原発性胆汁性肝変における自己抗体および抗ミトコンドリア抗体サブ

慈恵医大誌 2
00
4;119:51-6
2.
原発性胆汁性肝
変における自己抗体および抗ミトコンドリア
抗体サブタイプのプロファイルと病態との関連
小
池
和
彦
長
田
高橋
正久
宏
樹
銭谷
天野
幹男
克
之
東京慈恵会医科大学内科学講座消化器・肝臓内科
（受付
平成 1
5年 10月 14日）
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5
2
小池
I
.緒
原発性胆汁性肝
ほか
る日本人で同様の結果が得られるかは明らかでな
言
い．そこで本研究は日本人の PBC症例を対象に
変症（pr
i
mar
ybi
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i
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yc
i
r
r
ho-
s
i
s:PBC）は肝内小葉間胆管，隔壁胆管の慢性非
化膿性胆管炎（chr
oni
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uppur
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i
vec
hol
an-
各種自己抗体，AMA サブタイプを測定し，自己抗
体プロファイル，AMA サブタイププロファイル
と PBCの病態との関連について検討した．
gi
t
i
s:CNSDC）により病態が形成される，中年女
性に好発する自己免疫性肝疾患である．PBCでは
抗ミトコンドリア抗体（ant
-mi
i
t
oc
hondr
i
alant
i
）をはじめとする各種自己抗体が検
body:AMA
I
I
.対象と方法
1
. 対象
対象は当科にて臨床病理学的に PBCと診断し
出され，その病態形成には自己免疫機序が関与す
た 12
女性 1
平均年齢 5
±
7例（男性 1
2例，
1
5例，
0.
2
ると考えられている．とくに AMA は疾患特異性
が高く診断に有用であり，PBC発症への関与も示
唆されている．
1
0
.
8歳）である．
PBCは皮膚掻痒感，黄疸，門脈圧亢進症状など
の自他覚症状を伴い発症することが多く，黄疸が
2
. 方法
1) 自己抗体プロファイルの解析と病態との関
連の検討
各症例の診断時の肝胆道系酵素値，免疫グロブ
1度出現すると消退すること無く増悪，最終的に
は胆汁性肝変の像を呈する場合が多い．しかし
リン値，各種自己抗体，組織学進展度を測定，自
近年では，疾患概念の浸透や中年女性の
との関連を解析し，自己抗体プロファイルと PBC
康診断
己抗体プロファイルと臨床検査値，組織学進展度
受診率の向上により，自他覚症状が無いにもかか
病態との関連について検討した．
さらに 51例にお
わらず血液検査で PBCと診断される無症候性
いては，上記の各項目を診断から一定期間後（観
PBC症例が増加している．これら無症候性 PBC
症例の中には，診断後も長期にわたり自他覚症状
察期間 6
に再度測定し，
7
4カ月，中央値 2
8カ月）
自己抗体プロファイルの経時的変化と病態変化と
の出現を認めず無症候のまま経過する予後良好な
の関連についても検討した．
症例も存在するが，適切な治療を施したにもかか
肝胆道系酵素値は AST,ALT,ALP,γGTP
を測定，免疫グロブリン値は I
gG,I
gM を測定し
た．自己抗体は AMA,ANA,抗平滑筋抗体
（ant
i
わらず胆汁性肝
変まで進展する症例も存在す
る．こうした病態を予見することは臨床的に重要
であるが，残念ながら現時点では PBC症例がど
のような病態をとるか予測することは困難であ
る．
これまでに PBCの病態，臨床経過と自己抗体
との関連についてさまざまな検討がなされてき
た．疾患特異的自己抗体である AMA に関して
は，M1から M9までのサブタイプが存在し，この
サブタイプと病態との関連が報告されてい
る
．抗核抗体
（ant
-nuc
i
l
e
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i
body:ANA）
に関しては，di
s
c
r
et
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pe
c
kl
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dpat
t
e
r
nなどの特
徴的な染色パターンを示す ANA（多くの場合は
抗セントロメア抗体 ant
i
c
e
nt
r
omer
eant
i
body:
ACA）が出現する例は病初期で予後も良好な症例
が多いと報告されている
果に相反する報告
．しかし，これらの結
もみられ，必ずしも一定の
見解は得られていない．また，これらの検討は欧
米人を対象に行われたもので，遺伝的背景が異な
s
moot
hmus
c
l
eant
i
body:
ASMA）を測定した．
AMA,ANA,ASMA はそれぞれラット腎臓細
胞，Hep2細胞，ラット胃細胞を用いた間接蛍光抗
体法（i
ndi
r
ec
ti
mmunof
l
uor
e
s
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nc
emet
hod:I
F
法）により測定した．組織学進展度の評価には
Sc
he
uer 類を用いた．
)
2 抗ミトコンドリア抗体サブタイププロファ
イルの解析
AMA サブタイププロファイルの解析は EUROASSAY ブロットキット（EUROI
MMUN 社）
を用いておこなった．本キットは AMA サブタイ
プ M2
, M4
, M9それぞれの対応抗原である
pyr
uvat
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i
t
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das
e
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yc
oge
nphos
phor
yl
as
eのリコンビナント
抗原をコートしたスライドを
用し，I
gGおよび
I
gM クラスの抗体をブロッテイングするもので
ある．各抗原をコートしたスライドに 5
0μlの患
原発性胆汁性肝
者血清をそれぞれ
変における各種自己抗体プロファイルと病態との関連
注し室温にて 30 間反応さ
53
症例が 1
1例（8
.
