JP 2015-96550 A 2015.5.21
(57)【要約】 （修正有）
【課題】ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化作用を有し、２型糖尿
病、高血糖、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症、高血圧、癌等の
治療に有用な化合物の提供。
【解決手段】式（Ｉ）で表される１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン系化合物。
10
（ＴはＮ等；ＵはＣＲ１等；ＶはＣＲ２等；ＷはＣＲ４等；ＸはＯ等；Ｙはフェニレン、
シクロヘキサン−１，４−ジイル、２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３
，２−ｂ］フラン−３，６−ジイル，シクロプロパン−１，３−ジイル、等；ＺはＣ１−
１
は置換可ビフェニル、
６アルキル、カルボキシ等から選択される１又は２以上の基；Ｒ
２
４
５
４−ピロリジノフェニル等；Ｒ
【選択図】なし
はハロゲン等；Ｒ
はＨ等；Ｒ
はＨ等）
20
(2)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
10
［式中、
Ｔは、ＣＲ３、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され；
Ｕは、ＣＲ１、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され；
Ｖは、ＣＲ２、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され；
Ｗは、ＣＲ４、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され；
ただし、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷの少なくとも１つはＮまたはＮ−オキシドであり；
Ｘは、存在しないか、または
（１）−ＣＨ２−、
（２）−ＣＨＦ−、
20
（３）−ＣＦ２−、
（４）−Ｓ−、
（５）−Ｏ−、
（６）−Ｏ−ＣＨ２−、
（７）−ＮＨ−、
（８）−Ｃ（Ｏ）−、
（９）−ＮＨＣ（Ｏ）−、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
（１１）−ＮＨＳＯ２−、
（１２）−ＳＯ２ＮＨ−、および
30
（１３）−ＣＯ２−から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは
ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル
、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニルおよび−ＣＨ２フェニルから選択される１もしくは２
個の置換基で置換されており、そしてここで、各ＮＨは、置換されていないかまたはＣ１
−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニルお
よび−ＣＨ２フェニルから選択される１個の置換基で置換されており；
Ｙは、
（１）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（２）Ｃ３−１０シクロアルケニル、
（３）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
40
（４）Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（５）アリール、および
（６）ヘテロアリールから選択され、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、
シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置
換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換され
ており；
Ｚは、
（１）オキソ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＣＦ３、
50
(3)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−６アルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（８）−（ＣＨ２）ｎＯＣＯＨ、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｉ、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲｉ、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、
10
（１３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｇ）２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｇ）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｉ、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＲｇ、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｉ、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒｉ、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣＯＮ（Ｒｇ）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｉ、
20
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、
ｅ
（２４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル−ＣＯ２Ｒ
、
（２５）ヘテロアリール、
（２６）−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、および
（２７）−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置
換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１もし
くは２個の置換基で置換されており、ここで、各ＮＨは、置換されていないかまたはＲｃ
から選択される１個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキル、シクロアル
キル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール
は、置換されていないかまたはＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置
30
換されており；
１
各Ｒ
２
およびＲ
は、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ＣＮ、
（４）ＣＦ３、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ２−６アルケニル、
（７）−Ｃ２−６アルキニル、
（８）−（ＣＨ２）ｐＣ３−１０シクロアルキル、
（９）−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−アリール、
40
（１０）−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−ヘテロアリール、
（１１）−（ＣＨ２）ｐＣ４−１０シクロアルケニル、
（１２）−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−アリール、
（１３）−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−ヘテロアリール、
（１４）−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、
（１５）−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（１６）−（ＣＨ２）ｐアリール、
（１７）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ１−８アルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルケニル、
（１９）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ１−８アルキル、
50
(4)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
（２０）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（２１）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ３−７シクロアルケニル
、
（２２）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロア
ルキル、
（２３）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロア
ルケニル、
（２４）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−アリール、
（２５）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−ヘテロアリール、
（２６）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ３−７シクロアルキル、
10
（２７）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（２８）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（２９）−（ＣＨ２）ｐアリール−アリール、
（３０）−（ＣＨ２）ｐアリール−ヘテロアリール、
（３１）−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、
（３２）−Ｃ２−６アルケニル−アルキル、
（３３）−Ｃ２−６アルケニル−アリール、
（３４）−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、
（３５）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（３６）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、
20
（３７）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（３８）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、
（３９）−Ｃ２−６アルキニル−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−アリール、
（４０）−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、
（４１）−Ｃ２−６アルキニル−アリール、
（４２）−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、
（４３）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（４４）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、
（４５）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（４６）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、および
30
（４７）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−３フェニルから選択され、ここで、各ＣＨ
２は、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アル
キル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）
２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル
、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されてい
ないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されて
おり；
ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つ及びただ１つのみが、水素、ハロゲン、−Ｃ
Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルおよび−Ｃ２−６アルキニル
40
からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ２−６アルケニル、
（５）−Ｃ２−６アルキニル、
（６）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
（７）−Ｃ３−１０シクロアルケニル、
（８）アリール、
50
(5)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
（９）ヘテロアリール、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＣＦ３、
（１２）−ＯＨ、
（１３）−ＯＣ１−６アルキル、
（１４）−ＮＨ２、
（１５）−ＮＨＣ１−６アルキル、
（１６）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１７）−ＳＣ１−６アルキル、
（１８）−ＳＯＣ１−６アルキル、
10
（１９）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２０）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２１）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（２２）−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、および
（２３）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、および
（４）−ＣＨ２ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルから選択され；
20
ａ
各Ｒ
は、独立して、
（１）−（ＣＨ２）ｍ−ハロゲン、
（２）オキソ、
（３）−（ＣＨ２）ｍＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、
（５）−（ＣＨ２）ｍＮＯ２、
（６）−（ＣＨ２）ｍＣＮ、
（７）−Ｃ１−６アルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、
（９）−（ＣＨ２）ｍＯＣＦ３、
30
（１０）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ１−６アルキル、
（１１）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル、
（１４）−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（１５）−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（１６）−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−アリール、
（１７）−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、
（１８）−（ＣＨ２）ｍＳＣ１−６アルキル、
（１９）−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
40
（２０）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２１）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ３−７シクロアルキル、
（２２）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（２３）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−アリール、
（２４）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−ヘテロアリール、
（２５）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、
（２６）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ３−７シクロアルキル、
（２７）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ２−７シクロヘテロアルキル、
（２８）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−アリール、
（２９）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、
50
(6)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
（３０）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（３１）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ３−７シクロアルキル、
（３２）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（３３）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−アリール、
（３４）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、
（３５）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−Ｃ１−６アルキル、
（３６）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−Ｃ３−７シクロアルキル、
（３７）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（３８）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、
（３９）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−アリール、
10
（４０）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−ヘテロアリール、
（４１）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（４２）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（４３）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（４４）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、
（４５）−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＨ、
（４６）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、
（４７）−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＲｆ、
（４８）−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、
（４９）−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルケニル、
20
（５０）−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルキル、
（５１）−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルケニル、
（５２）−（ＣＨ２）ｍアリール、および
（５３）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２
は、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−
ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル（ＣＨ３
）、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ
、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、
ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置
換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘ
30
テロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されて
いないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６
アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル
、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキ
ル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル
、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の
