ベイズ流ネットワークメタアナリシスを利用した 慢性B型肝炎治療薬の効果比較 ○宅本悠希１、赤沢学1１）明治薬大、公衆衛生・疫学研究室 背景 aa26PB‐pm144S Figure.1:⽂献検索結果 • 慢性B型肝炎の治療⽬標は⽣命予後及びQOLの改善と維持である。 医中誌 (N=2) PuBMed (N=200) • 慢性B型肝炎のガイドラインでは、近年経⼝投与が可能な核酸アナログ製剤の⻑ データベース以外の同定 (N=12) 期投与が推奨治療法の⼀つとして位置づけている。1 • 現在⽇本で薬価収載されている核酸アナログ製剤はラミブジン(LAM)、アデフォビ 対象⽂献：214 ル(ADV)、エンテカビル(ETV)、テノホビル(TDF)の4剤である。 除外 (N=140) • 最新のガイドラインでは初回投与時にETVもしくはTDFの投与が推奨されている。 抄録によりスクリーニングされたもの (N=98) しかし、適切な薬剤選択に役⽴つ直接⽐較試験は少なく、全核酸アナログ製剤を 定量的に評価している⽂献も無い。 除外(N=40) ⽬的 全⽂によりスクリーニングされたもの (N=58) RQ：初回投与時にはどの薬剤を投与することが望ましいか • 上記について、ベイズ流ネットワークメタアナリシス(NMA)を利⽤して、⽇本で発売 除外(N=5) されている核酸アナログ製剤の相対的な効果を評価した。 ⽅法 質的統合に含めるもの(N=53) • 主要なデータベースを⽤いて、システマティックレビュー(2014/11)を⾏った。⽂献検 索による⽂献の適応基準は以下に⽰した。 Figure.2:RQに対応する薬剤のネットワーク図(数字は⽂献数を表⽰) 1. LAM、ADV、ETV、TDFの4剤のいずれかを含む臨床試験 ETV+TDF １ 2. 国内外の慢性B型肝炎患者を対象とする試験 3. 以下のエンドポイントから少なくとも⼀つ以上を含む試験 LAM+ADV HBV-DNA陰性化率、HBe抗原セロコンバージョン、 HBe抗原消失、ALT正常化 • ADV 直接⽐較 3. ⾮代償性肝硬変罹患患者を対象としているもの NMA Table.1:HBV-DNA陰性の⽐較(48/52週投与後) • 以下の項⽬を基に、⽐較可能性の検討を⾏った。 薬剤の投与量、年齢、HBV-DNA量、⾮代償性肝硬変が無いこと、薬剤 薬剤 耐性の有無、HBe抗原陽性率、設定したエンドポイントの時期 TDF • 耐性の無い、HBe抗原陽性患者集団を初回投与時の薬剤選択とした。 ETV+TDF 解析⽅法 ETV • 複数の薬剤間の評価のために、ベイズ流NMAによって解析を⾏なった。 LAM+ADV • ベイズ流の解析はISPORのTask ForceでNMAの⽅法として推奨される。2-4 LAM • ベイズ流の解析は⺟集団を仮定せずに、与えられたデータから求めたい値がどのよう ADV な範囲に分布すると推測されるのか、その「確率分布」を求めることが出来る。 ベイズ流の解析における詳細条件を以下に記載する。 2. Burn-in=50000、sampling＝200000 OR(95%Cl) Frequency(Rev Man5.3) 1.87 (1.19‐2.92) 1.87 (1.11‐3.16) 1.00 (Reference) ‐ 0.32 (0.25‐0.40) 0.17 (0.06‐0.52) NMA(OpenBUGs) 2.30 (1.35‐4.01) 1.88 (0.82‐4.35) 1.00 (Reference) 0.53 (0.22‐1.49) 0.32 (0.19‐0.54) 0.13 (0.06‐0.30) Rank 1 2 3 4 5 6 考察 1. モデル：consistency、Fix effect による２項ロジットモデル • ガイドラインで推奨されている薬剤と同種の薬剤が上位を占めるので、直接及び NMA共々、効果の⾯でガイドラインと概ね同⼀の結果となった。 