態緑内障白内障白内障血液凝固能腎臓あさひかわ緩和ケア講座 2011 9 2011/12/9 炎症～ステロイドの種類と作用の比較一般名商品名コートリル®ｻｸｼ抗炎症作用生理的一日分泌相当量（ｍｇ）鉱質ステロイド作用２０１８～１２コートン® ８２５０．８８～１２プレドニン® ４５０．３１８～３６メチルプレドニゾロンメドロール® ５４０１８～３６ﾄﾘｱﾑｼﾉﾛﾝｱｾﾄﾆﾄﾞケナコルト-A® ５４０１８～３６コルチゾン酢酸ｴｽﾃﾙプレドニゾロンｿﾞﾝ® 一般名生理学的半減期（時間）１ヒドロコルチゾン剤形別オピオイド製剤一覧剤形モルヒネ塩酸塩経口製剤モルヒネ硫酸塩デキサメサゾンデカドロン® ３００．７５０３６～５４ベタメタゾンリンデロン® ３５０．６０３６～５４オキシコドン坐剤モルヒネ塩酸塩貼付製剤フェンタニルｷｬﾝﾃﾞｨﾀｲﾌﾟフェンタニル性状商品名（会社名）規格速効性モルヒネ塩酸塩錠（大日本住友） 10mg 速効性モルヒネ塩酸塩末（第一三共、武田、シオノギ）現末速効性オプソ内服液（大日本住友）持続性パシーフカプセル（武田） 30mg､60mg、120mg 持続性 MSコンチン錠（シオノギ） 10mg､30mg､60mg 持続性 MSツワイスロンカプセル（日本化薬） 10mg､30mg､60mg 持続性モルペス細粒（藤本） 10mg、30mg 持続性カディアンカプセル（大日本住友） 20mg、30mg、60mg 持続性カディアンスティック（大日本住友） 30mg､60mg、120mg 持続性ピーガード錠（田辺三菱） 5mg/2.5mL、10mg/5mL 20mg、30mg、60mg、120mg 持続性オキシコンチン錠（シオノギ） 5mg、10mg、20mg、40mg 速効性オキノーム散（シオノギ） 2.5mg､5mg 持続性アンペック坐剤（大日本住友） 10mg、20mg、30mg 持続性デュロテップMTパッチ（ヤンセン） 2.1mg,4.2mg,8.4mg,12.6mg,16.8mg 持続性フェントステープ（協和キリン、久光）１ｍｇ,2mg,4mg,8mg,12mg 速効性モルヒネ塩酸塩アクレフ（田辺三菱） 200μg、400μg モルヒネ塩酸塩注（シオノギ、武田、田辺三菱）アンペック注（大日本住友） 10mg･1mL、50mg/5mL 200mg/5mL 注射製剤フェンタニルプレペノン注（ﾃﾙﾓ）：プレフィルド製剤 10mg/1ｍL、50mg/5mL。200mg/5mL フェンタニル注（第一三共、ヤンセン） 0.1mg･2ｍL、0.25mg/5ｍL あさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 患者の経済的要件からみた選択患者情報による剤形の選択 基本的な投与ルートは経口 経口摂取不能で点滴ライン→注射剤、貼付剤、坐薬販売名規格薬価（¥） 1日薬価 1か月のコストオキシコンチン錠 20mg 523.00 40mg/日等鎮痛用量分2 1046.00 31380円 MSコンチン錠 30mg 725.10 60mg/日分2 1450.02 43506円ピーガード錠 60mg 1386.70 60mg/日分１ 1386.70 41601円カーディアンｽﾃｨｯｸ 60mg 1450.60 60mg/日分１ 1450.60 43524円パシーフｶﾌﾟｾﾙ 60mg 1483.10 60mg/日分１ 1483.10 44493円 MSﾂﾜｲｽﾛﾝｶﾌﾟｾﾙ 30mg 567.90 60mg/日分２ 1165.40 34962円モルペス顆粒 6%1g 1129.00 6%1包 (0.5g)×2 分2 1129.00 33870円ﾃﾞｭﾛﾃｯﾌﾟMTﾊﾟｯﾁ 4.2mg 3467.80 4.2mg/3日 3467.80 34678円フェントステープ 2mg 2mg/日＊添付文書上ではモルヒネ：デュロテップMTパッチ＝1：150であるがこの表では1：100として計算あさひかわ緩和ケア講座 2011 ＊薬価；2010度新薬価で計算あさひかわ緩和ケア講座 2011 オピオイド開始時 NSAIDsを中止してはいけない理由Ａ医師：今の痛み止めに変えて NSAIDｓをオピオイド開始時に中止してはいけないのはなぜですか？