置換基で置換されており；
各Ｒｂは、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
40
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルケニル、
（５）−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、
（６）−Ｃ２−６シクロヘテロアルケニル、
（７）アリール、
（８）ヘテロアリール、
（９）−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、
（１０）−（ＣＨ２）ｓ−ＯＨ、
（１１）−ＮＯ２、
（１２）−ＮＨ２、
50
(7)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
（１３）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、
（１４）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１５）−ＯＣ１−６アルキル、
（１６）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ、
（１７）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１８）−ＣＦ３、
（１９）−ＣＮ、
（２０）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、および
（２１）−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒｅ）２から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換
されていないかまたは１もしくは２個のハロゲンで置換されており、そしてここで、各ア
10
ルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアル
ケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは１、２もしくは３
個のハロゲンで置換されており；
各Ｒｃは、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）オキソ、
（３）−（ＣＨ２）ｒＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒｅ）２、
（５）−（ＣＨ２）ｒＣＮ、
（６）−Ｃ１−６アルキル、
20
（７）−ＣＦ３、
（８）−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、
（９）−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、
（１０）−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−６アルキル、
（１１）−ＯＣＨ２アリール、
（１２）−（ＣＨ２）ｒＳＣ１−６アルキル、
（１３）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（１４）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、
（１６）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒｆ、
30
（１７）−（ＣＨ２）ｒＣ３−７シクロアルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｒＣ２−６シクロヘテロアルキル、
（１９）−（ＣＨ２）ｒアリール、および
（２０）−（ＣＨ２）ｒヘテロアリールから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換さ
れていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−
ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ
Ｏ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される
１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、
シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオ
キソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、
40
ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル
、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４
個の置換基で置換されており；
各Ｒｅ、ＲｇおよびＲｈは、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、および
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていな
いかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ
Ｈ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１
、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
50
(8)
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各Ｒｊは、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、および
（５）−ＳＯ２Ｒｉから選択され、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、置換
されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アル
キル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選
択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各ＲｆおよびＲｉは、独立して、
10
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ４−７シクロアルキル、
（３）Ｃ４−７シクロアルケニル、
（４）Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、
（５）Ｃ３−７シクロヘテロアルケニル、
（６）アリール、および
（７）ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロア
ルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリ
ールは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アル
キル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２
20
Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選
択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｓは、０、１、２、３または４であり；そして
ｔは、０、１、２、３または４である］の化合物またはその医薬上許容される塩。
30
【請求項２】
３
Ｔが、ＣＲ
、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され；
１
Ｕが、ＣＲ
、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され；
２
Ｖが、ＣＲ
、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され；
Ｗが、ＣＲ４、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され；
ただし、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷの少なくとも１つはＮまたはＮ−オキシドであり；
Ｘが存在しないか、または
（１）−ＣＨ２−、
（２）−ＣＨＦ−、
（３）−ＣＦ２−、
（４）−Ｓ−、
40
（５）−Ｏ−、
（６）−Ｏ−ＣＨ２−、
（７）−ＮＨ−、
（８）−Ｃ（Ｏ）−、
（９）−ＮＨＣ（Ｏ）−、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
（１１）−ＮＨＳＯ２−、
（１２）−ＳＯ２ＮＨ−、および
（１３）−ＣＯ２−から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは
ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル
50
(9)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニルおよび−ＣＨ２フェニルから選択される１もしくは２
個の置換基で置換されており、そしてここで、各ＮＨは、置換されていないかまたはＣ１
−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニルお
よび−ＣＨ２フェニルから選択される１個の置換基で置換されており；
Ｙが、
（１）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（２）Ｃ３−１０シクロアルケニル、
（３）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（４）Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
10
（５）アリール、および
（６）ヘテロアリールから選択され、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、
シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置
換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換され
ており；
Ｚが、
（１）オキソ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＣＦ３、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
20
（５）−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−６アルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（８）−（ＣＨ２）ｎＯＣＯＨ、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｉ、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲｉ、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｇ）２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｇ）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
30
ｉ
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒ
、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＲｇ、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｉ、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒｉ、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣＯＮ（Ｒｇ）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｉ、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル−ＣＯ２Ｒｅ、
（２５）ヘテロアリール、
40
（２６）−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、および
（２７）−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置
換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１もし
くは２個の置換基で置換されており、ここで、各ＮＨは、置換されていないかまたはＲｃ
から選択される１個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキル、シクロアル
キル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール
は、置換されていないかまたはＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置
換されており；
各Ｒ１およびＲ２が、独立して、
（１）水素、
50
(10)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
（２）ハロゲン、
（３）ＣＮ、
（４）ＣＦ３、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ２−６アルケニル、
（７）−Ｃ２−６アルキニル、
（８）−（ＣＨ２）ｐＣ３−１０シクロアルキル、
（９）−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−アリール、
（１０）−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−ヘテロアリール、
（１１）−（ＣＨ２）ｐＣ４−１０シクロアルケニル、
10
（１２）−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−アリール、
（１３）−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−ヘテロアリール、
（１４）−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、
（１５）−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（１６）−（ＣＨ２）ｐアリール、
（１７）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ３−７シクロアルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（１９）−（ＣＨ２）ｐアリール−アリール、
（２０）−（ＣＨ２）ｐアリール−ヘテロアリール、
（２１）−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、
20
（２２）−Ｃ２−６アルケニル−アルキル、
（２３）−Ｃ２−６アルケニル−アリール、
（２４）−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、
（２５）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（２６）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、
（２７）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（２８）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、
（２９）−Ｃ２−６アルキニル−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−アリール、
（３０）−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、
（３１）−Ｃ２−６アルキニル−アリール、
30
（３２）−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、
（３３）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（３４）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、
（３５）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（３６）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、および
（３７）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−３フェニルから選択され、ここで、各ＣＨ
２は、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アル
キル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）
２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各アルキル、アル
ケニルおよびアルキニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｎ
40
Ｈ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ
（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、
そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘ
テロアルケニル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまた
は独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つ及びただ１つのみが、水素、ハロゲン、−ＣＮ
、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルおよび−Ｃ２−６アルキニルか
らなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、
（１）水素、
50
(11)
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（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ２−６アルケニル、
（５）−Ｃ２−６アルキニル、
（６）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
（７）−Ｃ３−１０シクロアルケニル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＣＦ３、
10
（１２）−ＯＨ、
（１３）−ＯＣ１−６アルキル、
（１４）−ＮＨ２、
（１５）−ＮＨＣ１−６アルキル、
（１６）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１７）−ＳＣ１−６アルキル、
（１８）−ＳＯＣ１−６アルキル、
（１９）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２０）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２１）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
20
（２２）−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、および
（２３）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５が、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、および
（４）−ＣＨ２ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルから選択され；
各Ｒａが、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）オキソ、
30
（３）−（ＣＨ２）ｍＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、
（５）−（ＣＨ２）ｍＮＯ２、
（６）−（ＣＨ２）ｍＣＮ、
（７）−Ｃ１−６アルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、
（９）−（ＣＨ２）ｍＯＣＦ３、
（１０）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ１−６アルキル、
（１１）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｒｊ）２、
40
（１３）−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル、
（１４）−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（１５）−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（１６）−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−アリール、
（１７）−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、
（１８）−（ＣＨ２）ｍＳＣ１−６アルキル、
（１９）−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（２０）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２１）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ３−７シクロアルキル、
（２２）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
50
(12)