3. 指標：オッズ⽐(95%信⽤区間＊) 4. 解析ソフト： OpenBUGs(version3.2.3) • 結果 しかしNMAの結果では、⼀定確率でTDF単剤の⽅が、ETV+TDFの併⽤療法 よりも効果があることが⽰唆される結果となった。 ※ 95%信⽤区間･･･100回中95回は求めたい値が存在する区間 • 直接⽐較の結果と⽐べると、 ETV+TDF群のNMAによる結果の95％Clの範囲 は拡⼤しており、ETV+TDF群の試験数が少ないことが⼀因として考えられる。 ⽂献検索 • • 全体で53の試験が⽂献検索により選択された。(Figure.1) うことで結果のバイアス減らしていきたい。 ⽐較可能性の検討について • 今研究ではその中でも主に薬剤の投与量、薬剤耐性の有無、HBe抗原陽性率 に注視し、投与薬剤ごとの患者群を精査した。 解析結果について • 主要評価項⽬として、HBV-DNA陰性化率の直接⽐較と間接⽐較の結果を⽰ また、結果に影響しうる何らかの因⼦が、解析に組み込み切れていないことも考え られるので、今後は結果に影響しうる共変数を精査し、共変数も含めた解析を⾏ • RQに応じた層別化によりネットワーク図を作成した。(Figure.2) 2015/3/25-28：⽇本薬学会135年会（神⼾） １ ２ 2. 若年のHBV患者を対象としているもの し、薬剤の効果順にRankを付けた。(Table.1) 1 LAM 1. HIV、HAV、HCVのいずれかを併発している患者を含むもの • ３ ETV ２ ⽂献の除外基準を以下に⽰した。 TDF 参考⽂献 1. 2. 3. 4. B型肝炎治療ガイドライン（第2版）2014年6⽉ - ⽇本肝臓学会 Jansen JP, Fleurence R, Value Health. 2011 Jun;14(4):417-28. Hoaglin DC, Hawkins N, Value Health. 2011 Jun;14(4):429-37. NICE DSU Decision Support Unit; http://www.nicedsu.org.uk 本研究は平成26年度(2014)厚⽣労働科学研究費補助⾦「政策科学総合研究事業(研究代表者:福⽥敬)」の分担研究として⾏った。 ベイズ流ネットワークメタアナリシスを利用した 慢性B型肝炎治療薬の効果比較 ○宅本悠希１、赤沢学1 １）明治薬大、公衆衛生・疫学研究室 背景 aa26PB‐pm144S Figure.1:⽂献検索結果 • 慢性B型肝炎の治療⽬標は⽣命予後及びQOLの改善と維持である。 医中誌 (N=2) PuBMed (N=200) • 慢性B型肝炎のガイドラインでは、近年経⼝投与が可能な核酸アナログ製剤の⻑ データベース以外の同定 (N=12) 期投与が推奨治療法の⼀つとして位置づけている。1 • 現在⽇本で薬価収載されている核酸アナログ製剤はラミブジン(LAM)、アデフォビ 対象⽂献：214 ル(ADV)、エンテカビル(ETV)、テノホビル(TDF)の4剤である。 除外 (N=140) • 最新のガイドラインでは初回投与時にETVもしくはTDFの投与が推奨されている。 抄録によりスクリーニングされたもの (N=98) しかし、適切な薬剤選択に役⽴つ直接⽐較試験は少なく、全核酸アナログ製剤を 定量的に評価している⽂献も無い。 除外(N=40) ⽬的 全⽂によりスクリーニングされたもの (N=58) RQ：初回投与時にはどの薬剤を投与することが望ましいか • 上記について、ベイズ流ネットワークメタアナリシス(NMA)を利⽤して、⽇本で発売 除外(N=5) されている核酸アナログ製剤の相対的な効果を評価した。 ⽅法 質的統合に含めるもの(N=53) • 主要なデータベースを⽤いて、システマティックレビュー(2014/11)を⾏った。⽂献検 索による⽂献の適応基準は以下に⽰した。 Figure.2:RQに対応する薬剤のネットワーク図(数字は⽂献数を表⽰) 1. LAM、ADV、ETV、TDFの4剤のいずれかを含む臨床試験 ETV+TDF １ 2. 国内外の慢性B型肝炎患者を対象とする試験 3. 以下のエンドポイントから少なくとも⼀つ以上を含む試験 HBV-DNA陰性化率、HBe抗原セロコンバージョン、 LAM+ADV HBe抗原消失、ALT正常化 • ADV 直接⽐較 3. ⾮代償性肝硬変罹患患者を対象としているもの • 以下の項⽬を基に、⽐較可能性の検討を⾏った。 NMA Table.1:HBV-DNA陰性の⽐較(48/52週投与後) 薬剤の投与量、年齢、HBV-DNA量、⾮代償性肝硬変が無いこと、薬剤 耐性の有無、HBe抗原陽性率、設定したエンドポイントの時期 薬剤 • 耐性の無い、HBe抗原陽性患者集団を初回投与時の薬剤選択とした。 TDF ETV+TDF • 複数の薬剤間の評価のために、ベイズ流NMAによって解析を⾏なった。 ETV • ベイズ流の解析はISPORのTask ForceでNMAの⽅法として推奨される。2-4 LAM+ADV • ベイズ流の解析は⺟集団を仮定せずに、与えられたデータから求めたい値がどのよう LAM な範囲に分布すると推測されるのか、その「確率分布」を求めることが出来る。 ADV 解析⽅法 ベイズ流の解析における詳細条件を以下に記載する。 2. Burn-in=50000、sampling＝200000 OR(95%Cl) Frequency(Rev Man5.3) 1.87 (1.19‐2.92) 1.87 (1.11‐3.16) 1.00 (Reference) ‐ 0.32 (0.25‐0.40) 0.17 (0.06‐0.52) NMA(OpenBUGs) 2.30 (1.35‐4.01) 1.88 (0.82‐4.35) 1.00 (Reference) 0.53 (0.22‐1.49) 0.32 (0.19‐0.54) 0.13 (0.06‐0.30) Rank 1 2 3 4 5 6 考察 1. モデル：consistency、Fix effect による２項ロジットモデル • 3. 指標：オッズ⽐(95%信⽤区間＊) ガイドラインで推奨されている薬剤と同種の薬剤が上位を占めるので、直接及び NMA共々、効果の⾯でガイドラインと概ね同⼀の結果となった。 4. 解析ソフト： OpenBUGs(version3.2.3) • ※ 95%信⽤区間･･･100回中95回は求めたい値が存在する区間 結果 しかしNMAの結果では、⼀定確率でTDF単剤の⽅が、ETV+TDFの併⽤療法 よりも効果があることが⽰唆される結果となった。 • 直接⽐較の結果と⽐べると、 ETV+TDF群のNMAによる結果の95％Clの範囲 は拡⼤しており、ETV+TDF群の試験数が少ないことが⼀因として考えられる。 ⽂献検索 • • 全体で53の試験が⽂献検索により選択された。(Figure.1) また、結果に影響しうる何らかの因⼦が、解析に組み込み切れていないことも考え られるので、今後は結果に影響しうる共変数を精査し、共変数も含めた解析を⾏ • RQに応じた層別化によりネットワーク図を作成した。(Figure.2) うことで結果のバイアス減らしていきたい。 ⽐較可能性の検討について • 今研究ではその中でも主に薬剤の投与量、薬剤耐性の有無、HBe抗原陽性率 に注視し、投与薬剤ごとの患者群を精査した。 解析結果について • 主要評価項⽬として、HBV-DNA陰性化率の直接⽐較と間接⽐較の結果を⽰ 2015/3/25-28：⽇本薬学会135年会（神⼾） １ ２ 2. 