．．（．）： ∼ シンポジウム Ⅳ ＜心房細動とアミオダロン＞心機能障害例のアミオダロン抵抗性心房細動に対する低用量ベプリジル併用の有用性藤木明＊表１患者背景はじめに心房細動（AF）を伴ううっ血性心不全患者において，リズムコントロールとレートコントロールの有効性を比較したAF―CHF試験の結果が，２００８年に報告された１）．２００２年のAFFIRM試験２）でも示されたように，リズムコントロールにより十分な治療効果を得るためには，AF改善による寄与度の大きい症例を選択する必要がある．このような背景から心不全患者を対象に実施されたのがAF―CHF試験であるが，結果的にリズ症例数/男性例（例）１０/７年齢（歳）５５±１５持続性心房細動/発作性心房細動１０/０拡張相肥大型心筋症５拡張型心筋症３陳旧性心筋梗塞２左室駆出率（％）２７±１０左房径（mm）４８５ . ±４５ . アミオダロン用量（mg/日）１８０±４２（１００∼２００）ベプリジル用量（mg/日）１２０±５９（５０∼２００）観察期間（月）１４７ . ±８９ .（２∼２４）ムコントロール群とレートコントロール群の生存率に有意差は認められず，AF合併心不全患者の生命予後に対する両治療の効果は同等とされた．しかし，本試験で報告された結果の解釈には注意を対象と方法要する．まず，リズムコントロール群における洞調律対象は，心室性不整脈に対してアミオダロンを投与維持率は８割前後にすぎず，残る２割では十分なAF されている心不全患者１０例（男性７例，女性３例）で，抑制効果が得られていない．しかも，洞調律維持例の平均年齢は５５歳である．基礎心疾患は拡張相肥大型心中には多数のAF再発例が含まれており，本来のリズ筋症５例，拡張型心筋症３例，陳旧性心筋梗塞２例とムコントロールが成立していないと考えられる．一方，いう内訳であり，左室駆出率（LVEF）は２７±１０％，左レートコントロール群では約４割もの症例が洞調律に房径は４８５ . ±４５ . mmと，心機能の低下が著しい患者群復している．すなわち本試験では，反応性の良好な患であった（表１）．者に対してリズムコントロールを施行し，洞調律を維これらの症例はいずれも持続性AFを伴っており，持させることで予後を改善するという治療の効果が，アミオダロン単独では十分に抑制できなかったため，適切に評価されたとは言い難い．ベプリジルを併用するとともに経過観察を行い，洞調そこで今回，アミオダロン抵抗性のAFを合併した律化の頻度および心電図指標の推移を検討した．ベプ心機能障害例にベプリジルを投与し，両薬剤の併用にリジルの投与は，１２誘導心電図におけるQT間隔ならよるリズムコントロール治療の有用性を検討したのでびに徐脈の発生状況，血圧の推移などに留意しながら報告する．５０ mg/日より開始し，徐々に増量した．投与量は平均１２０mg/日と比較的少なく，経過観察期間は平均１４７ . カ＊ A. Fujiki：富山大学医学部第二内科月（２∼２４カ月）であった． ― （ 722）― 第１３回アミオダロン研究会講演集アミオダロン200 mç／日＋ベプリジル100 mç／日洞調律化５日後洞調律化１日後 13日後 E A E A V1 V2 図１併用療法前後の心電図（症例１） E：23 cm／秒 A：51 cm／秒 E：32 cm／秒 A：29 cm／秒図２経胸壁僧帽弁血流（症例１）症例呈示１．症例１４歳，女性．拡張相肥大型心筋症．症例：７新たにVT/VF発作が生じたため緊急入院し，人工経過：自宅での心肺停止後に蘇生術を施行され，呼吸管理下となった．アミオダロンを３００ mg/日へとただちに植え込み型除細動器（ICD）を導入された．以増量，同時にアプリンジン６０ mg/日，およびニフェカ降は約１０年にわたり，アミオダロン２００ mg/日の内服ラント静注０３ . mg/kg/時の併用を開始した．その後，を継続中．LVEF ２５％の低心機能例である．人工呼吸器から離脱すべく抜管を試みたところ，AF 最近になって動悸を主訴に来院，１２誘導心電図で持由来の頻脈からVTへの移行を呈したため，AFのコン続性のAFが認められた．その後も外来にて経過を観トロールを目的にベプリジル投与を５０ mg/日より開察していたところ，AFによる頻脈時にICDの不適切作始，１００ mg/日へと増量した．その結果，直流除細動動が生じ，３０ Jのショック治療がなされたがAFは停止（DC）を施行するまでもなく洞調律への復帰が得られしなかった．た． AF抑制目的にベプリジル５０ mg/日の投与を開始し，アミオダロンは３００ mg/日で継続，ベプリジルはさらに１００ mg/日へと増量した結果，併用開始の約２２００ mg/日へと増量し，ニフェカラントは中止したが，週後には洞調律化が得られた（図１）．QT間隔はやや延ベプリジル開始の約２週後にQTc ０５ . ８秒と延長を認め長するも許容範囲内であった．洞調律復帰後に洞性徐た．アミオダロンとベプリジルをともに中止したとこ脈を来し，ICDによるバックアップペーシングを認めろ，数日でAFが再発したため，アミオダロンは２００たものの，アミオダロン１００ mg/日への減量にて対応 mg/日，ベプリジルは５０ mg/日と減量再開し，その翌し，ベプリジルとの併用は継続した．以降はAF再発や日には洞調律化を認めたが，ベプリジルのみを中止す ICD不適切作動を認めず，良好に経過している．るとAFは再発した．最終的にはアミオダロン２００ mg/ 本症例の細動周期は，アミオダロン単独投与時から日，ベプリジル５０ mg/日に加え，カルベジロール２５ . ２１８ msと延長していたが，ベプリジル開始後（洞調律 mg/日の投与で抜管が可能となり，QT延長も許容範復帰前）には２３１ msとさらに延長した．一方，洞調律化囲内に抑えられたが，本症例はその後，肺炎から敗血翌日の経胸壁僧帽弁血流ではＡ波が観察され（図２左），症性ショックを来して死亡した．除細動後５日目にはさらに心房収縮は回復し（図２右），結 LVEFの軽度改善を認めた．本症例で得られた機械的果な心房収縮の早期回復は，ベプリジルを投与した他のアミオダロンとベプリジルの併用を行った１０例のう症例でも確認されている．ち，薬物治療で洞調律に復帰したのは６例で，洞調律２．