あさひかわ緩和ケア講座 2011  オピオイドにはないNSAIDｓのがん疼痛鎮痛メカニズム『進行がんが周囲組織に浸潤しその細胞膜から遊離したアラキドン酸にシクロオキシゲナーゼ（酵素）が働き、プロスタグランジン（PG；痛覚過敏形成）が発生 NSAIDｓはシクロオキシゲナーゼの働きを阻害』  NSAIDｓ中止により疼痛悪化しオピオイドを急速増量するとオピオイドの副作用対策が必要  NSAIDｓによる腎血流量の低下、消化管障害に注意あさひかわ緩和ケア講座 2011 10 2011/12/9 テキスト疾患編P７癌発生メカニズムとNSAIDsの鎮痛作用点細胞膜リン脂質ブラジキニン、H⁺等の発熱物質による受容器刺激 PGによる受容器の過敏化（感化） NSAIDs 末梢性作用：COX阻害作用による過敏化抑制大脳皮質視床刺激インパルス発生腫瘍周囲炎症ステロイドホスホリパーゼA2（PLA2）アラキドン酸シクロオキシゲナーゼ後策 NSAIDs （COX-1，COX-2）２次ニューロン線維後角癌組織 NSAIDs 中枢性作用：モルヒネ鎮痛作用を増強：鎮痛耐性を抑制プロスタグランジン（PG）G2 痛覚繊維（１次知覚線維） PGH2 前角１次ニューロン細胞体 PGEs 前策受容体への直接刺激または痛覚刺激への浸潤 PGE2 脊髄：発痛物質（ブラジキニン、H⁺等）：侵害受容器（痛覚神経終末）：疼痛関連PG（プロスタグランジン）：PGE₂、PGI₂ ：シナプス構造あさひかわ緩和ケア講座 PGA2 PGF2α 血管拡張発熱、発赤炎症性疼痛胃粘膜保護 PGIs TXs PGAs トロンボキサンA2 PGI2 血小板凝集痛覚刺激血管拡張腎血流維持抗血栓作用あさひかわ緩和ケア講座 2011 2011 COX-2阻害薬：COX-2を選択的に阻害するため、消化管、血小板に対する副作用を減らすことができる。アラキドン酸 COX-1 COX-2 構成酵素：ほとんどの細胞に常に発現誘導酵素：主に炎症部位の細胞に発現非選択的NSAID COX-2阻害薬 COX-2を阻害し、 COX-1に影響しない両方を非選択的に阻害するプロスタグランジン胃粘膜保護血小板凝集腎機能維持プロスタグランジン炎症、発痛、浮腫炎症反応に関与？ 腫瘍の血管新生阻害作用あり？→エビデンスが弱い→判定保留 国内で使用可能なＣＯＸ-2阻害薬：選択性強い順セレコキシブ（セレコックス）＞メロキシカム（モービック）＞エトドラク（ハイペン） 消化性潰瘍リスクは低いが、腎障害リスクについては未確定 血栓形成、心毒性など未知の面あり生体保護に関与？横田敏勝：臨床医のための痛みのメカニズム改訂第2版. 東京, 南江堂, 71-90, 1997より作図あさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 消化性潰瘍治療薬消化性潰瘍の治療戦略粘膜保護剤スクラルファート治療戦略 H⁺ H⁺ ① 胃酸の中和 ② 胃酸分泌刺激の遮断 H2受容体拮抗薬；ファモチジンほか抗コリン薬；ピレンゼピン ③ ④ ⑤ 胃酸産生の抑制制酸剤マーロックス® アルミゲル H⁺ 代表的薬剤制酸剤；マーロックス® プロトンポンプ阻害薬；ランソプラゾール（タケプロン®）胃粘膜損傷部の保護粘膜保護剤；スクラルファートプロスタグランジン誘導体；ミソプロストール（サイトテック®）粘膜傷害因子の除去ピロリ菌の除去療法；タケプロン®＋クラリスロマイシン＋アモキシシリンピロリ菌除菌タケプロン® ＋アモキシシリン＋クラリスロマイシン H⁺ H⁺ H⁺ H⁺ 粘液分泌粘液バリア重炭酸イオン粘膜筋板アセチルコリンヒスタミン H⁺逆拡散＋壁細胞 H⁺ H⁺ H⁺ポンプ－腹痛ムスカリン受容体 H₂ヒスタミン受容体－プロスタグランジン製剤ミソプロストールプロトンポンプ阻害薬タケプロン® オメプラゾールあさひかわ緩和ケア講座 2011 H⁺ ピロリ菌 H₂受容体遮断薬シメチジンファモチジン－抗コリン薬プロパンテリン選択的抗ムスカリン薬ピレンゼピンあさひかわ緩和ケア講座 2011 11 2011/12/9 モルヒネの主な薬理作用の 50％有効用量の比較Ａ医師：呼吸が弱くなって命を縮める？