タケプロン®製造販売後臨床試験

試験結果の概要
試験実施者（企業名）
武田薬品工業株式会社
商品名
AG-1749
有効成分名
ランソプラゾール
試験の名称
タケプロン® 製造販売後臨床試験－非びらん性胃食道逆流症
に対する臨床試験－
試験実施医療機関
40 医療機関
公表文献
未公表
（本試験結果の報告文献）
試験期間
2007 年 1 月 31 日～2008 年 8 月 10 日（最後の被験者の後観察
（最初の被験者の同意取得日～最
期用試験薬の投与終了日）
後の被験者の治療期終了日
試験のフェーズ
第 IV 相
試験の目的
非びらん性胃食道逆流症患者を対象に、AG-1749 の 1 日 1 回 15
mg、4 週間経口投与における有効性及び安全性を、プラセボを
対照とする二重盲検 2 群比較法により検討
試験の方法
プラセボ対照、2 群比較、内視鏡所見による層別無作為割付け、
二重盲検（後観察期は単盲検）、多施設共同試験
被験者数
計画時
（計画時・解析時）
登録被験者数：各群 180 例
計 360 例
無作為化された被験者数：各群 160 例
計 320 例
主要評価項目の評価可能被験者数：各群 150 例
計 300 例
解析時
組み入れられた被験者数：440 例
無作為化された被験者数：407 例
（プラセボ群 206 例、AG-1749 15 mg 群 201 例）
最大の解析対象集団：407 例
（プラセボ群 206 例、AG-1749 15 mg 群 201 例）
試験実施計画書に適合した解析対象集団：394 例
（プラセボ群 199 例、AG-1749 15 mg 群 195 例）
安全性データの解析対象集団：407 例
（プラセボ群 206 例、AG-1749 15 mg 群 201 例）
対象基準
＜対象＞
非びらん性胃食道逆流症患者
〔LA 分類(改変 2):Grade N 及び M〕
＜主な選択基準＞
1）一次選択基準：観察期開始に際しては、以下の基準をいず
れも満たす患者を対象とした。
① 観察期開始前 3 週間において、1 週間あたり 2 日以上の頻
度で酸逆流症状（胸やけ又は呑酸）を繰り返す患者
② 観察期開始前 3 週間において、酸逆流症状（胸やけ又は呑
酸）の程度*が中等度以上の患者
* 程度：高度（かなりつらい）
、中等度（つらい）
、軽度（あ
まりつらくない）
、なし（症状なし）
③ 内視鏡検査にてびらん又は潰瘍性の食道炎を認めない患者
〔LA 分類（改変 2）：Grade N 及び M〕
④ 20 歳以上で、本試験への参加について文書による同意能力
のある患者
2）二次選択基準：治療期への移行に際しては、以下の基準を
満たす患者を対象とした。
① 観察期 1 週間に、制酸剤の服薬状況が良好（75%以上）か
つ「胸やけ」が 2 日以上認められる患者
なお、観察期開始直後、2 日間連続で胸やけがみられた場
合においても、7 日間の制酸剤投与（1 週間の観察期間）を
行う
② 観察期の患者日誌を適切に記載していることが確認できる
患者
＜主な除外基準＞
① 急性胃炎又は慢性胃炎の急性増悪期を合併する患者
② 開放性の胃潰瘍又は開放性の十二指腸潰瘍を合併する患者
③ Zollinger-Ellison 症候群、アカラジア・強皮症等の原発性食
道運動障害、穿孔・幽門狭窄、食道狭窄症、バレット食道
（バレット上皮 3 cm 以上）
、著しい食道の異形成性変化を
合併する患者
④ 胃酸分泌に影響を及ぼす手術（上部消化管切除術又は迷走
神経切離術等）の既往のある患者
⑤ うつ病で通院加療中の患者
⑥ 狭心症の既往又は合併のある患者、並びに狭心症の疑いの
ある患者
⑦ 観察期開始前 3 週間以内にプロトンポンプ阻害薬（PPI）を
使用した患者
⑧ 薬物療法の適応とならない患者
被験薬、用量・投与方法、ロット番
被験薬：AG-1749 15 mg カプセル
号
用量及び投与方法：
観察期では、観察期用制酸剤として提供したマーレッジ懸濁内