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（２３）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−アリール、
（２４）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−ヘテロアリール、
（２５）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、
（２６）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ３−７シクロアルキル、
（２７）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ２−７シクロヘテロアルキル、
（２８）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−アリール、
（２９）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、
（３０）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（３１）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ３−７シクロアルキル、
（３２）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
10
（３３）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−アリール、
（３４）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、
（３５）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（３６）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（３７）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（３８）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、
（３９）−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＨ、
（４０）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、
（４１）−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＲｆ、
（４２）−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、
20
（４３）−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルケニル、
（４４）−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルキル、
（４５）−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルケニル、
（４６）−（ＣＨ２）ｍアリール、および
（４７）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２
は、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−
ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ
１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２
Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリ
ールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてお
30
り、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキ
ル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかま
たはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）
、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン
、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ
２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロア
リールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置
換されており；
各Ｒｂが、独立して、
（１）水素、
40
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルケニル、
（５）−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、
（６）−Ｃ２−６シクロヘテロアルケニル、
（７）アリール、
（８）ヘテロアリール、
（９）−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、
（１０）−（ＣＨ２）ｓ−ＯＨ、
（１１）−ＮＯ２、
50
(13)
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（１２）−ＮＨ２、
（１３）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、
（１４）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１５）−ＯＣ１−６アルキル、
（１６）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ、
（１７）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１８）−ＣＦ３、
（１９）−ＣＮ、
（２０）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、および
（２１）−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒｅ）２から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換
10
されていないかまたは１もしくは２個のハロゲンで置換されており、そしてここで、各ア
ルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアル
ケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは１、２もしくは３
個のハロゲンで置換されており；
各Ｒｃが、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）オキソ、
（３）−（ＣＨ２）ｒＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒｅ）２、
20
（５）−（ＣＨ２）ｒＣＮ、
（６）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＣＦ３、
（８）−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、
（９）−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、
（１０）−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−６アルキル、
（１１）−ＯＣＨ２アリール、
（１２）−（ＣＨ２）ｒＳＣ１−６アルキル、
（１３）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（１４）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、
30
ｆ
（１６）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ
、
（１７）−（ＣＨ２）ｒＣ３−７シクロアルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｒＣ２−６シクロヘテロアルキル、
（１９）−（ＣＨ２）ｒアリール、および
（２０）−（ＣＨ２）ｒヘテロアリールから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換さ
れていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−
ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ
Ｏ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される
１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、
シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオ
40
ｈ
キソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ
）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、
ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル
、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４
個の置換基で置換されており；
各Ｒｅ、ＲｇおよびＲｈが、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、および
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていな
いかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ
Ｈ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１
50
(14)
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、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒｊが、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、および
（５）−ＳＯ２Ｒｉから選択され、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、置換
されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アル
キル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選
択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
10
各ＲｆおよびＲｉが、独立して、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ４−７シクロアルキル、
（３）Ｃ４−７シクロアルケニル、
（４）Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、
（５）Ｃ３−７シクロヘテロアルケニル、
（６）アリール、および
（７）ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロア
ルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリ
ールは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アル
20
キル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２
Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選
択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
ｎが、０、１、２、３または４であり；
ｍが、０、１、２、３または４であり；
ｐが、０、１、２または３であり；
ｑが、０、１、２、３または４であり；
ｒが、０、１または２であり；
ｓが、０、１、２、３または４であり；そして
ｔが、０、１、２、３または４である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容さ
30
れる塩。
【請求項３】
ＴがＮまたはＮ−オキシドであり、Ｕが−ＣＲ１−であり、Ｖが−ＣＲ２−であり、そ
して、Ｗが−ＣＲ４−である、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｘが、
（１）−Ｏ−、および
（２）−Ｏ−ＣＨ２−から選択される、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容
される塩。
【請求項５】
40
Ｘが−Ｏ−である、請求項４記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｙが、
（１）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（２）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、および
（３）アリールから選択され、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよ
びアリールは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の
置換基で置換されている、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｙが、
50
(15)
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（１）Ｃ３−７シクロアルキル、
（２）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、および
（３）フェニルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキルお
よびフェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個
の置換基で置換されている、請求項６記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｚが、
（１）オキソ、
（２）−ＣＦ３、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
10
（４）−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、および
（７）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、
置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１も
しくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキルは、置換されていない
かまたはＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている、請求項
７記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｚが、
20
（１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、および
（２）−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないか
またはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１もしくは２個の置換基
で置換されている、請求項７記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
各Ｒ１およびＲ２が独立して、
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ４−１０シクロアルケニル、
（３）−フェニル、
（４）−フェニル−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ１−８アルキル、
30
（５）−フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（６）−フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（７）−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（８）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（９）−フェニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（１０）−フェニル−アリール、
（１１）−フェニル−ヘテロアリール、
（１２）−ヘテロアリール、および
（１３）−Ｃ２−６アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキル、アル
キニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアル
40
ケニル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立し
てＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ただし、Ｒ１
およびＲ２の少なくとも１つ及びただ１つのみがハロゲンから選択される、請求項１記載
の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、独立して、
（１）−Ｃ４−１０シクロアルケニル、
（２）−フェニル、
（３）−フェニル−Ｃ２アルキニルＣ１−５アルキル、
（４）−フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
50
(16)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
（５）−フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（６）−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（７）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（８）−フェニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（９）−フェニル−フェニル、
（１０）−フェニル−ヘテロアリール、
（１１）−ヘテロアリール、および
（１２）−Ｃ２−６アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキル、アル
キニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアル
ケニル、フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから
10
選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２がハロゲン
から選択される、請求項１０記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
各Ｒ１が、独立して、
（１）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（２）−フェニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（３）−フェニル−フェニル、および
（４）−フェニル−ヘテロアリールから選択され、ここで、各シクロヘテロアルキル
、シクロヘテロアルケニル、ヘテロアリールおよびフェニルは、置換されていないかまた
は独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、そし
20
２
て、Ｒ
がハロゲンである、請求項１１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
各Ｒ１およびＲ２が、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ４−１０シクロアルケニル、
（３）−フェニル、
（４）−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（５）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（６）−フェニル−アリール、
（７）−フェニル−ヘテロアリール、
30
（８）−ヘテロアリール、および
（９）−Ｃ２−６アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキニルは、置
換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−
ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選
択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリー
ルは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の
置換基で置換されており、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つ及びただ１つのみが
ハロゲンから選択される、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
40
１
Ｒ
が、独立して、
（１）−Ｃ４−１０シクロアルケニル、
（２）−フェニル、
（３）−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（４）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（５）−フェニル−フェニル、