眠気が強く出て意識がなくなる？死亡 0.1 0.02 0.0 拒薬便秘 3.4 カタトニー（緊張病） 2.6 1.0 1.0 鎮痛患者QOL低下、満足度低下 10.4 行動抑制（眠気）オピオイドの副作用 357.50 嘔気嘔吐注）上記の50％有用用量は、研究施設、実験動物の種類、飼育飼料などによって変化することもあるので、絶対的ではないということを著者らは断っている。 1000.0 呼吸抑制オピオイド製剤で注意すべき副作用とその対策・対応便秘、嘔気・嘔吐といった副作用は、鎮痛用量よりも低用量で発現する。一方、行動抑制（眠気）、呼吸抑制などは鎮痛用量よりも高用量で発現することがわかる。（鈴木勉、武田文和：オピオイド治療－課題と新潮流．鎮痛薬・オピオイドペプチド研究会編．25‐34．エルゼピア・サイエンスミクス． 2000．一部改変）あさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 代表的オピオイドと副作用剤形オピオイドによる便秘モルヒネオキシコドンフェンタニル原末・内服液剤・錠剤徐放製剤・注射剤徐放錠・散剤注射剤貼付剤注射剤代謝臓器肝肝肝活性代謝物 M-6-G oxymorphone （－）腎障害の影響＋＋＋（－）（－）嘔気・嘔吐＋＋＋～＋＋＋めまい＋＋＋＋便秘＋＋＋＋＋＋ ± 眠気＋＋＋～＋＋ ± 掻痒感＋ ± ＋（局所） • 肛門括約筋の収縮力増強作用 • 腸管の輪状筋を収縮させて腸運動低下作用 • 経口投与では中枢μ2受容体と腸管のμ2受容体への直接作用で静注、皮下注に比し強い便秘 • 静注や皮下注で中枢のμ2受容体を介して便秘 • フェンタニルはμ1受容体に選択性が高いので便秘は軽度、高用量で便秘 • モルヒネ、オキシコドンからフェンタニルにオピオイドローテーション時の下剤用量に注意（的場元弘ほか：ターミナルケア、13(1)：11, 2003 一部改変）あさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 便秘・下痢止痢薬蠕動抑制便秘の治療戦略蠕動亢進オピオイド受容体刺激薬腸運動促進薬モルヒネコデインロプラミド（ロペミン）ﾒﾄｸﾛﾌﾟﾗﾐﾄﾞ（ﾌﾟﾘﾝﾍﾟﾗﾝ）ドンペリドン（ﾅｳｾﾞﾘﾝ） ① 膨張性下剤 ① CMC-Na（ﾊﾞﾙｺｰｾﾞ）浸透性下剤② ② 便秘誘発抗コリン作用抗コリン薬 3・4環系抗うつ薬ジソピラミド（ﾘｽﾓﾀﾞﾝ）ｾﾛﾄﾆﾝ5HT3拮抗薬ｸﾞﾗﾆｾﾄﾛﾝ（ｶｲﾄﾘﾙ）ｵﾝﾀﾞﾝｾﾄﾛﾝ（ｿﾞﾌﾗﾝ）ﾊﾟﾛﾉｾﾄﾛﾝ（ｱﾛｷｼ注）その他コレスチラミンリチウムﾗｸﾂﾛｰｽ刺激性下剤浣腸直腸刺激薬グリセリン ③ センナ、センノシドﾋﾟｺｽﾙﾌｧｰﾄNa（ﾗｷｿﾍﾞﾛﾝ）ピサコジル（ﾃﾚﾐﾝｿﾌﾄ坐） ③ 治療戦略腸管内容積の増加代表的薬剤食事療法；植物繊維の多い食事膨張性下剤；CMC-Na（バルコーゼ ®）腸内浸透圧増加浸透圧下剤；ラクツロース（適応外）塩類緩下剤；酸化Mg（マグミット ®）腸管蠕動直接刺激性下剤；センノシド刺激下剤あさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 12 2011/12/9 便秘対策薬剤目的分類一般名酸化マグネシウム塩類下剤 1～3g（2～3回） 1～3g（2～3回）水酸化マグネシウムミルマグ 