服用（1.2g／1 包）を観察期開始日から 1 日 3 回、1 回 1 包、1
週間、食後に経口投与
治療期では、AG-1749 15 mg カプセルを治療期開始日から 1 日
1 回 1 カプセル、4 週間、朝食後に経口投与
後観察期では、後観察期用試験薬として提供したプラセボカプ
セルを後観察期開始日から 1 日 1 回 1 カプセル、1 週間、朝食
後に経口投与
ロット番号：Z528k031（観察期用）
、Z528d051（治療期 Grade N
用）、Z528d052（治療期 Grade M 用
）、Z528p013（後観察期用）
対照薬、用量・投与方法、ロット番
対照薬：プラセボカプセル
号
用量及び投与方法：
観察期では、観察期用制酸剤として提供したマーレッジ懸濁内
服用（1.2g／1 包）を観察期開始日から 1 日 3 回、1 回 1 包、1
週間、食後に経口投与
治療期では、プラセボカプセルを治療期開始日から 1 日 1 回 1
カプセル、4 週間、朝食後に経口投与
後観察期では、後観察期用試験薬として提供したプラセボカプ
セルを後観察期開始日から 1 日 1 回 1 カプセル、1 週間、朝食
後に経口投与
ロット番号：Z528k031（観察期用）
、Z528p011（治療期 Grade N
用
）、Z528p012（治療期 Grade M 用
）、Z528p013（後観察期用）
治療期間
観察期
エンドポイント
有効性
1 週間、治療期
4 週間、後観察期
1 週間
主要評価項目：治療期 4 週間における胸やけ症状
主たる評価指標：無症状日数の割合
副次評価指標：累積症状改善率（Kaplan-Meier 法）
その他の評価指標：胸やけの程度
副次評価項目：
① AG-1749 15mg 群を対象に、投与 2 週時の効果判定に基づ
き、改善例・非改善例に層別した主要評価項目
② 内視鏡所見別（Grade N 及び M）に層別した主要評価項目
及び副次評価項目の①
安全性
有害事象
統計手法
有効性
(1)主要評価項目：治療期 4 週間における胸やけ症状
「最大の解析対象集団」を対象として以下の解析を行った。
1) 主たる評価指標として治療期 4 週間における胸やけの無
症状日数の割合について、投与群別に要約統計量を算出
した。さらに、Hodges-Lehmann 型の推定方法により、中
央値に関する投与群間差の点推定値及び両側 95%信頼区
間を算出し、2 標本 Wilcoxon 検定を用いて、プラセボ群
と AG-1749 15 mg 群との群間比較を行った。
2) 副次評価指標として Kaplan-Meier 法により累積症状改善
率を投与群別に算出し図示した。さらに logrank 検定によ
りプラセボ群と AG-1749 15 mg 群との群間比較を行った。
3) その他の評価指標として治療期 4 週間の胸やけの程度の
期間内平均値について、1)と同様の解析を行った。
(2)副次評価項目
1) AG-1749 15mg 群を対象に、投与 2 週時の効果判定に基づ
き、改善例・非改善例に層別のうえ、改善例・非改善例ご
とにプラセボ群との比較について、主要評価項目の主解析
1)及び 2)と同様の解析を行った。
2) 胸やけ症状を内視鏡所見別に層別のうえ、主要評価項目の
主解析 1)及び 2)並びに副次評価項目 1)の解析と同様の解
析を行った。
安全性
有害事象については、安全性データの解析対象集団を対象と
して、有害事象の発現例数、発現件数及び発現頻度を求めた。
また、SOC 別、PT 別の治験薬との因果関係別の頻度集計を行
った。
要約・結論
有効性の結果
1. 主要評価項目
主たる評価指標である治療期 4 週間における胸やけの無症状
日数の割合（%）の中央値はAG-1749 15mg群（57.10）がプラ
セボ群（50.00）より高く、中央値に関する群間差（AG-1749
15mg群-プラセボ群）
（%）のHodges-Lehmann型点推定値（両