症例２化に要した期間は２週間から１カ月程度であった．６例中３例ではAFの再発を認めていない．少数例の検９歳，男性．拡張型心筋症．症例：５経過（図３）：心室頻拍/心室細動（VT/VF）の発作討ではあるが，薬物により洞調律化に至ったこれらのに対し，アミオダロン２００ mg/日の内服を継続中で症例は，リズムコントロール治療への反応が良好でああった．ICD植え込みは本人の同意を得られず未施行．るのみならず，心不全のコントロールも容易となる傾 LVEFは２２％と低下しており，２年前からAFが慢性向がみられた．ただし，６例中１例は心不全により死化していた．亡した（図４）． ― （ 723）― . ニフェカラント 0.3 mç／kç／時アプリンジン 60 mç アミオダロン 300 mç 200 mç ベプリジル 200 mç 100 mç 50 mç 50 mç AF 2004／2／1 2／10 2／20 3／1 V1 V2 V3 QTc＝0.46 0.58 0.46 図３経過図（症例２）表２心電図指標の推移アミオダロン＋ベプリジル併用療法 10 薬物治療による洞調律化 6 電気的除細動による洞調律化 4 心不全死 1 心不全死 2 アミオダロン投与時ベプリジル併用時 RR （s）０８ . ７±０２ .１ QT （s） QTc ０４ . ２±００ .５０４ . ６±００ .４０９ . ８±０１ . ８＊０４ . ６±００ . ４＊ FCL （ms）１８４±４２０４ . ７±００ . ３２１２±４０＊＊：p＜００ . ５ vs アミオダロン投与時．図４併用療法施行例の転帰は併用前後で有意な変化が認められていない．一方，細動周期はアミオダロン投与時に１８４ ms，ベプリジル併用時に２１２ msと，約３０ msの延長にとどまっており， Heteroçeneous conduction Loss of AV synchrony AF 非心不全症例に対するベプリジル投与で５０ ms前後の延長が認められることを考慮すれば，併用による延長 Altered atrial refractory properties は軽度であった．ただし，ベースラインとなる細動周 Rapid ventricular responses 期がアミオダロン投与により既に延長していた点は考慮すべきであろう． Interstitial fibrosis HF 考 Variability of RR interval Volume and pressure load 察心不全患者においては，AFの発生が心不全を増悪図５心房細動と心不全による悪循環させるとともに，心不全の増悪がAFの発生・持続を促進するという悪循環がみられる（図５）．一方，AF― 一方，残る４例は洞調律の回復にDCを要し，いった CHF試験ではリズムコントロール治療への評価が必ん洞調律に復帰してもAFは再発した．また，４例中ずしも高くなかったが，臨床診療では同治療に対して２例は心不全死に至った（図４）．良好な反応を示す患者が少なくない．心電図指標の推移を表２に示す．アミオダロン単独心機能が比較的安定している状態でAFを発症し，投与時に０４ . ２秒であったQT間隔は，ベプリジル併用時悪循環の初期段階にある症例においては，リズムコンに０４ . ６秒と有意な延長を示した．しかし，RR間隔も０８ .７トロールによるAFの抑制が奏効しやすいと考えられ秒から０９ . ８秒へと延長しているため，補正後のQTcにる．一方，心機能の悪化が進行し，その表現型として ― （ 724）― 第１３回アミオダロン研究会講演集 AFが出現している症例においては，リズムコントロールでの介入によって悪循環を停止させることが難しい．すなわち，AFを伴う心不全患者に対してリズムコントロールを施行する場合は，反応性の良好な症例を見極めることが極めて重要である．おわりに CHF―STAT試験のサブ解析３）では，LVEF ３５％以下の心不全症例にアミオダロンを投与した結果，約３割の症例が洞調律に復している．これらの症例は，洞調律化が得られなかった症例に比較すると，生命予後が有意に良好であった．このような知見に基づき，心不全症例における洞調律維持例の比率を高める治療として，アミオダロンとベプリジルの併用療法はさらなる文献１）Roy D, Talajic M, Nattel S, et al；Atrial Fibrillation and Congestive Heart Failure Investigators：Rhythm control versus rate control for atrial fibrillation and ７７. heart failure. N Engl J Med ２００８；３５８：２６６７―２６２）Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, et al；Atrial Fibrillation Follow―up Investigation of Rhythm Management （AFFIRM）Investigators：A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrilla３３. tion. N Engl J Med ２００２；３４７：１８２５―１８３）Deedwania PC, Singh BN, Ellenbogen K, et al：Spontaneous conversion and maintenance of sinus rhythm by amiodarone in patients with heart failure and atrial fibrillation：observations from the veterans affairs congestive heart failure survival trial of antiarrhythmic therapy（CHF―STAT）.The Department of Veterans Affairs CHF―STAT Investigators. Circulation ７９. １９９８；９８：２５７４―２５検討に値すると考えられる． ― （ 725）―