7
%）であった．Sc
he
ue
r 類を用
せ，1
5 間洗浄後に 50μlの抗ヒト血清 I
gGおよ
びI
gM で処理，その後に al
kal
i
nephos
phat
as
e
いた組織学進展度の検討では，St
ageIから I
I
I期
が 10
，St
4例（81
.
9
%)
ageI
V 期までの進展例が 23
を各トレイに
例（1
8
.
1
%）であった．
注しスライドで覆い室温で 3
0
間反応させた．さらに 1
5 間洗浄後に 50μlの
s
ubs
t
r
at
es
ol
ut
i
onで処理し，室温で 30 間反応
させた．最後に浄水で洗浄しスライドを数間乾
燥させ，青色のバンドが確認された検体を陽性と
2
. 診断時の各種自己抗体の出現動態
AMA の陽性率は I
F法を用いた検討では
7
3
.
2%（9
3例）で，うち 8
0倍以上の高力価例は 66
例，2
0から 4
0倍の低力価例は 2
7例であった．
EUROASSAY ブロットキットを用いた検討では
AMA 陽性率は 8
4
.
3
%（10
7例）で，うち M2陽性
して判定した．
3. 統計学的解析
検討した項目のデーターはすべて平均値±標準
偏差で示した．2群間の比較は t検定（St
ude
nts
-t
）を用い，p ＜0.
t
es
tあるいは We
i
chst
t
e
s
t
0
5
をもって統計学的有意差ありと判定した．
I
I
I
.結
果
Tabl
e1
. Pat
i
e
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ound
Age
50
.
2±10
.
8
Mal
e:Femal
e
12:
1
15
54
.
8±53
.
3I
U/l
AST
1. 対象症例の診断時の臨床的背景（Tabl
e1）
T.Bi
l
55
.
9±72
.
5I
U/l
±
1.
1
1 2.
0
2mg/dl
対象 1
±1
27例の診断時平均年齢は 5
0.
2
0
.
8歳
ALP
γ-GTP
±4
5
7
4.
6
92.
4I
U/
l
±
18
4.
5 2
48.
1I
U/
l
I
gG
I
gM
1,
7
18
.
6±50
8.
4mg/dl
±3
38
6.
9
30.
1mg/dl
a-PBC:
s
1PBC:
s
2-PBC
76:
4
0:1
1
ALT
で，約 9
0% が女性であった．臨床検査値はトラン
スアミナーゼ値に比して胆道系酵素優位の肝機能
障害を認め，I
gM 値の上昇を認めた．症候の有無
による類では，無症候性 PBC
（aPBC）症例が
，掻痒感を伴う PBC（s
76例（5
9.
8
%)
1
PBC）症
例が 4
-PBC）
0例（3
1
.
5%)，黄疸を伴う PBC（s
2
(mean±SD)
Sche
uerHi
s
t
ol
ogi
c
alCl
as
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f
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-I
I
I
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V
10
4:
23
Fi
g.1
. Pos
i
t
i
ver
at
eofaut
oant
i
bodi
es
5
4
小池
ほか
例は 1
0
5例，M4陽性例は 47例，M9陽性例は 1
8
例であった．
（6
で，染色パター
ANA の陽性率は 5
1
.
2%
5例）
ンは s
pec
kl
e
d pat
t
e
r
nが 3
9例，di
s
c
r
e
t
es
pec
kl
e
dpat
t
e
r
nが 26例であった．ASMA の陽性率は
)
．
8.
7
%（11例）であった（Fi
g.
1
I
F法 AMA, ANA, ASMA プロファイルは，
AMA 単独陽性例が 5
2例，ANA 単独陽性例が 2
2
例，ASMA 単独陽性例が 1例，AMA＋ANA 陽性
例が 35例， AMA＋ ASMA 陽性例が 2例，
ANA＋ASMA 陽性例が 4例，AMA＋ANA＋
ASMA 陽性例が 4例であった．また，7例は
Fi
g.2
. Expr
es
s
i
onpr
of
i
l
eofaut
oant
i
bodi
es
AMA,ANA,
ASMA いずれも陰性であった（Fi
g.