（６）−フェニル−ヘテロアリール、
（７）−ヘテロアリール、および
（８）−Ｃ２−６アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキニルは、置
換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−
50
(17)
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ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選
択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、置換
されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置
換されており、そして、Ｒ２がハロゲンから選択される、請求項１３記載の化合物または
その医薬上許容される塩。
【請求項１５】
各Ｒ１が、独立して、
（１）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、および
（２）−フェニル−フェニルから選択され、ここで、各シクロヘテロアルキルおよび
10
フェニルは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは
４個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２がハロゲンから選択される、請求項１４記
載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ３が水素であるか又は存在せず、Ｒ４が水素であるか又は存在せず、そして、Ｒ５が
水素である、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
Ｔが、Ｎであり；
Ｕが、−ＣＲ１−であり；
Ｖが、−ＣＲ２−であり；
20
４
Ｗが、−ＣＲ
−であり；
Ｘが、
（１）−Ｏ−、および
（２）−Ｏ−ＣＨ２−から選択され；
Ｙが、
（１）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
（２）−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、および
（３）−フェニルから選択され、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルお
よびフェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個
の置換基で置換されており；
30
Ｚが、
（１）オキソ、
（２）−ＣＦ３、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、および
（７）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、
置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１も
しくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキルは、置換されていない
40
ｃ
かまたはＲ
から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ１が、独立して、
（１）−Ｃ４−１０シクロアルケニル、
（２）−フェニル、
（３）−フェニル−Ｃ２アルキニルＣ１−５アルキル、
（４）−フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（５）−フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（６）−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（７）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（８）−フェニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
50
(18)
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（９）−フェニル−フェニル、
（１０）−フェニル−ヘテロアリール、
（１１）−ヘテロアリール、および
（１２）−Ｃ２−６アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキル、アル
キニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアル
ケニル、フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから
選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、
Ｒ２がハロゲンから選択され；
Ｒ４が水素であり；そして
Ｒ５が水素である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
10
【請求項１８】
Ｔが、Ｎであり；
Ｕが、−ＣＲ１−であり；
Ｖが、−ＣＲ２−であり；
Ｗが、−ＣＲ４−であり；
Ｘが、
（１）−Ｏ−、および
（２）−Ｏ−ＣＨ２から選択され；
Ｙが、
（１）Ｃ３−１０シクロアルキル、
20
（２）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、および
（３）フェニルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキルお
よびフェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個
の置換基で置換されており；
Ｚが、
（１）オキソ、
（２）−ＣＦ３、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
30
（６）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、および
（７）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、
置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１も
しくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキルは、置換されていない
かまたはＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ１が、独立して、
（１）−Ｃ４−１０シクロアルケニル、
（２）−フェニル、
（３）−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（４）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
40
（５）−フェニル−ヘテロアリール、
（６）−フェニル−フェニル、
（７）−ヘテロアリール、および
（８）−Ｃ２−６アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキニルは、置
換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−
ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選
択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびヘテロリールは、置換さ
れていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換
されており；
50
(19)
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Ｒ２がハロゲンから選択され；
Ｒ４が水素であり；そして
Ｒ５が水素である、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１９】
Ｔが、Ｎであり；
Ｕが、−ＣＲ１−であり；
Ｖが、−ＣＲ２−であり；
Ｗが、−ＣＲ４−であり；
Ｘが、−Ｏ−であり；
Ｙが、
10
（１）Ｃ３−７シクロアルキル、
（２）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、および
（３）フェニルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキルお
よびフェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個
の置換基で置換されており；
Ｚが、
（１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、および
（２）−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないか
またはＣ１−６アルキルおよび−ＯＨから選択される１もしくは２個の置換基で置換され
ており；
１
Ｒ
が；
（１）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、および
（２）−フェニル−フェニルから選択され、ここで、各シクロアルキルおよびフェニ
ルは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の
置換基で置換されており；
Ｒ２がハロゲンから選択され；
Ｒ４が水素であり；そして
Ｒ５が水素である、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２０】
20
(20)
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【化２】
10
20
30
40
(21)
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10
から選択される、請求項１９記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２１】
Ｔが、Ｎであり；
Ｕが、−ＣＲ１−であり；
Ｖが、−ＣＲ２−であり；
Ｗが、−ＣＲ４−であり；
Ｘが、−Ｏ−であり；
Ｙが、Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、各シクロヘテロアルキ
ルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で
置換されており；
20
Ｚが、−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択され；
Ｒ１が、独立して、
（１）−フェニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（２）−ビフェニル、および
（３）−フェニル−ヘテロアリールから選択され、ここで、各シクロヘテロアルケニ
ル、フェニル、ビフェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立して
Ｒａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ２がハロゲンから選択され；
Ｒ４が水素であり；そして
Ｒ５が水素である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２２】
30
(22)
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【化３】
10
20
30
40
から選択される、請求項２１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２３】
請求項１記載の化合物と医薬上許容される担体とを含む組成物。
【請求項２４】
請求項１記載の化合物、及びシンバスタチン、エゼチミブ、タラナバントおよびシタグ
リプチンから選択される化合物、ならびに医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項２５】
治療を要する哺乳動物において、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼの活性化に応答する
50
(23)
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障害、症状または疾患の治療に有用な医薬の製造のための、請求項１記載の化合物の使用
。
【請求項２６】
障害、症状または疾患が、２型糖尿病、高血糖、メタボリックシンドローム、肥満、高
コレステロール血症および高血圧からなる群から選択される、請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
障害、症状または疾患が２型糖尿病である、請求項２５記載の使用。
【請求項２８】
障害、症状または疾患が肥満である、請求項２５記載の使用。
【請求項２９】
10
治療を要する患者において、請求項１記載の化合物の治療的有効量を投与することを含
む、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼの活性化に応答する障害、症状または疾患の治療方
法。
【請求項３０】
障害、症状または疾患が、２型糖尿病、高血糖、メタボリックシンドローム、肥満、高
コレステロール血症、高血圧および癌からなる群から選択される、請求項２９記載の方法
。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
20
糖尿病は、絶食状態における又は経口グルコース耐性試験中のグルコース（ブドウ糖）
の投与後の血漿グルコースレベルの上昇（高血糖）により特徴づけられる。１型糖尿病、
すなわち、インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）においては、患者は、グルコース利用を
調節するホルモンであるインスリンをほとんど又は全く産生しない。２型糖尿病、すなわ
ち、インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）においては、インスリンは膵臓内の島細胞
により尚も産生される。２型糖尿病を有する患者は、筋肉、肝臓および脂肪組織を含む主
なインスリン感受性組織におけるグルコースおよび脂質代謝の刺激におけるインスリンの
作用に対する抵抗性を示す。これらの患者は、しばしば、正常なインスリンレベルを示し
、高インスリン血症（上昇した血漿インスリンレベル）を有する可能性がある。なぜなら
、彼らは、増量したインスリンを分泌させることによりインスリンの有効性の低下を補償
30
しているからである（Ｐｏｌｏｎｓｋｙ，Ｉｎｔ，Ｊ．Ｏｂｅｓ．Ｒｅｌａｔ．Ｍｅｔａ
ｂ．Ｄｉｓｏｒｄ．２４ Ｓｕｐｐｌ ２：Ｓ２９−３１，２０００）。インスリン抵抗
性はインスリン受容体数の減少を主要原因として引き起こされるわけではなく、未だ完全
には理解されていないインスリン受容体結合後欠損により引き起こされる。インスリンに
対する応答性のこの欠損は、筋肉内のグルコースの取り込み、酸化および貯蔵の、不十分
なインスリン媒介性活性化を引き起こし、脂肪組織内の脂肪分解の並びに肝臓内のグルコ
ース産生および分泌の、不適切なインスリン媒介性抑制を引き起こす。最終的に、患者は
、インスリン抵抗性を適切に補償し得ないために糖尿病になりうる。ヒトにおいては、膵
島内のベータ細胞は、最初は、インスリン産出量を増加させることによりインスリン抵抗
性を補償する。ベータ細胞質量の不十分な増加（または実際の減少）による２型糖尿病の
40
発生開始は、非糖尿病性インスリン抵抗性個体と比較した場合のベータ細胞アポトーシス
の増強によるらしい（Ｂｕｔｌｅｒら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５２：１０２−１１０，２０
０３）。
【０００２】
持続性または抑制できない高血糖は、罹患および致死の増加または早期化に関連づけら
れている。しばしば、異常なグルコース恒常性は、肥満、高血圧ならびに脂質、リポタン
パク質およびアポリポタンパク質代謝の変化ならびに他の代謝および循環疾患に、直接的
および間接的の両方で関連づけられている。２型糖尿病を有する患者は、アテローム性動
脈硬化症、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧、ニューロパチーおよび網膜
症を含む大血管性および微小血管性合併症の、有意に増大したリスクを有する。したがっ
50
(24)
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て、グルコース恒常性、脂質代謝、肥満および高血圧の有効な治療的制御は糖尿病の臨床
的処置および治療において決定的に重要である。
【０００３】
インスリン抵抗性を有する患者はしばしば、シンドロームＸまたはメタボリックシンド
ロームと総称される幾つかの症状を示す。メタボリックシンドロームを有する患者は、ア
テローム性動脈硬化症および冠状動脈性心疾患を発生する、増大したリスクを有する。
【０００４】
２型糖尿病に対する幾つかの治療法が利用可能であり、それらはそれぞれ、それ自体の
制約および潜在的リスクを有する。運動および食事カロリー摂取制限はしばしば、糖尿病
症状を劇的に改善し、２型糖尿病およびインスリン抵抗性に関連した前糖尿病症状の、通
10
常の推奨される第一選択療法である。十分に確立されたほとんど体を動かさない生活様式
、ならびに過剰な食物摂取、特に、大量の脂肪および炭水化物を含有する食物の摂取のた
め、この療法のコンプライアンスは一般に非常に悪い。糖尿病に対する薬物療法は、主と
して、病態生理学の３つの領域に集中している：（１）肝グルコース産生（ビグアニド、
例えばフェンホルミンおよびメトホルミン）、（２）インスリン抵抗性（ＰＰＡＲアゴニ
スト、例えばロシグリタゾン、トログリタゾン、エングリアゾン、バラグリタゾン、ＭＣ
Ｃ−５５５、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２、ＬＹ−８１８およびピ
オグリタゾン）、（３）インスリン分泌（スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリピ
ジドおよびグリミピリド）、（４）インクレチンホルモン模倣体（ＧＬＰ−１誘導体およ
び類似体、例えばエキセナチドおよびリラグリチド）、および（５）インクレチンホルモ
20
ン分解のインヒビター（ＤＰＰ−４インヒビター、例えばシタグリプチン）。
【０００５】
糖尿病に対する現在の治療方法の多くは、望ましくない副作用を有する。フェンホルミ
ンおよびメトホルミンは乳酸アシドーシス、悪心／嘔吐および下痢を誘発しうる。メトホ
ルミンは、フェンホルミンより低い副作用のリスクを有し、２型糖尿病の治療のために広
く処方されている。現在市販されているＰＰＡＲガンマアゴニストは血漿グルコースおよ
びヘモグロビンＡ１Ｃの低下において中程度に有効であり、脂質代謝または脂質プロファ
イルを著しくは改善しない。スルホニル尿素および関連インスリン分泌促進物質は、グル
コースレベルが低い場合であってもインスリン分泌を引き起こして低血糖を引き起こす可
能性があり、これは重度の場合には致死性となりうる。したがって、インスリン分泌促進
30
物質の投与は注意深く制御される必要がある。新規作用メカニズムにより働き、より少な
い副作用を示す糖尿病に対する治療法が、依然として必要とされている。
【０００６】
ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）は、環境および栄養ストレスに応答し
てエネルギーバランスを維持するのを助ける、炭水化物および脂肪酸代謝の調節物質とし
て特定されている。ＡＭＰＫの活性化が、糖形成およびデノボ脂質生合成（脂肪酸および
コレステロール合成）を低下させることにより並びに脂肪酸酸化および骨格筋グルコース
取り込みを増加させることにより、脂質およびグルコース代謝に対して幾つかの有益な効
果をもたらすという証拠がある。ＡＭＰＫによるリン酸化によるＡＣＣの阻害は脂肪酸合
成の低減および脂肪酸酸化の増強を招き、一方、ＡＭＰＫによるリン酸化によるＨＭＧ−
40
ＣｏＡレダクターゼの阻害はコレステロール合成の低減を招く（Ｃａｒｌｉｎｇ，Ｄ．ら
，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２２３：２１７（１９８７））。
【０００７】
肝臓においては、ＡＭＰＫ活性化は脂肪酸およびコレステロール合成の低減を招いて、
肝グルコース産生を阻害し、脂肪酸酸化を増強する。ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼは
、グリセロール−３−リン酸アシルトランスフェラーゼを介して、肝臓および筋肉内のト
リアシルグリセロール合成および脂肪酸酸化を調節することが示されている（Ｍｕｏｉｏ
，Ｄ．Ｍ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３８：７８３（１９９９））。ＡＭＰＫのもう１
つの基質である肝細胞核因子−４αは、１型成人発症型糖尿病に関与することが示されて
いる（Ｌｅｃｌｅｒｃ，Ｉ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５０：１５１５（２００１））。Ａ
50
(25)
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ＭＰＫ活性化を介して調節されると考えられている追加的な過程には、骨格筋内のグルコ
ース輸送の刺激ならびに肝臓内の脂肪酸およびグルコース代謝における鍵遺伝子の調節が
含まれる（Ｈａｒｄｉｅ，Ｄ．Ｇ．およびＨａｗｌｅｙ，Ｓ．Ａ．，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ
２３：１１１２（２００１），Ｋｅｍｐ，Ｂ．Ｅ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒ
ａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ３１：１６２（２００３），Ｍｕｓｉ，Ｎ．およびＧｏｏｄｙｅ
ａｒ，Ｌ．Ｊ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ−Ｉｍｍｕｎｅ，Ｅｎｄｏ
ｃｒｉｎｅ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ２：１１９（２００２
）；Ｌｏｃｈｈｅａｄ，Ｐ．Ａ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４９：８９６（２０００）；な
らびにＺｈｏｕ，Ｇ．ら，Ｊ．ｏｆ Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０８：１１６７（２０