若年のHBV患者を対象としているもの し、薬剤の効果順にRankを付けた。(Table.1) 1 LAM 1. HIV、HAV、HCVのいずれかを併発している患者を含むもの • ３ ETV ２ ⽂献の除外基準を以下に⽰した。 TDF 参考⽂献 1. 2. 3. 4. B型肝炎治療ガイドライン（第2版）2014年6⽉ - ⽇本肝臓学会 Jansen JP, Fleurence R, Value Health. 2011 Jun;14(4):417-28. Hoaglin DC, Hawkins N, Value Health. 2011 Jun;14(4):429-37. NICE DSU Decision Support Unit; http://www.nicedsu.org.uk 本研究は平成26年度(2014)厚⽣労働科学研究費補助⾦「政策科学総合研究事業(研究代表者:福⽥敬)」の分担研究として⾏った。 ベイズ流ネットワークメタアナリシスを利用した 慢性B型肝炎治療薬の効果比較 配布⽤ ○宅本悠希１、赤沢学1 １）明治薬大、公衆衛生・疫学研究室 此度は本研究にご興味をもって頂きありがとうございました。何かございましたら下記アドレスまでご連絡ください。 E-mail : [email protected] Name : Takumoto yuki 背景 aa26PB‐pm144 Figure.1:⽂献検索結果 • 慢性B型肝炎の治療⽬標は⽣命予後及びQOLの改善と維持である。 医中誌 (N=2) PuBMed (N=200) • 慢性B型肝炎のガイドラインでは、近年経⼝投与が可能な核酸アナログ製剤の⻑ データベース以外の同定 (N=12) 期投与が推奨治療法の⼀つとして位置づけている。1 • 現在⽇本で薬価収載されている核酸アナログ製剤はラミブジン(LAM)、アデフォビ 対象⽂献：214 ル(ADV)、エンテカビル(ETV)、テノホビル(TDF)の4剤である。 除外 (N=140) • 最新のガイドラインでは初回投与時にETVもしくはTDFの投与が推奨されている。 抄録によりスクリーニングされたもの (N=98) しかし、適切な薬剤選択に役⽴つ直接⽐較試験は少なく、全核酸アナログ製剤を 定量的に評価している⽂献も無い。 除外(N=40) ⽬的 全⽂によりスクリーニングされたもの (N=58) RQ：初回投与時にはどの薬剤を投与することが望ましいか • 上記について、ベイズ流ネットワークメタアナリシス(NMA)を利⽤して、⽇本で発売 除外(N=5) されている核酸アナログ製剤の相対的な効果を評価した。 ⽅法 質的統合に含めるもの(N=53) • 主要なデータベースを⽤いて、システマティックレビュー(2014/11)を⾏った。⽂献検 索による⽂献の適応基準は以下に⽰した。 Figure.2:RQに対応する薬剤のネットワーク図(数字は⽂献数を表⽰) 1. LAM、ADV、ETV、TDFの4剤のいずれかを含む臨床試験 ETV+TDF １ 2. 国内外の慢性B型肝炎患者を対象とする試験 3. 以下のエンドポイントから少なくとも⼀つ以上を含む試験 HBV-DNA陰性化率、HBe抗原セロコンバージョン、 LAM+ADV HBe抗原消失、ALT正常化 • ADV 直接⽐較 3. ⾮代償性肝硬変罹患患者を対象としているもの • 以下の項⽬を基に、⽐較可能性の検討を⾏った。 NMA Table.1:HBV-DNA陰性の⽐較(48/52週投与後) 薬剤の投与量、年齢、HBV-DNA量、⾮代償性肝硬変が無いこと、薬剤 耐性の有無、HBe抗原陽性率、設定したエンドポイントの時期 薬剤 • 耐性の無い、HBe抗原陽性患者集団を初回投与時の薬剤選択とした。 