．
2)
EUROASSAY ブロットキットを用いた AMA
サブタイププロファイルは，M2単独陽性例が 5
2
例，
M4単独陽性例が 1例，
M9単独陽性例が 1例，
＋M4陽性例が 36例，
＋M9陽性例が 7例，
M2
M2
＋M4
＋M9陽性例が 1
M2
0例であった．また，2
0
例は M2
，M4
，M9いずれも陰性であった（Fi
g.
．
3)
3. I
F法と EUROASSAY ブロットキット間での
AMA 陽性率の差異（Tabl
e2）
I
F法と EUROASSAY ブロットキットを用い
た AMA との両測定法間での AMA 陽性率を検
討した．両測定でともに AMA 陽性例は 6
6
.
9
%
（8
，両法でともに陰性例は 9
（1
，い
5例)
.
5%
2例)
Fi
g.3. AMA s
ubt
ypepr
of
i
l
eas
s
ayedbyEUROASSAY bl
otki
t
Tabl
e2. Pos
i
t
i
ver
at
eofAMA as
s
ayedbyEUROASSAY bl
otki
tandI
F met
hod
ずれかの測定法でのみ陽性例は 2
3
.
6
%（3
0例）で
AMA(I
F)
あった．
両法による測定結果の一致率は 7
（9
6.
4
%
7
pos
i
t
i
ve negat
i
ve
例）
で，両法を組み合わせることで 9
（1
0
.
5%
1
5例）
の症例での AMA 陽性が確認された．
pos
i
t
i
ve
AMA
(EUROASSAY bl
) negat
otki
t
i
ve
8
5
22
8
12
4. I
F法各種自己抗体と病態との関連
各種自己抗体それぞれの陽性，陰性群間で臨床
背景に差異があるか検討した．
意差を認めなかった．しかし，ANA 陽性群を染色
I
F法による AMA 陽性群は陰性群に比して症
候性 PBC症例が占める割合が有意に多く，T.Bi
l
値が有意に高値であった．とくに AMA 力価が 8
0
パターンにより s
pe
c
kl
ed pat
t
er
n群，di
s
c
r
e
t
e
s
pec
kl
e
d pat
t
e
r
n群にけ，ANA 陰性群との 3
倍以上の AMA 高力価陽性群では AMA 低力価
群で群間比較すると，di
s
c
r
e
t
es
pe
c
kl
ed pat
t
e
r
n
群では s
pe
ckl
e
dpat
t
er
n群，ANA 陰性群に比し
および陰性群に比して T.
Bi
l値が有意に高値で，
てI
gG値，I
gM 値が有意に低く，ANA 陰性群に
AMA 低力価群に比して組織学的に St
ageI
V期
の進展例が占める割合が有意に多かった（Tabl
e
比して T.
．
Bi
l値が有意に低かった（Tabl
e4)
．
3)
GTP値が有意に低値で，I
gG値は有意に高値で
あった（Tabl
)
．
e5
ANA 陽性群と陰性群では各種臨床検査値に有
ASMA 陽性群は陰性群に比して T.
Bi
l
,γ-
AST
:p ＜0.
05
ALT
T.
Bi
l
(mean±SD)
pos
i
t
i
ve
:p ＜0.
0
5
I
gG
ALT
T.
Bi
l
I
gM
γGTP
I
gG
±5
±4
6
0
6.
7
32
.
5 1
7
5.
2±2
29.
8 1
,
71
0.
2
19
.
8
±4
±5
5
4
3.
9
53
.
0 1
9
3.
3±2
65.
6 1
,
72
6.
7
84
.
9
±
±
±
5
9
7.
6 5
27
.
3 2
1
4.
8 3
18.
9 1
,
92
2.
5 6
12
.
0
±3
±4
4
6
3.
3
02
.
5 1
6
1.
1±1
55.
5 1
,
43
6.
9
01
.
4
ALP
γ-GTP
±6
4
17.
5±291
.
3 8
7.
1
9.
5
±2
5
89.
5±505
.
7 1
9
3.
9
57.
0
ALP
2
,
0
78.
7±621
.
0
1
,
6
82.
9±484
.
8
I
gG
3
01.
4±149
.
1
3
95.
2±342
.
0
I
gM
24
1
2
1
22
3
4
8
i
t
chi
ng St
ageI
V
±3
4
0
6.
1
18.
2
8
10
±1
25
9.
2
47.
2
3
1
1
27
i
t
chi
ng St
ageI
V
5
2
1
6
17
1
0
1
3
1
8
i
t
chi
ng St
ageI
V
±3
36
8.
6
42.
7
±
44
0.
5 4
11.
4
I
gM
±244
5
55
.
2±50
7.
7 1
84.
1
.
9 1,
869
.
8±67
7.
8 3
71.
1±435
.
6
±303
5
91
.
2±53
2.
0 2
17.
1
.
9 1,
724
.