3～6錠（2～3回）カルメロールナトリウムバルコーゼ 1.5～6g（2～3回）糖類ラクツロースモニラックカロリールゼリー 10～60mL（2～3回）1 ～3個センナエキスアローゼン 1～3g（2～3回）センノシドプルゼニド 1～4錠（眠前/起床時と眠前）大黄末大黄末 0.3～0.5g/回ピコスルファートNa ラキソベロン（1錠＝5滴） 5～30滴/2～6錠（1日2～3回）ピサコジルテレミンソフト 1日1～2回（頓用）新レシカルボン 1日1～2回（頓用）大腸刺激性下剤大腸刺激性下剤排便刺激用法・用量カマ膨張性下剤硬さの調節大腸の蠕動刺激商品名マグミット複合剤消化管全体の蠕動刺激セロトニン受容体刺激モサプリドガスモチン 3～6錠（1日2～4回） PGE1誘導体ミソプロストールサイトテック 4錠（1日4回）どうしても出ない塩類下剤クエン酸Mg マグコロールP 50g（頓用）今朝お通じがありましたか？午前中に下剤を追加してくださいこれからは下剤を朝と寝る前に飲んで下さい寝る前までにお通じがありましたか今まで通り下剤をのんで下さい便は普通の硬さでしたか寝る前に下剤をさらに増やして下さい硬くて排便の時痛みがあった下痢ではないが軟便だった今晩から下剤を増やして下さい今晩から下剤を減らして下さい下痢になりトイレに何回か行った今日は下剤を飲まないで明日から下剤を減らして下さい国立がんセンター中央病院薬剤部作成図を一部改変あさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 下剤の換算値オピオイドによる嘔気・嘔吐一般名商品名ピコスルファート錠（１錠５滴相当）センノシド12mg プルゼニドフォルセニッドチネラックソルダナリタセンドセネバクールソルドールE フォルセニッドラキソロンセンナルセンナリドセンノサイドセンノシド12mg 2T ≒ 3T ピコスルファート液（１本10mL150滴） 2T ≒ 15滴（1mL）  主に化学受容器引き金帯（CTZ）を介して嘔吐中枢を刺激することで起こる。  体動時の嘔気・嘔吐は前庭神経・前庭神経核への作用。めまい・ふらつきを伴う。  便秘が二次的に嘔気・嘔吐の原因となりうる。  投与開始から2週間程度で耐性形成センノシド 7.2mg プルノサイドセナン 1T ≒ 1T 2T ≒ 15滴（1mL）センナエキス80 ヨーデル80mg 1T ≒ 3T 1T ≒ 15滴（1mL）  頻度経口モルヒネ：30～50％デュロテップＭＴパッチ：30～40％オキシコンチン：40％以下あさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 嘔気・嘔吐の対策薬の薬剤嘔気・嘔吐モルヒネ乗り物酔い感情の動き内耳 ② 前庭器一般名商品名プロクロルペラジン ① ノバミンメトクロプラミド ①⑤ プリンペラン ex）暗示・連想･情動大脳大脳皮質モルヒネ胃内容物停留 →胃内圧の上昇胃 5‐HT産生 →5‐HT₃受容体刺激小腸モルヒネ便秘 ① ③ 求心性神経 1回投与量注第四脳室 CTZ ① ドンペリドン ①⑤ ナウゼリンクロルプロマジン ① コントミンハロペリドール① セレネース延髄遠心性神経嘔吐治療戦略①CTZのドパミン受容体遮断：ノバミン ②ヒスタミン受容体遮断：トラベルミン、ドラマミン ③CTZおよび腸管5-HT3受容体遮断：カイトリル他 ④機序不明：ステロイド（デカドロン） ⑤胃内容排出促進：プリンペラン、ナウゼリン ⑥便秘対策あさひかわ緩和ケア講座 2011 投与間隔 5～10mg 錠・細・DS 5～10mg 持続持続 8～12時間坐剤 60mg 錠・散 5～12.5mg 注 10～50mg 持続錠・顆粒 0.75mg 12～24時間錠錐体路弱少まれまれまれまれ強少強高コメント第1選択薬中枢作用用法上は筋注 8～12時間注注鎮静 8時間 5mg 