０１））。
10
【０００８】
インビボ研究は、肥満および２型糖尿病のげっ歯類モデルにおいて、ＡＭＰＫ活性化因
子であるＡＩＣＡＲの急性および慢性投与の両方の以下の有益な効果を示している：１）
インスリン抵抗性糖尿病（ｏｂ／ｏｂ）マウスにおけるグルコース恒常性における改善、
２）ｏｂ／ｏｂおよびｄｂ／ｄｂマウスにおける血液グルコース濃度の減少、ならびに８
週間の投与の後の、３５％の血液グルコースの減少、ならびに３）インスリン抵抗性症候
群の特徴を示すラットにおける代謝阻害の低下および血圧の低下（Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，Ｒ
．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５０：１０７６（２００１）；Ｓｏｎｇ，Ｓ．Ｍ．ら，Ｄｉａ
ｂｅｔｏｌｏｇｉａ ４５：５６（２００２）；Ｈａｌｓｅｔｈ，Ａ．Ｅ．ら，Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２９４：７９８（２００２）；お
20
よびＢｕｈｌ，Ｅ．Ｓ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５１：２１９９（２００２））。肥満Ｚ
ｕｃｋｅｒ（ｆａ／ｆａ）ラットにおける７週間のＡＩＣＡＲ投与のもう１つの研究は、
血漿トリグリセリドおよび遊離脂肪酸の減少、ＨＤＬコレステロールの増加、ならびに経
口ブドウ糖負荷試験により評価された場合のグルコース代謝の正常化を招いた（Ｍｉｎｏ
ｋｏｓｈｉ，Ｙ．ら，Ｎａｔｕｒｅ ４１５：３３９（２００２））。トランスジェニッ
クマウスの骨格筋内のドミナントネガティブＡＭＰＫの発現は、グルコース輸送の刺激に
対するＡＩＣＡＲの作用がＡＭＰＫ活性化に依存的であることを示している（Ｍｕ，Ｊ．
ら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ ７：１０８５（２００１））。
【０００９】
最近のデータはまた、ＡＭＰＫ活性化が、抗糖尿病薬メトホルミンのグルコースおよび
30
脂質低下作用に関与することを示唆している。糖尿病薬メトホルミンは高濃度でＡＭＰＫ
をインビボで活性化しうることが示されている（Ｚｈｏｕ，Ｇ．ら，Ｊ．ｏｆ Ｃｌｉｎ
．Ｉｎｖｅｓｔ．１０８：１１６７（２００１）；Ｍｕｓｉ，Ｎ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ
５１：２０７４（２００２））。
【００１０】
これらの研究に基づけば、肝臓内のＡＭＰＫのインビボ活性化は、肝グルコース産生量
の減少、全体的なグルコース恒常性の改善、脂肪酸およびコレステロール合成の減少、な
らびに脂肪酸酸化の増強をもたらしうると予想される。骨格筋内のＡＭＰＫの刺激は、グ
ルコース取り込みおよび脂肪酸酸化の増強、ならびにそれらに伴うグルコース恒常性の改
善およびインスリン作用の改善をもたらすと予想される。最後に、生じるエネルギー消費
40
増加は体重の減少を招くはずである。血圧の低下もＡＭＰＫ活性化の結果であると報告さ
れている。
【００１１】
脂肪酸合成の増強は多数の腫瘍細胞の特徴であり、したがって、ＡＭＰＫ活性化を介し
た脂肪酸の合成の低減は癌治療においても有用でありうる。ＡＭＰＫの活性化は、脳内の
虚血性事象の治療（Ｂｌａｚｑｕｅｚ，Ｃ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７３：１６７
４（１９９９））、反応性酸素種による損傷の予防（Ｚｈｏｕ，Ｍ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈ
ｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２７９：Ｅ６２２（２０００））およ
び局所循環系の改善（Ｃｈｅｎ，Ｚ．−Ｐ．ら，ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔ
ｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａ
50
(26)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
ｌ ＮＯ ｓｙｎｔｈａｓｅ．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４４３：２８５（１９９９）
）にも有用でありうる。
【００１２】
ＡＭＰＫを活性化する化合物は、グルコースおよび脂質代謝を改善することにより、お
よび体重を減少させることにより、２型糖尿病、肥満、高血圧、脂質異常症、癌およびメ
タボリックシンドローム、ならびに心血管疾患、例えば心筋梗塞および卒中を治療するの
に有用であると予想される。ヒト用医薬としての使用に適した薬物動態学的および薬力学
的特性を有する強力なＡＭＰＫ活性化因子が必要とされている。
【００１３】
ベンゾイミダゾール化合物は以下のものに開示されている：ＷＯ ２０１０／０５１２
10
０６；ＷＯ ２０１０／０５１１７６；ＷＯ ２０１０／０４７９８２；ＷＯ ２０１０
／０３６６１３；ＷＯ ９３／０７１２４；ＷＯ ９５／２９８９７；ＷＯ ９８／３９
３４２；ＷＯ ９８／３９３４３；ＷＯ ００／０３９９７；ＷＯ ００／１４０９５；
ＷＯ ０１／５３２７２；ＷＯ ０１／５３２９１；ＷＯ ０２／０９２５７５；ＷＯ ０２／４００１９；ＷＯ ０３／０１８０６１；ＷＯ ０５／００２５２０；ＷＯ ０５
／０１８６７２；ＷＯ ０６／０９４２０９；ＵＳ ６，３１２，６６２；ＵＳ ６，４
８９，４７６；ＵＳ ２００５／０１４８６４３；ＤＥ ３ ３１６ ０９５；ＪＰ ６
２９８ ７３１；ＥＰ ０ １２６ ０３０；ＥＰ ０ １２８ ８６２；ＥＰ ０ １２９ ５０６；およびＥＰ ０ １２０４０３。ＡＭＰＫ活性化因子は以下のものに開
示されている：ＷＯ ０８／００６４３２；ＷＯ ０５／０５１２９８；ＷＯ ０５／０
20
２０８９２；ＵＳ ２００７／０１５６６５；ＵＳ ２００７／０３２５２９；ＵＳ ２
００６／２８７３５６；およびＵＳ ２００５／０３８０６８。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、構造式Ｉ：
【化１】
30
【００１５】
の新規ベンゾイミダゾール誘導体およびその医薬上許容される塩に関する。構造式Ｉの化
合物およびその実施形態はＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化因子で
あり、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼの活性化により媒介される疾患、障害および症状
、例えば２型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖、脂質異常症、脂質障害、肥満、高血圧
、メタボリックシンドロームおよびアテローム性動脈硬化症の治療、予防および抑制にお
40
いて有用である。
【００１６】
本発明はまた、本発明の化合物と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、それを要する患者において、本発明の化合物および医薬組成物を投与する
ことによる、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼの活性化に応答する障害、疾患および症状
の治療、制御または予防のための方法に関する。本発明はまた、ＡＭＰ活性化プロテイン
キナーゼの活性化に応答する疾患、障害および症状の治療に有用な医薬の製造のための、
本発明の化合物の使用に関する。本発明はまた、これらの疾患、障害および症状の治療で
あって、本発明の化合物を、疾患、障害および症状の治療に有用であることが知られてい
る別の薬剤の治療的有効量と共に投与することによる治療に関する。本発明は更に、本発
50
(27)
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明の化合物の製造方法に関する。
【００１７】
発明の詳細な説明
本発明は構造式Ｉの新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【化２】
10
【００１８】
［式中、
Ｔは、ＣＲ３、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され；
Ｕは、ＣＲ１、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され；
Ｖは、ＣＲ２、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され；
Ｗは、ＣＲ４、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され；
ただし、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷの少なくとも１つはＮまたはＮ−オキシドであり；
Ｘは、存在しないか、または
20
（１）−ＣＨ２−、
（２）−ＣＨＦ−、
（３）−ＣＦ２−、
（４）−Ｓ−、
（５）−Ｏ−、
（６）−Ｏ−ＣＨ２−、
（７）−ＮＨ−、
（８）−Ｃ（Ｏ）−、
（９）−ＮＨＣ（Ｏ）−、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
30
（１１）−ＮＨＳＯ２−、
（１２）−ＳＯ２ＮＨ−、および
（１３）−ＣＯ２−から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは
ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル
、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニルおよび−ＣＨ２フェニルから選択される１もしくは２
個の置換基で置換されており、そしてここで、各ＮＨは、置換されていないかまたはＣ１
−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニルお
よび−ＣＨ２フェニルから選択される１個の置換基で置換されており；
Ｙは、
（１）Ｃ３−１０シクロアルキル、
40
（２）Ｃ３−１０シクロアルケニル、
（３）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（４）Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（５）アリール、および
（６）ヘテロアリールから選択され、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、
シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置
換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換され
ており；
Ｚは、
（１）オキソ、
50
(28)
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（２）−ＣＮ、
（３）−ＣＦ３、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−６アルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（８）−（ＣＨ２）ｎＯＣＯＨ、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｉ、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲｉ、
10
（１１）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｇ）２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｇ）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｉ、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＲｇ、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｉ、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒｉ、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣＯＮ（Ｒｇ）２、
20
ｉ
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ
、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル−ＣＯ２Ｒｅ、
（２５）ヘテロアリール、
（２６）−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、および
（２７）−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置
換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１もし
くは２個の置換基で置換されており、ここで、各ＮＨは、置換されていないかまたはＲｃ
から選択される１個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキル、シクロアル
キル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール
30
ｃ
は、置換されていないかまたはＲ
から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置
換されており；
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ＣＮ、
（４）ＣＦ３、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ２−６アルケニル、
（７）−Ｃ２−６アルキニル、
40
（８）−（ＣＨ２）ｐＣ３−１０シクロアルキル、
（９）−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−アリール、
（１０）−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−ヘテロアリール、
（１１）−（ＣＨ２）ｐＣ４−１０シクロアルケニル、
（１２）−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−アリール、
（１３）−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−ヘテロアリール、
（１４）−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、
（１５）−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（１６）−（ＣＨ２）ｐアリール、
（１７）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ１−８アルキル、
50
(29)
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（１８）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルケニル、
（１９）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ１−８アルキル、
（２０）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（２１）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ３−７シクロアルケニル
、
（２２）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロア
ルキル、
（２３）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロア
ルケニル、
（２４）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−アリール、
10
（２５）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−ヘテロアリール、
（２６）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ３−７シクロアルキル、
（２７）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（２８）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（２９）−（ＣＨ２）ｐアリール−アリール、
（３０）−（ＣＨ２）ｐアリール−ヘテロアリール、
（３１）−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、
（３２）−Ｃ２−６アルケニル−アルキル、
（３３）−Ｃ２−６アルケニル−アリール、
（３４）−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、
20
（３５）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（３６）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、
（３７）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（３８）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、
（３９）−Ｃ２−６アルキニル−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−アリール、
（４０）−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、
（４１）−Ｃ２−６アルキニル−アリール、
（４２）−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、
（４３）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（４４）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、
30
（４５）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（４６）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、および
（４７）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−３フェニルから選択され、ここで、各ＣＨ
２は、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アル
キル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）
２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各アルキル、アル
ケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シク
ロヘテロアルケニル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか
または独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つ及びただ１つのみが、水素、ハロゲン、−ＣＮ
40
、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルおよび−Ｃ２−６アルキニルか
らなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ２−６アルケニル、
（５）−Ｃ２−６アルキニル、
（６）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
（７）−Ｃ３−１０シクロアルケニル、
50
(30)
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（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＣＦ３、
（１２）−ＯＨ、
（１３）−ＯＣ１−６アルキル、
（１４）−ＮＨ２、
（１５）−ＮＨＣ１−６アルキル、
（１６）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１７）−ＳＣ１−６アルキル、
10
（１８）−ＳＯＣ１−６アルキル、
（１９）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２０）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２１）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（２２）−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、および
（２３）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、および
20
（４）−ＣＨ２ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルから選択され；
各Ｒａは、独立して、
（１）−（ＣＨ２）ｍ−ハロゲン、
（２）オキソ、
（３）−（ＣＨ２）ｍＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、
（５）−（ＣＨ２）ｍＮＯ２、
（６）−（ＣＨ２）ｍＣＮ、
（７）−Ｃ１−６アルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、
30
（９）−（ＣＨ２）ｍＯＣＦ３、
（１０）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ１−６アルキル、
（１１）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル、
（１４）−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（１５）−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（１６）−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−アリール、