8±36
6.
0 3
54.
3±231
.
2
Tabl
e5
. Rel
at
i
onbe
t
wee
npos
i
t
i
vi
t
yofASMA anddi
s
e
as
eact
i
vi
t
y
54
.
9±56
.
9 5
7
.
3±85
.
0 1
.
31±2.
32
AST
:p ＜0
.
05
(n ＝62
)
(
±6
±8
n ＝1
1) 6
0.
1
3.
2 6
6.
5
6.
7 0
.
53±0
.
14
±5
±7
negat
i
ve (n ＝11
6) 5
4.
3
2.
6 5
4.
9
1.
4 1
.
16±2
.
10
ASMA
(I
F)
(
mean±SD)
ne
gat
i
ve
pos
i
t
i
ve
γ-GTP
±250
5
81
.
6±48
9.
4 1
84.
7
.
6 1,
664
.
8±42
4.
5 3
92.
4±286
.
8 4
1
±226
5
77
.
8±47
5.
1 1
71.
3
.
2 1,
641
.
8±44
5.
4 4
07.
6±306
.
6 2
8
ALP
Tabl
e4
. Re
l
at
i
onbet
we
enpat
t
e
r
nofANA anddi
s
eas
eac
t
i
vi
t
y
(n ＝65
) 54
.
8±50
.
1 5
4
.
6±58
.
8 0
.
90±1.
69
(
＝
)
±
±
s
pec
kl
edpat
t
e
r
n n 39
57
.
3 52
.
1 5
7
.
8 59
.
0 1
.
01±2.
08
di
s
cr
et
es
peckl
edpat
t
er
n 51
.
1±47
.
6 4
9
.
8±59
.
3 0
.
74±0.
82
(n ＝26
)
ANA
(I
F)
(
me
an±SD)
50.
1±48.
2 4
8.
7±48.
4
negat
i
ve(
n ＝3
4)
±0
0
.
74
.
75
±0
0
.
72
.
41
69.
4±77.
3 8
0.
0±130
.
1
T.Bi
l
20x≦ ≦40x
(
n ＝2
7)
ALT
±2
1
.
24
.
31
±2
1
.
46
.
70
AST
pos
i
t
i
ve (
n ＝9
3) 56.
6±55.
2 5
8.
6±79.
6
(
80x≦
n ＝6
6) 51.
3±42.
8 4
9.
8±43.
8
AMA
(
I
F)
Tabl
e3
. Re
l
at
i
onbet
weenpos
i
t
i
vi
t
yofAMA,t
i
t
erofAMA as
s
ayedbyI
F me
t
hodanddi
s
eas
eac
t
i
vi
t
y
原発性胆汁性肝
変における各種自己抗体プロファイルと病態との関連
55
(n ＝1)
(n ＝1)
M4
6
1.
0±90.
5
5
3.
7±54.
5
32.
6±7.
2
(n ＝54
) 58
.
5±60
.
2
(n ＝26
) 56
.
2±53
.
8
(
) 30
n ＝8
.
3±5.
6
(
me
an±SD)
al
lne
gat
i
ve
ANA
:p ＜0.
0
5
5
5.
2±62.
2
) 53
AMA＋ANA (n ＝39
.
9±48
.
1
AMA
±2
1
8
2.
0
33.
3
±3
1
9
6.
6
31.
1
±2
1
6
2.
3
40.
6
±2
1
9
7.
8
53.
0
±2
1
9
7.
3
63.
6
±1
1
2
4.
1
44.
5
γ-GTP
±2
1,
6
63.
9±545
.
6 40
3.
5
17
.
6
0.
5
0
.
69±0.
40
0.
6
0
.
57±0.
21
1
.
03±1.
59
2
.
04±4.
00
1
.
34±2.
52
T.
Bi
l
685
±3
4
0
5.
0
27
.
3
394
±3
56
5.
4
73
.
3
±6
7
0
6.
4
34
.
2
±3
4
6
4.
5
63
.
3
±
51
2.
6 3
46
.
4
ALP
2
73
±1
1
1
1.
2
45.
3
2
33
±9
1
3
6.
1
1.
0
±2
23
8.
7
92.
4
±4
2
3
6.
6
43.
1
±
13
9.
7 1
52.
7
γGTP
±0
0
.
59
.
23
±2
1
.
43
.
46
±0
0
.
79
.
85
±2
0
.
98
.
08
T.Bi
l
3
9
8.
8±1
99.
3
6
3
7.
5±5
60.
0
60
3.
3±5
64.
7
5
0
4.
3±3
63.
1
ALP
I
gG
127
.
4±90
.
8
±4
1
,
54
9.
4
31.
1
±4
182
.
4±24
3.
8 1
,
73
1.
4
17.
8
±7
201
.
5±27
4.
8 1
,
95
9.
4
13.
2
±4
187
.
9±26
2.