錠・散・液モルヒネ求心性神経剤形錠・散 2.5～5mg 1錠効果が弱い（中枢移行が少ない +消化管運動亢進） 8～24時間持続鎮静に注意するアカシジアなどの副作用あり第2選択薬 8時間ジフェンヒドラミンジプロフィリン② トラベルミン注 1A 頓用なしなしジメンヒドリナート② ドラマミン錠 50mg 6～8時間ペロスピロン塩酸塩① ルーラン錠 4mg 8時間弱小フマル酸クエチアピン① セロクエル錠 25mg 8時間弱小前庭障害、めまい、体動時の嘔気・嘔吐高血糖に注意あさひかわ緩和ケア講座 2011 13 2011/12/9 統合失調症治療薬の作用と副作用 •口渇 •排尿困難 •便秘 •視力調節障害 αアドレナリン受容体遮断作用ムスカリン受容体遮断作用 5HT受容体遮断作用－－－抗精神病薬 •起立性低血圧－ヒスタミン受容体遮断作用 •ハロペリドール（ｾﾚﾈｰｽ） •クロルプロマジン（ｺﾝﾄﾐﾝ） •プロクロルペラジン(ﾉﾊﾞﾐﾝ) D₂受容体遮断作用 •鎮静作用錐体外路症状 •パーキンソン病 •ジストニア •ジスキネジア •アカシジア •遅発性ジスキネジア－－－オピオイドによる眠気受容体遮断作用非定型抗精神薬 •クロザピンドパミンD₂ 受容体抗精神病作用鎮静作用中脳辺縁系 •顆粒球減少症内分泌障害 •抗プロラクチン血症 •女性化乳房 •月経障害 •体重増加（1）機序  オピオイドによる中枢抑制作用により、催眠作用が生じる（2）時期  オピオイド開始後数日間、急激なオピオイドの増量（3）オピオイド以外の原因  脳転移、高Ca血症、感染症、水腎症（4）対策  通常は1週間程度で耐性形成  腎機能低下の場合はモルヒネの減量やローテーション視床下部・下垂体系黒質・線条体系あさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 オピオイドによるせん妄オピオイドによるせん妄軽度から中等度の意識障害（よく診ないと捉え難い）に、錯覚や幻覚、精神運動興奮、または活動性の低下を伴い、一日のうちで変動するもの →せん妄対対応 ① オピオイドの減量 ② オピオイドローテーション ③ リスペリドンの定期投与（0.5mg～1X就寝前、適応外に注意） ④ 規則正しい生活リズムの確保 ⑤ 不安・心配事を減らすモルヒネによるせん妄出現率は投与初期約2％（高齢者、全身衰弱患者）原因腎機能低下によりモルヒネ活性代謝物M-6-G蓄積 ※高Ca血症、感染、環境要因などせん妄の他の原因を除外すること（すぐにオピオイドのせいにしない）あさひかわ緩和ケア講座 2011 オピオイドによる呼吸抑制モルヒネは直接脳幹の呼吸中枢に作用しCO2 の蓄積に対する呼吸反応を抑制がん患者：鎮痛効果を確認しながらモルヒネ増量あさひかわ緩和ケア講座 2011 オピオイドによるその他の副作用排尿障害尿管平滑筋緊張収縮、膀胱括約筋緊張亢進による症状：排尿障害、尿閉対応：排尿筋収縮力↑：ベサコリン、ウブレチド膀胱出口の圧↓：αブロッカーかゆみ重症の呼吸抑制は生じない肥満細胞刺激によるヒスタミン遊離病状変化や過量投与対応：ナロキソン静注対応：抗ヒスタミン薬の投与あさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 14 2011/12/9 症例A：男性肝臓がん 70歳 50kg 疼痛残存、日中傾眠、反応鈍い  処方 MSコンチン40mg2× 8時20時マグミット330mg3T3× 疼痛時オプソ5mg 1包 1×  血液・生化学検査結果白血球4500 赤血球400万血小板16万アルブミン（g/dL）3.0 血清クレアチニンmg/dL 1.28 Ca（mg/dL）8.5 NH3（μg/dL）50 オピオイド製剤使用時に注意すべき患者症例Aの眠気の原因は何？処方変更は？あさひかわ緩和ケア講座 2011 腎障害によって鎮痛効果・副作用に影響をうけるオピオイドについて Ccrは蓄尿しなければわからない？ • Cockcroft＆Gaultの式による概算男性:(140－年齢)×体重/72×sCr 女性:(男性の式）×0.85 Ｎ CH₃ Q）腎障害患者には十分注意が必要なオピオイドは？ H A）モルヒネあさひかわ緩和ケア講座 2011 H Ｎ理由）モルヒネは肝臓で代謝 M-3-G：鎮痛作用なし M-6-G：モルヒネより強い鎮痛作用 O Glu-Ｏ H H H OH モルヒネ3グルクロニド（M３G） H H H OH CH₃ Ｎ O HO 両者とも腎臓から排泄 CH₃ H モルヒネ H O－Glu O HO H H モルヒネ６グルクロニド（M６G）例 85歳女性体重40kg sCr1.0mg/dL（Jaffe法） Ccr＝[（140-85）×40/72×1.0]×0.85 ＝約26mL/min 注意！ Cockcroft法のsCr値はJaffe法による測定値であり、日本ではほとんどの施設で酵素法で測定。 Jaffe法sCr値＝酵素法sCr値+0.2 参考文献 1）Ando Y, Br J Cancer,1997;75:1067-71 2）プラチナ製剤の臨床薬理；第7回日本臨床腫瘍学会教育セミナーあさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 薬効の出現健常人と腎不全患者におけるモルヒネ M-3-GおよびM-6-Gの血中濃度推移腎不全患者 (nmol/L) 代謝物 60mg 1000 1000 ﾓﾙﾋﾈ3ｸﾞﾙｸﾛﾆﾄﾞ（M3G） 40mgが体にいきわたる心臓代謝ﾓﾙﾋﾈ6ｸﾞﾙｸﾛﾆﾄﾞ（M6G）モルヒネ血中濃度分布健常人 (nmol/L) 経口モルヒネ100mgを生体内利用率４０％の腎機能正常患者が服用モルヒネ100mg ﾓﾙﾋﾈ 100 肝臓 100 血中濃度血中濃度ﾓﾙﾋﾈ6ｸﾞﾙｸﾛﾆﾄﾞ（M6G）胃吸収 100mg 投与後の経過時間 100mg 溶出ﾓﾙﾋﾈ3ｸﾞﾙｸﾛﾆﾄﾞ（M3G）崩壊小腸ﾓﾙﾋﾈ 1 0 2 4 6 8 1012 時間（ｈｒ） 24 1 0 2 4 6 8 1012 24 時間（ｈｒ）あさひかわ緩和ケア講座 2011 少しだけ糞便中に排泄ほとんどが尿中排泄されどんどん体からなくなるあさひかわ緩和ケア講座 2011 15 2011/12/9 心臓オキシコドン崩壊小腸Ｈ₃ＣＯ O H O CH₃ ノルオキシコドン CH₃ H Ｎ溶出 OH CYP3A4 H 約20％が腎臓から排泄 ↓ 健康成人と比較腎障害者で約1.6倍の AUC ↓ 腎障害者、高齢者には少量から投与胃吸収 100mg H 約80％が肝臓で代謝 O オキシコドン H ↓ O H ノルオキシコドンＨ₃ＣＯ O （鎮痛活性なし）オキシコドンＮ投与後の経過時間肝臓 CH₃ H 代謝ＨＮ 40mgが体にいきわたるオキシコドンの代謝経路Ｎ分布カプセル錠剤代謝物 60mg モルヒネを腎機能障害患者や高齢者が服用血中薬物濃度せん妄など副作用増強モルヒネ100mg 生体内利用率 40% CYP2D6 OH O H H O ・gluuronide O H H O オキシモルフォングルクロニドオキシモルフォン図 O HO O オキシコドンの代謝経路 M-6Gが尿中排泄できず体の中にどんどんたまる少しだけ糞便中に排泄あさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 健常人と腎障害患者におけるオキシコドンの血中濃度推移フェンタニルにおける腎障害時の体内動態フェンタニル（ng/mL）フェンタニル 40 O N H₃C 血漿中オキシコドン濃度約90％が肝臓で代謝健康成人(n=13) 30 N 腎機能障害者(n=12) フェンタニル ↓ ノルフェンタニル（活性なし） 20 CYP3A4 ノルフェンタニル O 10 NH H₃C N 約10％が腎臓から未変化体で排泄 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 時間（ｈｒ）オキシコンチン®錠インタビューフォーム図フェンタニルの代謝経路あさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 オキシコドン徐放錠単回投与による血中濃度肝機能障害患者のオピオイド鎮痛薬の使い方で注意は？