（１７）−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、
（１８）−（ＣＨ２）ｍＳＣ１−６アルキル、
40
（１９）−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（２０）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２１）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ３−７シクロアルキル、
（２２）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（２３）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−アリール、
（２４）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−ヘテロアリール、
（２５）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、
（２６）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ３−７シクロアルキル、
（２７）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ２−７シクロヘテロアルキル、
（２８）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−アリール、
50
(31)
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（２９）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、
（３０）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（３１）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ３−７シクロアルキル、
（３２）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（３３）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−アリール、
（３４）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、
（３５）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−Ｃ１−６アルキル、
（３６）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−Ｃ３−７シクロアルキル、
（３７）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（３８）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、
10
（３９）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−アリール、
（４０）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−ヘテロアリール、
（４１）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（４２）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（４３）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（４４）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、
（４５）−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＨ、
（４６）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、
（４７）−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＲｆ、
（４８）−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、
20
（４９）−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルケニル、
（５０）−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルキル、
（５１）−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルケニル、
（５２）−（ＣＨ２）ｍアリール、および
（５３）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２
は、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−
ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ
１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２
Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリ
ールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてお
30
り、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキ
ル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかま
たはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）
、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン
、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ
２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロア
リールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置
換されており；
各Ｒｂは、独立して、
（１）水素、
40
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルケニル、
（５）−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、
（６）−Ｃ２−６シクロヘテロアルケニル、
（７）アリール、
（８）ヘテロアリール、
（９）−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、
（１０）−（ＣＨ２）ｓ−ＯＨ、
（１１）−ＮＯ２、
50
(32)
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（１２）−ＮＨ２、
（１３）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、
（１４）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１５）−ＯＣ１−６アルキル、
（１６）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ、
（１７）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１８）−ＣＦ３、
（１９）−ＣＮ、
（２０）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、および
（２１）−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒｅ）２から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換
10
されていないかまたは１もしくは２個のハロゲンで置換されており、そしてここで、各ア
ルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアル
ケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは１、２もしくは３
個のハロゲンで置換されており；
各Ｒｃは、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）オキソ、
（３）−（ＣＨ２）ｒＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒｅ）２、
20
（５）−（ＣＨ２）ｒＣＮ、
（６）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＣＦ３、
（８）−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、
（９）−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、
（１０）−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−６アルキル、
（１１）−ＯＣＨ２アリール、
（１２）−（ＣＨ２）ｒＳＣ１−６アルキル、
（１３）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（１４）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、
30
ｆ
（１６）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ
、
（１７）−（ＣＨ２）ｒＣ３−７シクロアルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｒＣ２−６シクロヘテロアルキル、
（１９）−（ＣＨ２）ｒアリール、および
（２０）−（ＣＨ２）ｒヘテロアリールから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換さ
れていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−
ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ
Ｏ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される
１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、
シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオ
40
ｈ
キソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ
）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、
ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル
、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４
個の置換基で置換されており；
各Ｒｅ、ＲｇおよびＲｈは、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、および
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていな
いかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ
Ｈ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１
50
(33)
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、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒｊは、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、および
（５）−ＳＯ２Ｒｉから選択され、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、置換
されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アル
キル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選
択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
10
各ＲｆおよびＲｉは、独立して、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ４−７シクロアルキル、
（３）Ｃ４−７シクロアルケニル、
（４）Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、
（５）Ｃ３−７シクロヘテロアルケニル、
（６）アリール、および
（７）ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロア
ルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリ
ールは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アル
20
キル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２
Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選
択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３または４であり；
ｒは０、１または２であり；
ｓは０、１、２、３または４であり；そして
ｔは０、１、２、３または４である］。
30
【００１９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明は、構造式Ｉの新規化合物またはその医薬
上許容される塩に関し：
【化３】
40
【００２０】
式中、
Ｔは、ＣＲ３、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され；
Ｕは、ＣＲ１、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され；
Ｖは、ＣＲ２、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され；
Ｗは、ＣＲ４、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され；
ただし、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷの少なくとも１つはＮまたはＮ−オキシドであり；
Ｘは、存在しないか、または−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−Ｓ−、−Ｏ−、−
50
(34)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ
ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、および−ＣＯ２−から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換
されていないかまたはヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ
Ｏ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニルおよび−ＣＨ２フェニルから選
択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各ＮＨは、置換され
ていないかまたはＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６
アルキル、フェニルおよび−ＣＨ２フェニルから選択される１個の置換基で置換されてお
り；
Ｙは、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ２−１０シクロヘテ
ロアルキル、Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選
10
択され、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘ
テロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはＲｂから
選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｚは、オキソ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、−
（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＣＯＨ
、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲｉ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（Ｃ
Ｈ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｇ）２、−
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−
ｉ
６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒ
、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＲｇ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｉ、−（ＣＨ２）
20
ｉ
ｎＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ
、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣＯＮ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎ
ｉ
Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ
、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ
ｅ
、ヘテロアリール、−Ｃ２−１０シクロヘテロアル
３−１０シクロアルキル−ＣＯ２Ｒ
ケニルおよび−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置
換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１もし
くは２個の置換基で置換されており、ここで、各ＮＨは、置換されていないかまたはＲｃ
から選択される１個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキル、シクロアル
キル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール
は、置換されていないかまたはＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置
30
換されており；
１
各Ｒ
およびＲ
２
は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−１０シクロアルキ
ル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−アリール、−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロ
アルキル−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ４−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）
ｐＣ４−７シクロアルケニル−アリール、−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−ヘ
テロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ２−
１０シクロヘテロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ３
−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（Ｃ
Ｈ２）ｐアリール−アリール、−（ＣＨ２）ｐアリール−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）
ｐヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−アルキル、−Ｃ２−６アルケニル−アリール
40
、−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアル
キル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２
−７シクロヘテロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、
−Ｃ２−６アルキニル−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−アル
キル、−Ｃ２−６アルキニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ
２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロア
ルケニル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−Ｃ２−６アルキニ
ル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−３フェニル
から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−Ｏ
Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルお
50
(35)
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よび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてお
り、ここで、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、置換されていないかまたはハ
ロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ
ＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３
個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シ
クロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリールおよびヘテロアリー
ルは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の
置換基で置換されており；
ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つ及びただ１つのみが、水素、ハロゲン、−ＣＮ
、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルおよび−Ｃ２−６アルキニルか
10
らなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−
６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シク
ロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６ア
ルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＣ１−
６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−
６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキルおよび−
Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＣＨ２ＣＯ２−Ｃ１−６
アルキルから選択され；
20
ａ
各Ｒ
は、独立して、−ハロゲン、オキソ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ
ｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＮＯ２、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２
）ｍＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍ
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍ
ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（
ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−（Ｃ
Ｈ２）ｍ−アリール、−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）
ｍＳＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ
２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳ
Ｏ２Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−アリール、−（ＣＨ２）ｍ
30
ＳＯ２−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍ
ＳＯ２ＮＨＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ２−７シクロヘテロア
ルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−アリール、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリ
ール、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ３
−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（
ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−アリール、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−
（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（
Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＨ、−（
ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアル
キル、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロ
40
アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍアリールお
よび−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換
されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ
１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６ア
ルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６
アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよ
びＣＨ２ヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そし
てここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シク
ロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキ
ソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（
50
(36)
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Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ
２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−
６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールお
よびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されて
おり；
各Ｒｂは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−
６シクロアルケニル、−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、−Ｃ２−６シクロヘテロアルケ
ニル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＨ、
−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｏ
Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
10
−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒｅ）２か
ら選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは１もしくは２個のハロゲン
で置換されており、そしてここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シ
クロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換
されていないかまたは１、２もしくは３個のハロゲンで置換されており；
各Ｒｃは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒｅ
）２、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ
、−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＨ２アリ
ール、−（ＣＨ２）ｒＳＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）
ｅ
ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
）２、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒｆ、−（Ｃ
20
Ｈ２）ｒＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ２−６シクロヘテロアルキル、−（
ＣＨ２）ｒアリールおよび−（ＣＨ２）ｒヘテロアリールから選択され、ここで、各ＣＨ
ｈ
２は、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ
）２、−Ｃ１−６
アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ
Ｏ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールか
ら選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、アルキル、シク
ロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていな
いかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−
６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１
−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１、２、
30
３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒｅ、ＲｇおよびＲｈは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６
アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ
、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６ア
ルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置
換基で置換されており；
各Ｒｊは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
ｉ
および−ＳＯ２Ｒｉから選択され、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、置換さ
れていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキ
ル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択
40
される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各ＲｆおよびＲｉは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、Ｃ４−７
シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロヘテロアルケニル、
アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シク
ロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロ
アリールは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６
アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ
Ｏ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールか
ら選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
ｎは０、１、２、３または４であり；ｍは０、１、２、３または４であり；ｐは０、１、
50
(37)
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２または３であり；ｑは０、１、２、３または４であり；ｒは０、１または２であり；ｓ
は０、１、２、３または４であり；そして、ｔは０、１、２、３または４である。
【００２１】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｔは、−ＣＲ３−、ＮおよびＮ−オキシドか
らなる群から選択される。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｔは、−ＣＲ３−で
ある。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｔは、ＮおよびＮ−オキシドからな
る群から選択される。この実施形態の１つのクラスにおいては、ＴはＮである。この実施
形態のもう１つのクラスにおいては、ＴはＮ−オキシドである。
【００２２】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｕは、−ＣＲ１−、ＮおよびＮ−オキシドか
10
らなる群から選択される。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｕは−ＣＲ１−であ
る。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｕは、ＮおよびＮ−オキシドからなる群か
ら選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ＵはＮである。この実施形
態のもう１つのクラスにおいては、Ｕは、Ｎ−オキシドからなる群から選択される。
【００２３】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｖは、−ＣＲ２、ＮおよびＮ−オキシドから
なる群から選択される。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｖは−ＣＲ２−である
。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｖは、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から
選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ＶはＮである。この実施形態
のもう１つのクラスにおいては、Ｖは、Ｎ−オキシドである。
20
【００２４】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｗは、−ＣＲ４−、ＮおよびＮ−オキシドか
らなる群から選択される。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｗは−ＣＲ４−から
なる群から選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｗは、ＮおよびＮ
−オキシドからなる群から選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｗ
はＮである。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｗは、Ｎ−オキシドである。
【００２５】
本発明のもう１つの実施形態においては、ＴおよびＷのうちの１つは、ＮまたはＮ−オ
キシドであり、ＵはＣＲ１であり、ＶはＣＲ２であり、ただし、ＷがＮまたはＮ−オキシ
ドである場合、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ
30
２−６アルケニルおよび−Ｃ２−６アルキニルから選択され、ＴがＮまたはＮ−オキシド
である場合、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２
−６アルケニルおよび−Ｃ２−６アルキニルから選択される。
【００２６】
本発明のもう１つの実施形態においては、ＴおよびＷのうちの１つはＮまたはＮ−オキ
シドであり、ＵはＣＲ１であり、ＶはＣＲ２であり、ただし、ＷがＮまたはＮ−オキシド
である場合、Ｒ１はハロゲンであり、ＴがＮまたはＮ−オキシドである場合、Ｒ２はハロ
ゲンである。
【００２７】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｔは、ＮまたはＮ−オキシドであり、Ｕは−
１
ＣＲ
−であり、Ｖは−ＣＲ
２
40
−であり、Ｗは−ＣＲ
４
−である。この実施形態の１つの
クラスにおいては、Ｔは、ＮまたはＮ−オキシドであり、Ｕは−ＣＲ１−であり、Ｖは−
ＣＲ２−（ここで、Ｒ２はハロゲンである）であり、Ｗは−ＣＲ４−である。この実施形
態のもう１つのクラスにおいては、ＴはＮであり、Ｕは−ＣＲ１−であり、Ｖは−ＣＲ２
−（ここで、Ｒ２はハロゲンである）であり、そして、Ｗは−ＣＲ４−である。
【００２８】
本発明のもう１つの実施形態においては、ＴおよびＷのうちの１つはＮまたはＮ−オキ
シドであり、ＵはＣＲ１であり、ＶはＣＲ２であり、ただし、ＷがＮまたはＮ−オキシド
である場合、Ｒ１はハロゲンであり、そして、ＴがＮまたはＮ−オキシドである場合、Ｒ
２
はクロリドである。
50
(38)
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【００２９】
本発明のもう１つの実施形態においては、ＴはＮまたはＮ−オキシドであり、ＵはＣＲ
１
であり、ＶはＣＲ２であり、そして、ＷはＣＲ４である。このクラスの１つのサブクラ
スにおいては、ＴはＮであり、ＵはＣＲ１であり、ＶはＣＲ２であり、ＷはＣＲ４である
。このクラスのもう１つのサブクラスにおいては、ＴはＮであり、ＵはＣＲ１であり、Ｖ
はＣＲ２であり、ＷはＣＲ４であり、そして、Ｒ２はハロゲンである。このクラスのもう
１つのサブクラスにおいては、ＴはＮであり、ＵはＣＲ１であり、ＶはＣＲ２であり、Ｗ
はＣＲ４であり、そして、Ｒ２はクロリドである。このクラスのもう１つのサブクラスに
おいては、ＴはＮであり、ＵはＣＲ１であり、ＶはＣＲ２であり、ＷはＣＲ４であり、Ｒ
２
はクロリドであり、そして、Ｒ４は水素である。
10
【００３０】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｘは存在しない。
【００３１】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−
、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ
（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−および−ＣＯ２−から選択され、ここで
、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１−６アル
キル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニルおよび−Ｃ
Ｈ２フェニルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、
各ＮＨは、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アル
20
キル、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニルおよび−ＣＨ２フェニルから選択される１個の置
換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｘは存在しないか、ま
たは−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−および−Ｎ
Ｈ−から選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｘは、存在しないか
または−ＣＨ２−、−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−から選択される。この実施形態のもう１
つのクラスにおいては、Ｘは、存在しないかまたは−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−から選択
される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｘは−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−
から選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｘは−Ｏ−である。この
実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｘは−Ｏ−ＣＨ２−である。この実施形態のも
う１つのクラスにおいては、Ｘは、存在しないかまたは−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−
30
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−および−ＣＯ２−から選択される
。
【００３２】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｘは−Ｏ−である。
【００３３】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｙは、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１