8 1
,
56
9.
4
21.
4
γ-GTP
1
64
±277
2
75.
9
.
2
±321
4
23.
2
.
6
±471
3
97.
8
.
7
6
17
0
0
0
2
10
3
7
2
1
2
0
0
5
12
6
i
t
chi
ng St
ageI
V
7
1
0
4
2
4
4
7
6
9
i
t
chi
ng St
ageI
V
4
0
1
1
12
±226
3
49.
3
.
8
I
gM
1
,
107
1
82
±3
1,
65
8.
3
02
.
3 34
9.
5±4
16.
0
1
,
612
±7
1
,
81
1.
6
57
.
3 34
9.
0±2
56.
5
±5
1,
81
3.
3
99
.
1 37
6.
0±3
27.
6
±3
1,
61
6.
3
55
.
1 46
3.
8±1
83.
8
±
1,
64
8.
7 4
34
.
2 41
3.
3±3
40.
4
I
gG
I
gM
±3
1,
7
28.
0±503
.
9 38
4.
0
46
.
4
11
3
6
0
23
1
5
8
±3
1,
6
41.
7±414
.
8 42
4.
3
12
.
0
±3
1,
7
65.
1±554
.
9 36
4.
5
40
.
6
4
3
i
t
chi
ng St
ageI
V
±3
1,
7
35.
8±537
.
3 39
5.
7
14
.
8
I
gM
±4
1,
6
31.
0±319
.
1 34
1.
2
06
.
7
I
gG
Tabl
e8
. Re
l
at
i
onbet
weene
xpr
es
s
i
onpr
of
i
l
eofANA,AMA anddi
s
eas
eac
t
i
vi
t
y
ALT
:p ＜0
.
05
2
9
38
.
5±44
.
9
AST
(me
an±SD)
al
lnegat
i
ve
27
(
n ＝2
0) 4
0.
6±4
2.
7
2
9
4
6
.
7±18
.
1
70
.
1±98
.
7
(n ＝7) 4
5.
1±1
6.
4
(
n ＝5
2) 6
7.
4±6
6.
3
ALT
＋M9
M2
M2
28
±5
5
8
4.
2
12
.
7
±3
5
1
6.
0
51
.
1
±3
4
9
9.
9
43
.
2
±5
6
1
8.
4
59
.
4
±5
6
0
7.
5
16
.
9
±3
4
1
7.
2
17
.
0
ALP
小池
M9
1
.
06±1.
82
1
.
38±3.
01
1
.
47±2.
84
0
.
90±1.
31
1
.
20±2.
21
0
.
67±0.
38
T.
Bi
l
Tabl
e7
. Rel
at
i
onbet
we
enAMA s
ubt
ypepr
of
i
l
eanddi
s
eas
eact
i
vi
t
y
66
.
7±71
.
7
45
.
4±39
.
5
AST
:p ＜0.
0
5
5
6
.
8±54
.
6
5
5
.
8±75
.
2
53
.
8±45
.
7
4
9
.
6±47
.
8
5
9
.
6±83
.
7
5
9
.
7±76
.
9
3
7
.
6±42
.
8
55
.
0±54
.
7
49
.
0±42
.
3
58
.
3±58
.
5
50
.
1±55
.
2
39
.
4±40
.
8
ALT
＋M4＋M9 (
M2
n ＝1
0) 6
2.
6±5
9.
4
＋
(
＝
)
M2 M4
n 3
6 4
5.
8±3
7.
0
(
me
an±SD)
pos
i
t
i
ve
(n ＝18)
ne
gat
i
ve (
n ＝1
09)
M9
pos
i
t
i
ve
(n ＝47)
ne
gat
i
ve (n ＝80)
M4
pos
i
t
i
ve (
n ＝1
05)
ne
gat
i
ve (n ＝22)
M2
AST
Tabl
e6
. Rel
at
i
onbet
we
enpos
i
t
i
veofAMA as
s
ayedbyEUROASSAY bl
otki
tanddi
s
e
as
eact
i
vi
t
y
5
6
ほか
原発性胆汁性肝
変における各種自己抗体プロファイルと病態との関連
5. AMA サブタイププロファイルによる病態の差
57
までの進展例は認めなかった．
EUROASSAY ブロットキットでの M2陽性群
は陰性群に比して AST,ALT,T.