肝血流量が低下半減期の延長とクリアランスが低下血漿中オキシコドン濃度モルヒネ、オキシコドン、フェンタニルは肝血流量依存性薬物 30 肝障害者（ｎ＝１２）健康成人（ｎ＝１２） 25 mean±S.D 半減期（hr）最高血中濃度（ng/mL） AUC （hr・ng/mL）肝機能障害者 7.7±2.3 24.8±9.0 378.5±174.4 健康成人 5.4±2.3 16.9±4.7 195.5±74.2 20 15 10 5 経口投与の場合、初回通過効果減弱でFが増大 0 0 血中濃度上昇 6 12 18 24 30 36 42 48 時間（hr）オキシコンチン®錠インタビューフォームあさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 16 2011/12/9 症例Aの眠気の原因と処方変更案 • Cockcroft & Gault式から推定クレアチニンクリアランスを求める • （140－70歳）×50kg 72×（1.28＋0.2）＝3２.８mL/min. ＊腎機能障害あり→モルヒネ代謝物M-6G体内蓄積の可能性大→傾眠、反応鈍い＊高Ca血症の可能性は？血清Caを補正すると 8.5-3.0+4＝9.5mg/dL 高Ca血症はなし＊肝性脳症の可能性は？アンモニアは正常値 Take Home Message!  くすり（オピオイド鎮痛薬）は、受容体と結合してはじめて効果や副作用をあらわすことができる  くすり（オピオイド鎮痛薬）の効果や副作用には個人差がある  上記の2点を踏まえて、患者のQOLを高めるくすり（オピオイド鎮痛薬）の使い方は医療者の責務である MSコンチンをオキシコンチンまたはMTパッチへ変更あさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 麻薬の管理 Q1）麻薬の保管は鍵をかけた堅固な専用金庫で行うこととされていますが、坐薬が溶ける恐れがある場合、薬剤保管庫室内の冷蔵庫に保管してよいですか。 A１）麻薬の保管は、麻薬及び向精神薬取締法34条において、その業務所内で鍵をかけた堅固な設備内に貯蔵して行うことと規定されており、設問のような冷蔵庫は鍵をかけた堅固な設備とはいえません。したがって、設問のようなケースでは坐薬が溶けないように麻薬保管庫の場所を変更するか、設置している場所の室内温度を管理できるよう改善するなどの方法をとって下さい。麻薬の管理 Q&A あさひかわ緩和ケア講座 2011 麻薬の管理 Q&A（１） Q&A（２） Q２）入院中の患者に処方された麻薬は誰が保管・管理するのですか。Ａ２）入院患者自身が服薬管理できる状況であれば、患者に必要最小限の麻薬を保管させることは差し支えありません。患者自身が麻薬を保管する際には、看護師詰所等で保管する場合のような麻薬保管庫等の設備は必要ありませが、紛失等十分注意するように指導してください。また、病状等からみて患者が服薬管理できないと認めるときは、麻薬管理者は、交付した麻薬を病棟看護師詰所等で保管・管理するようにして下さい。看護師は施用の状況を把握するため患者に確認するなどして、施用毎に診療録へ記録する必要があります。あさひかわ緩和ケア講座 2011 あさひかわ緩和ケア講座 2011 麻薬の管理 Q&A（３） Q３）麻薬診療施設でない病院に入院している患者が他院で交付を受けた麻薬を服用する場合、病院内においては誰が保管・管理したらよいのですか。