側 95%信頼区間）が 7.200（1.900～14.300）であり、さらに 2
標本Wilcoxon検定を用いて群間比較を行った結果、有意であ
った（p=0.0050）
。
副次評価指標である胸やけ症状の累積症状改善率について、
イベントの発現日を「その日以降、症状改善が見られる（後
観察期終了時まで持続している）最初の日」として算出した
本解析では、logrank検定で累積症状改善率に関する群間比較
を行ったところ、有意差はみられなかったが（p=0.6641）、｢
そ
の日以降、症状改善が見られる（治療期用試験薬投与終了日ま
で持続している）最初の日｣と定義し直して算出した追加解析
では、logrank検定で累積症状改善率に関する群間比較を行っ
たところ、有意差がみられた（p=0.0093）。
その他の評価指標である治療期 4 週間における胸やけの程度
（治療期間中の平均値）の中央値はAG-1749 15 mg群（0.40）
がプラセボ群（0.60 ）より低く、中央値に関する群間差
（AG-1749 15mg群-プラセボ群）のHodges-Lehmann型点推定
値（両側 95%信頼区間）が -0.100（-2.000～0.000）であり、
さらに 2 標本Wilcoxon検定を用いて群間比較を行った結果、
有意であった（p=0.0063）。
2. 副次評価項目
投与 2 週時の効果判定に基づき、AG-1749 15mg 群の被験者を
「改善例」と「非改善例」に層別し、それぞれの層とプラセ
ボ群について治療期 4 週間における胸やけの無症状日数の割
合を比較した結果、
「改善例」ではプラセボ群との差がより顕
著になったのに対して、
「非改善例」では 2 週以降投与を継続
しても改善の傾向はみられなかった。
被験者を観察期開始時の内視鏡所見に基づいて Grade N 及び
M に層別し、それぞれの層について治療期 4 週間における胸
やけの無症状日数の割合を比較した結果、Grade N の集団で
は、胸やけの無症状日数の割合（%）の中央値は、AG-1749
15mg 群がプラセボ群を有意に上回り、中央値に関する群間差
の Hodges-Lehmann 型点推定値及び両側 95%信頼区間を算出
し、さらに 2 標本 Wilcoxon 検定を用いて群間比較を行った結
果、有意であった（p=0.0407）
。しかし、Grade M の集団では、
胸やけの無症状日数の割合（%）の中央値の平均値は、
AG-1749 15mg 群がプラセボ群を上回ったものの中央値に関
する群間差の Hodges-Lehmann 型点推定値及び両側 95%信頼
区間を算出し、さらに 2 標本 Wilcoxon 検定を用いて群間比較
を行った結果、有意ではなかった（p=0.0537）。
安全性の結果
試験中に発現した有害事象は AG-1749 15mg 群で 60/201 例
（29.9%）に 69 件、プラセボ群で 65/206 例（31.6%）に 82 件
で、両群の発現頻度はほぼ同様であった。
試験薬との因果関係が否定できない有害事象（副作用）は、
AG-1749 15mg 群で 15 例（7.5%）に 17 件、プラセボ群で 16
例（7.8%）に 21 件であった。
本試験において死亡例はなかったが、重篤な有害事象として
プラセボ群で急性心筋梗塞 1 件及び AG-1749 15mg 群で交通
事故 1 件の計 2 件が報告されたが、いずれも試験薬との因果
関係は否定された。
結論
非びらん性胃食道逆流症に対する AG-1749 の承認用量・用
法である 15 mg、1 日 1 回、4 週間投与での有効性が検証さ
れた。また、投与 2 週時の効果判定は、その後の投薬継続・
中止を判断する上で有用な指標となることが示された。ま
た、安全性に関して危惧すべき有害事象はみられなかった。
本概要の作成日
2010 年 9 月 24 日

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