Bi
l
,ALP,γ-
AMA＋ANA 陽性群は，AMA 単独陽性群およ
び ANA 単独陽性群に比して I
gG値が有意に低
値であり，ANA 単独陽性例に比し症候性 PBC症
GTP値が有意に高値であった．また，組織学的に
St
ageI
V期の進展例 2
3例の全例が M2陽性群
例の占める割合が有意に多かった（Tabl
)
．
e8
さらに I
F法 AMA,ANA に ASMA の結果を
で，逆に M2陰性群で St
ageI
V 期の進展例は 1
踏まえて細群化し，AMA,ANA,ASMA 出現プ
例もいなかった．
M4陽性群，陰性群間ではいずれの臨床検査値
においても有意差は認めず，組織学進展度の差異
ロファイルと病態との関連を解析したが，ASMA
陽性例が少ないためか，ASMA の陽性，陰性を含
めての自己抗体プロファイルと病態との間には一
は両群間で認めなかった．
定の傾向を認めなかった．
異
M9陽性群，陰性群間ではいずれの臨床検査値
においても有意差は認めず，組織学進展度の差異
7
. 各種自己抗体と病態との関連の経時的変化
は認めなかったが，M9陽性群は陰性群に比して
各種自己抗体を複数回測定し得た 5
1例を対象
に，経時的な各種自己抗体出現の変化と経時的病
症候性 PBC症例の占める割合が有意に多かった
（Tabl
．
e6)
態変化との関連について検討した．51例中 49例
で観察期間中に UDCA 治療が行われ，肝機能検
M2
,M4
,M9の AMA サブタイププロファイル
による検討では，M2単独陽性群はすべて陰性群
に比して AST,ALT,ALP,γ-GTP値が有意に
査値は ALP値が 656
±
.
8±61
6
.
7I
U/
lから 4
7
6.
3
高値であり，M2
＋M4陽性群に比して AST,
Sc
he
uer 類 St
ageIから I
I
I期が 38例，St
age
I
V 期が 13例であったが，いずれの症例も観察期
ALP,γGTP値が有意に高値であり，さらに
＋
M2 M9陽性群に比しても AST, T.Bi
l
,γ＋M9陽性群は，
GTP値が高値であった．M2
＋M4陽性群に比して T.Bi
M2
l値が低値であっ
た．
また，M2
＋M4陽性群は M2
＋M4
＋M9陽性
群，M2単独陽性群に比して症候性 PBC症例の占
める割合が少なかった（Tabl
．
e7)
6. AMA,ANA,ASMA 出現プロファイルと病態
との関連
I
F法による AMA 測定と ANA 測定の結果に
より，AMA＋ANA 陽性群，AMA 単独陽性群，
ANA 単独陽性群，AMA＋ANA 両陰性群の 4群
にけ，AMA,ANA 出現プロファイルと病態と
の関連を解析した．
AMA＋ANA 両陰性群は他の 3群に比して
AST,ALT,T.
Bi
l
,ALP,I
gG,I
gM 値がいずれも
低値であり，AST，ALT 値は他の 3群に比して有
意に低値であった．T.Bi
l値は AMA 単独陽性群
に比して，ALP値は AMA 単独陽性群，ANA 単
独陽性群に比して，I
gG値は ANA 単独陽性群に
3
0
3.
1I
U/lに低下していたが，その他の検査値に
経時的変化を認めなかった．組織学進展度は
間中に肝
変までの明らかな臨床的進展を認めな
かった．
AMA は I
F法による検討では 4例で陽性化し
6例で陰性化した．
EUROASSAY ブロットキットを用いた AMA
サブタイププロファイルによる検討では，M2
＋
＋M9陽性 5例の経時的変化は M9のみ陰性
M4
化した症例が 2例，M4と M9がともに陰性化し
た症例が 1例であった．M2
＋M4陽性 1
4例の経
時的変化は，
が陽性化した症例が
例，
M9
1
0 M4が
陰性化した症例が 3例であった．M2＋M9陽性 5
例の経時的変化は M4が陽性化した症例が 1例，
M9が陰性化した症例が 1例であった．
M2単独陽
性 23例の経時的変化は，M4と M9がともに陽性
化した症例が 2例，M4のみが陽性化した症例が 4
例，M9のみが陽性化した症例が 1例，M2が陰性
化した症例が 2例であった．すべての AMA サブ
タイプが陰性であった 4例の経時的変化は，4例
全例で M2が陽性化した．AMA のサブタイプ別
比して有意に低値であり，組織学的に全例
に検討すると，M2は 4例が陽性化，2例が陰性化
し，M4は 5例が陽性化，4例が陰性化し，M9は
Sc
he
ue
r 類 St
ageIから I
I
I期であり，肝
1
3例が陽性化，5例が陰性化した．
変
5
8
小池
ANA は 4例が陰性化し 4例が陽性化した．ま
た染色パターンの変化は s
pec
kl
e
d pat
t
e
r
nから
di
s
c
r
e
t
es
pec
kl
e
dpat
t
er
nへ，di
s
c
r
e
t
es
pe
c
kl
ed
pat
t
er
nから s
pec
kl
e
d pat
t
e
r
nへ，それぞれ 1例
ずつ認められた．
ASMA は 5例が陰性化し 2例が
陽性化した．
以上より，経過中に I
F法 AMA の出現が変化
したのは 1
（1
，AMA サブタイプが変化
9
.