Ａ３）患者本人若しくは患者の看護に当たる職員または患者の家族等が保管・管理してください。あさひかわ緩和ケア講座 2011 17 2011/12/9 麻薬の管理麻薬の管理 Q&A（４） Q４）麻薬診療施設でない介護老人施設（介護保険法に規定）に入所する者が、他の医療機関において処方された麻薬を持ち込む場合、認知症などの理由で自ら麻薬を服用管理できない時は、施設側で麻薬を管理しても差し支えありませんか。Ａ４）患者自身が麻薬を管理できない状況にあるときは、施設内において患者の看護に当たる看護師やヘルパーが、患者等の意を受けて麻薬を保管・管理しても差し支えありません。 Q&A（５） Q５）入院患者に交付された麻薬を病棟看護師詰所で保管する場合は、麻薬保管庫等に保管しますが、患者自身が管理・保管する際にも同様な保管庫の設置は必要ですか。Ａ５）入院患者自身が処方された麻薬を保管する際には、麻薬保管庫等の設備は必要ありません。しかし、紛失等の事故防止を図るため、患者に対しては保管方法を助言するとともに、服用状況等を随時聴取したうえで施用記録等に記録する必要があります。あさひかわ緩和ケア講座 2011 麻薬の管理あさひかわ緩和ケア講座 2011 Q&A（６）麻薬の管理Ｑ６）介護が必要なグループホームの入居者に対し、医師が往診等により麻薬を処方した場合、自ら麻薬を保管・管理できない入居者に対しては、介護を行う職員（看護師・介護福祉士・ヘルパー等）が麻薬を管理し、患者に服薬させることは可能ですか。可能であれば、麻薬の管理にあたっては、麻薬業務所と同様の基準で保管・管理させ、帳簿も記載させる必要はありますか。Ａ６）グループホームの職員が患者の意を受けて麻薬を保管・管理することは差し支えありません。保管・管理する麻薬について、紛失事故等がないように保管庫の設備や帳簿による数量管理を行うと便利です。 Q&A（７） Q７）末期がんの患者が死亡し、残された未使用の持続注入器に詰められた麻薬について、どのような処理をすればよいですか。Ａ７）持続注入器に詰められた未使用の麻薬は、調剤された麻薬ですので、麻薬管理者（または麻薬施用者）が麻薬診療施設の他の職員の立会いの下で廃棄し、30日以内に知事に調剤済み麻薬廃棄届を提出してください。あさひかわ緩和ケア講座 2011 麻薬の管理あさひかわ緩和ケア講座 2011 Q&A（８）参考文献Ｑ８）再入院・転院により患者が持参した麻薬を引き続き服用させる場合、服用の都度、診療録への記載が必要ですか。Ａ８）病棟における患者の麻薬の服用は、医師の指示のもとに行われるものであることから、診療録に記載することが必要です。北海道麻薬協会発行「麻薬取扱いの手引き」H22年12月改訂抜粋あさひかわ緩和ケア講座 2011 １）恒藤暁著. 最新緩和医療学. 大阪: 最新医学社, 1999 2）柏木哲夫ほか著. 緩和ケアマニュアル－ターミナルケアマニュアル改訂第４版－. 最新医学社, 2001 3）日本緩和医療学会がん疼痛治療ガイドライン作成委員会編. EvidenceBased Medicineに則ったがん疼痛ガイドライン. 東京: 真興交, 2000 4）鈴木勉他：がん疼痛管理はじめの一歩,薬局,2861-2941,2007 5）鈴木勉：薬と疾病Ⅰ.薬の効くプロセス,日本薬学会編,76-80,東京化学 6）WHO編,武田文和訳：がんの痛みからの解放-第2版,金原出版,2003 7）各モルヒネ,フェンタニル,オキシコドン製剤インタビューフォーム 8）鈴木勉他：オピオイド治療,鎮痛薬・オピオイドペプチド研会,2001 9）的場元弘他：緩和ケアにおける便秘の理解とケア,インターサイエンス社,2004 10）越前宏俊：図解薬理学，医学書院，2008 １１）北海道保健福祉部医療政策局医療薬務課：麻薬取扱いの手引き，北海道麻薬協会，平成22年12月1日改訂あさひかわ緩和ケア講座 2011 18