TDF ETV+TDF • 複数の薬剤間の評価のために、ベイズ流NMAによって解析を⾏なった。 ETV • ベイズ流の解析はISPORのTask ForceでNMAの⽅法として推奨される。2-4 LAM+ADV • ベイズ流の解析は⺟集団を仮定せずに、与えられたデータから求めたい値がどのよう LAM な範囲に分布すると推測されるのか、その「確率分布」を求めることが出来る。 ADV 解析⽅法 ベイズ流の解析における詳細条件を以下に記載する。 2. Burn-in=50000、sampling＝200000 OR(95%Cl) Frequency(Rev Man5.3) 1.87 (1.19‐2.92) 1.87 (1.11‐3.16) 1.00 (Reference) ‐ 0.32 (0.25‐0.40) 0.17 (0.06‐0.52) NMA(OpenBUGs) 2.30 (1.35‐4.01) 1.88 (0.82‐4.35) 1.00 (Reference) 0.53 (0.22‐1.49) 0.32 (0.19‐0.54) 0.13 (0.06‐0.30) Rank 1 2 3 4 5 6 考察 1. モデル：consistency、Fix effect による２項ロジットモデル • 3. 指標：オッズ⽐(95%信⽤区間＊) ガイドラインで推奨されている薬剤と同種の薬剤が上位を占めるので、直接及び NMA共々、効果の⾯でガイドラインと概ね同⼀の結果となった。 4. 解析ソフト： OpenBUGs(version3.2.3) • ※ 95%信⽤区間･･･100回中95回は求めたい値が存在する区間 結果 しかしNMAの結果では、⼀定確率でTDF単剤の⽅が、ETV+TDFの併⽤療法 よりも効果があることが⽰唆される結果となった。 • 直接⽐較の結果と⽐べると、 ETV+TDF群のNMAによる結果の95％Clの範囲 は拡⼤しており、ETV+TDF群の試験数が少ないことが⼀因として考えられる。 ⽂献検索 • • 全体で53の試験が⽂献検索により選択された。(Figure.1) また、結果に影響しうる何らかの因⼦が、解析に組み込み切れていないことも考え られるので、今後は結果に影響しうる共変数を精査し、共変数も含めた解析を⾏ • RQに応じた層別化によりネットワーク図を作成した。(Figure.2) うことで結果のバイアス減らしていきたい。 ⽐較可能性の検討について • 今研究ではその中でも主に薬剤の投与量、薬剤耐性の有無、HBe抗原陽性率 に注視し、投与薬剤ごとの患者群を精査した。 解析結果について • 主要評価項⽬として、HBV-DNA陰性化率の直接⽐較と間接⽐較の結果を⽰ 2015/3/25-28：⽇本薬学会135年会（神⼾） １ ２ 2. 若年のHBV患者を対象としているもの し、薬剤の効果順にRankを付けた。(Table.1) 1 LAM 1. HIV、HAV、HCVのいずれかを併発している患者を含むもの • ３ ETV ２ ⽂献の除外基準を以下に⽰した。 TDF 参考⽂献 1. 2. 3. 4. B型肝炎治療ガイドライン（第2版）2014年6⽉ - ⽇本肝臓学会 Jansen JP, Fleurence R, Value Health. 2011 Jun;14(4):417-28. Hoaglin DC, Hawkins N, Value Health. 2011 Jun;14(4):429-37. NICE DSU Decision Support Unit; http://www.nicedsu.org.uk 本研究は平成26年度(2014)厚⽣労働科学研究費補助⾦「政策科学総合研究事業(研究代表者:福⽥敬)」の分担研究として⾏った。
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