6
%
0例)
したのは 6
（
例)
，
0
.
8
% 3
1
ANA の出現が変化した
ほか
ことが明らかとなった．
AMA には現在 9つのサブタイプの存在が確認
されており，それぞれのサブタイプの対応抗原や
関連が示唆される疾患群が確認されている．こ
の中で PBCと関連がみられる AMA サブタイプ
は M2 ,M4 ,M8 ,M9 である．M2は疾患特異
性が高く，PBCの診断に有用であるが，M2陽性
例と陰性例との間に明らかな病態の差異は確認さ
のは 1
（8例)
，ASMA の出現が変化したのは
5
.
7%
れていない．M4
,M8
,M9はサブタイプの違いに
より病態に差異がみられるとの報告があり，M9
13
.
7
%（7例）であった．しかし，これら自己抗体
出現プロファイルの変化と病態変化との間に一定
は病初期の軽症例での陽性率が高く，M4や M8
は組織学的に実質炎が強く，進展例での陽性例が
の傾向はみられなかった．
多いとされている．しかし，この結果に相反する
I
V. 考
報告もみられ
，AMA サブタイプと病態との関
連についてはコンセンサスが得られるには至って
察
PBCは自己免疫機序により肝内細小胆管が傷
害されると考えられる中年女性に好発する代表的
いない．また，これらの報告はすべて欧米人を対
な自己免疫性肝疾患である．PBCの患者血清中に
は各種自己抗体が検出されるが，とくに AMA は
ける AMA サブタイプと病態との関連は明らか
約9
0% の症例で認められ抗体価も高力価である
では M4陽性例は進行例で多く M9陽性例は初期
ことから，本疾患のスクリーニングならびに早期
例で多いとされていたが，今回の検討では M2陽
診断において重要な意義を有している
性例で進行例が多く，M4陽性例に特徴的な臨床
像はみられず，M9陽性例に症候性 PBC症例が多
．
筆者らは，同一症例の血清を用いて従来から施
象としたもので，遺伝的背景が異なる日本人にお
にされていない．上述したように欧米からの報告
行されている I
F法に加え，EUROASSAY ブ
く，
これまでの報告とは相反した結果が得られた．
ロットキットにより AMA の検討をおこなった．
EUROASSAY ブロットキットを用いた AMA
サブタイププロファイルの検索は，診断時の単回
AMA のスクリーニング検査として EUROASSAY ブロットキットを用いた AMA 測定法は従
測定の結果よりは PBCの病態および予後との関
来の I
F法に比して陽性率が高く，より有用であ
連の可能性も示唆された．
しかし，同時におこなっ
ることが示唆された．
た経時的複数回測定での AMA サブタイププロ
EUROASSAY ブロットキットは I
gGおよび
クラスの
抗体の標的リコンビ
I
gM
M2
,M4
,M9
ファイル変化と病態との関連では，AMA サブタ
イププロファイルの変化した症例において変化後
ナント抗原を用いブロット法を応用した測定法で
のプロファイルと診断時に確認された特徴的病態
あるが，I
F法に比して AMA の陽性率は 8
4
.
3
%
との関連は確認できなかった．この結果より，
と高かった．また AMA が I
F法で陰性，EUR-
EUROASSAY ブロットキットを用いた AMA
サブタイププロファイルの解析では病態および予
OASSAY ブロットキットで陽性であった症例は
22例で，うち 2
0例が M2陽性，3例が M4陽性，
3例が M9陽性であった．
後の予測は困難とも考えられた．
今回の EUROASSAY ブロットキットを用い
AMA 抗体価と病態との関連では，80倍以上の
高力価例では低力価例に比して肝機能検査値が高
た包括的な AMA サブタイプの検討では，M2陽
値を示す傾向を認めたが，治療効果と関連した
性例は陰性例に比して肝機能検査値が高値で組織
AMA 力価の経時的変動，AMA サブタイププロ
ファイルの経時的変化との関連を示す症例はな
学進展度が高い症例が多いこと，M4陽性例に特
徴的な臨床的所見はみられなかったこと，M9陽
性例では陰性例に比して症候性 PBC症例が多い
く，AMA 力価，サブタイププロファイルの変化と
病態の変化には関連がないと考えられた．ウルソ
原発性胆汁性肝
変における各種自己抗体プロファイルと病態との関連
59
デオキシコール酸（ur
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UDCA）は PBC治療の第一選択薬であるが
ASMA の検討により ASMA 陽性例は陰性例
に比して T.
Bi
l
,γGTP値が低値を示すことが
UDCA 治療後に AMA 抗体価が低下するとの報
告
があり，AMA 抗体価が UDCA 治療効果
明らかになり，ASMA の出現と軽症例 PBCとの
関連が示された．ASMA は PBCでは ANA ほど
判定マーカーとして利用できる可能性も示された
高頻度には出現せず，
陽性率は 2
0
% 前後と報告さ
が，多数例の検討にて AMA 力価と病態および治
療効果との関連は認めない
とされている．
れている．これまでに ASMA 陽性，陰性 PBC
症例の臨床像の差異は報告されていない．
ANA の検討では，ANA 陽性，陰性例の間には病
態の差異を認めなかったが，染色パターンを考慮
このように，M2
,M9の AMA サブタイプ，di
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自己抗体や，AMA と ANA 両陰性という自己抗
体プロファイルと特定の PBC病態との関連が示
に比して肝機能検査値，免疫グロブリン値が有意
された．経過中に ANA,ASMA が経時的に変化
に低く，また組織学的に肝
する症例は少ないが AMA が変化する症例が多
変例が占める割合も
有意に低かった．このことより di
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kl
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く認められた．とくに AMA サブタイプの変化率
pat
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nを呈する ANA 陽性例，すなわち ACA 陽
性例と軽症例 PBCとの関連が示唆された．また
は高く，なかでも M9は M2
,M4に比して経過中
に陽性化する症例が多かった．
AMA と ANA の出現プロファイルと病態との関
連を検討したところ，AMA,ANA がともに陰性
経時的変化がみられず，自己抗体出現プロファイ
例は，AMA,ANA のいずれかが陽性例に比して
ルの変化と病態変化との間に一定の傾向は認めら
AST,ALT,ALP,I
gG,I
gM 値が有意に低値であ
り，また組織学的に肝変まで進展している症例
れなかった．しかし，診断時の検討では M9陽性
は 1例もなく，AMA＋ANA 両陰性例と軽症例
PBCとの関連が示された．
ANA は PBC症例の 5
0
% 以上で検出される
が，この中で特に PBCとの関連が示唆されてい
る ANA には，ACA ，抗 nucl
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報告されている．ACA は di
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今回の検討では観察期間が短く，病態の著明な
例は陰性例に比して掻痒感などを呈する症候性
PBC症例が多かったことから，経過中に M9が陽
性化した症例が症候性 PBCに進展する可能性も
あり，さらなる検討が必要と思われる．
V. ま
と
め
PBCにおける自己抗体プロファイル，AMA サ
ブタイププロファイルと病態との関連を解析し，
)AMA 検出には I
1
F法に比して EUROASSAY
ブロットキットを用いた測定法がより有用であ
る，2
)欧米からの報告と異なり M2陽性例は陰
性例に比して肝機能検査値が高値で組織学進展度
が高い症例が多い，3
)欧米からの報告と異なり
M4陽性例に特徴的な臨床像はみられない，4)
欧米からの報告と異なり M9陽性例は症候性
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nの染色パターンを呈する ANA で，PBCで
は1
04
0% の陽性率を呈するため I
F法 AMA 陰
)UDCA 治療による AMA
PBC症例が多い，5
力価，サブタイププロファイルの経時的変化はみ
性 PBC症例の診断に有用で，CREST 症候群，
られない，6
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)AMA と ANA
ANA 陽性例は軽症例が多い，7
Sj
ogr
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n症候群などの自己免疫性疾患との合併例
に多く認められる．また，軽症例 PBCに出現する
ことが多く病態との関連が示唆されているが，
がともに陰性例は軽症例が多い，8
)ASMA 陽性
例は軽症例が多い，9
)経過中に M9が陽性化す
一方では病態と必ずしも関連しないとの報告もみ
る症例が多かった，といったことが明らかになっ
られている．
た．これらのことから，AMA サブタイプと PBC
6
0
小池
病態との関連が欧米と日本では異なり，M2
,M9
などの AMA サブタイプ，ANA の染色パターン，
ASMA といった自己抗体の測定が臨床的に有用
であることが示唆された．
本稿を終えるにあたり，ご指導，ご
閲を賜りまし
た東京慈恵会医科大学内科学講座消化器・肝臓内科戸
田剛太郎教授に深謝いたします．また，ご協力を賜り
ました消化器肝臓内科第 2研究室の諸兄ならびに高
木元子女
に深甚たる謝意を表します．
ほか
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) 吉田直哉，住野泰清，上野幸久，島田長樹，柴田
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実，定本貴明ほか．原発性胆汁性肝変（PBC）
における抗セントロメア抗体（ACA）の臨床的意
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15) 小泉英子，小野塚清，柴田実，佐野欣一，大島
康男，森實敏夫ほか．検診受診者における抗ミ
トコンドリア抗体陽性頻度．臨病 200
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36) 小野塚靖，米沢
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35) 川口直美，小野塚靖，永井美枝子，米沢
仁，磯部宣子，佐野欣一，柴田
実，吉田直哉ほか．原発性胆汁性肝
変におけ
る抗核膜抗体の解析．医学検査 199
8;47:9
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