０シクロアルケニル、Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、Ｃ２−１０シクロヘテロアルケ
ニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、シクロアルキル、シクロア
ルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリ
ールは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基
40
で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｙは、Ｃ３−１０シクロア
ルキル、Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルおよびアリールから選択され、ここで、シクロ
アルキル、シクロヘテロアルキルおよびアリールは、置換されていないかまたはＲｂから
選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つ
のクラスにおいては、Ｙは、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０シクロヘテロアルキ
ルおよびフェニルから選択され、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよび
フェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置
換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｙは、シクロヘキ
シル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ピロリジン、ピペリジン、テト
ラヒドロフラン、テトラヒドロピランおよびフェニルから選択され、ここで、シクロアル
50
(39)
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キル、シクロヘテロアルキルおよびフェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択
される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００３４】
この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｙは、Ｃ３−１０シクロアルキルおよび
アリールから選択され、ここで、各シクロアルキルおよびアリールは、置換されていない
かまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。このク
ラスの１つのサブクラスにおいては、Ｙは、シクロヘキシルおよびフェニルから選択され
、ここで、各シクロアルキルおよびフェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択
される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００３５】
10
この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｙはアリールであり、ここで、各アリー
ルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で
置換されている。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｙはフェニルであり、ここ
で、各フェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４
個の置換基で置換されている。
【００３６】
この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｙは、Ｃ３−１０シクロアルキルから選
択され、ここで、各シクロアルキルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１
、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。このクラスの１つのサブクラスにおい
ては、Ｙはシクロヘキシルであり、ここで、各シクロヘキシルは、置換されていないかま
20
ｂ
たはＲ
から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００３７】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｙは、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０
シクロヘテロアルキルおよびフェニルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロ
ヘテロアルキルおよびフェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２
、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、
Ｙは、シクロブチル、シクロヘキシル、１，４：３，−ジアンヒドロ−Ｄ−マンニトール
、テトラヒドロピランおよびフェニルから選択され、ここで、各シクロブチル、シクロヘ
キシル、テトラヒドロピランおよびフェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択
される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのク
30
ラスにおいては、Ｙは、シクロブチル、シクロヘキシル、１，４：３，６−ジアンヒドロ
−Ｄ−マンニトール、２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フ
ラン、テトラヒドロピランおよびフェニルから選択され、ここで、各シクロブチル、シク
ロヘキシル、テトラヒドロピランおよびフェニルは、置換されていないかまたはＲｂから
選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つ
のクラスにおいては、Ｙは、シクロブチル、シクロヘキシル、２，３，３ａ，５，６，６
ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン、テトラヒドロピランおよびフェニルから選
択され、ここで、各シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピランおよびフェニル
は、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置
換されている。
40
【００３８】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｙは、Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから
選択され、ここで、シクロヘテロアルキルは、置換されていないかまたはＲｂから選択さ
れる１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスに
おいては、Ｙはヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フランである。この実施形態のもう１つ
のクラスにおいては、Ｙは２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ
］フランである。
【００３９】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｚは、オキソ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−
６アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−６アルキル、−（Ｃ
50
(40)
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Ｈ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＣＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｉ、−（ＣＨ２）
ｉ
ｎＯＣＯＲ
、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２
）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ
ｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｉ
、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＲｇ、−（ＣＨ２
）ｎＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＳ
Ｏ２ＮＨＣＯＮ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＮ
ＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル−ＣＯ２Ｒｅ、ヘテ
ロアリール、−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニルおよび−Ｃ２−１０シクロヘテロアル
キルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、
10
−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで
、各ＮＨは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１個の置換基で置換されてお
り、そしてここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロ
アルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはＲｃから選択
される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００４０】
この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｚは、オキソ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−
６アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−６アルキル、−（Ｃ
Ｈ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＣＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｉ、−（ＣＨ２）
ｉ
、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２
ｎＯＣＯＲ
20
）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ
ｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｉ
、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＲｇ、−（ＣＨ２
）ｎＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＳ
Ｏ２ＮＨＣＯＮ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＮ
ＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル−ＣＯ２Ｒｅ、ヘテ
ロアリール、−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニルおよび−Ｃ２−１０シクロヘテロアル
キルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、
−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで
、各ＮＨは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１個の置換基で置換されてお
30
り、そしてここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロ
アルケニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１、
２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００４１】
本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは、オキソ、−ＣＦ３、−Ｃ
１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−６アルキル、−
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ１−６アルキ
ルおよびヘテロアリールから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは
Ｃ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１もしくは２個の置換基で置換
40
ｃ
されており、ここで、各ＮＨは、置換されていないかまたはＲ
から選択される１個の置
換基で置換されており、そしてここで、各アルキルおよびヘテロアリールは、置換されて
いないかまたはＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００４２】
本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは、オキソ、−ＣＦ３、−Ｃ
１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−６アルキル、−
（ＣＨ２）ｎＯＣＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２
）ｎＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｇ）２および−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ１−６アルキル
から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−Ｏ
50
(41)
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Ｈおよび−ＮＨ２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各
ＮＨは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１個の置換基で置換されており、
そしてここで、各アルキルは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１、２、３
もしくは４個の置換基で置換されている。
【００４３】
本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは、オキソ、−ＣＦ３、−Ｃ
Ｈ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３
）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ
Ｈ２）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２および−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ
10
２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各ＮＨは、置換さ
ｃ
れていないかまたはＲ
から選択される１個の置換基で置換されており、そしてここで、
各アルキルは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の
置換基で置換されている。
【００４４】
本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは、オキソ、−ＣＦ３、−Ｃ
１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ
ＯＨ、および−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は
、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１
もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各ＮＨは、置換されていないかまたは
20
ｃ
Ｒ
から選択される１個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキルは、置換
されていないかまたはＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されて
いる。本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは、オキソ、−ＣＦ３、
−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−
Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨおよび−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換され
ていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１もしくは２
個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキルは、置換されていないかまたは
Ｒｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００４５】
本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは、オキソ、−ＣＦ３、−Ｃ
30
Ｈ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（
ＣＨ３）２ＯＨおよび−ＳＯ２ＣＨ３から選択される。
【００４６】
この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは、オキソ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ
Ｏ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｉおよび−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択される。このクラ
スの１つのサブクラスにおいては、Ｚは、オキソ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｉおよ
び−ＯＨから選択される。
【００４７】
この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈおよび−
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｉから選択される。このクラスのもう１つのサブクラスにおいては
40
ｉ
、Ｚは、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｒ
から選択される。
【００４８】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈおよび−（Ｃ
Ｈ２）ｎＯＨから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６ア
ルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており
、そしてここで、各ＮＨは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１個の置換基
で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎＣＯ
２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないか
またはＣ１−６アルキルおよび−ＯＨから選択される１もしくは２個の置換基で置換され
ている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈお
50
(42)
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よび−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、
Ｚは、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨおよび−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される。
この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＯＨおよび−
Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される。
【００４９】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｚは−ＣＯ２Ｈである。
【００５０】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択され、こ
こで、各ＣＨ２は置換されていないか、またはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２
から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、各ＮＨは置換されていないか
10
、またはＲｃから選択される１個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラ
スにおいては、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されて
いないか、またはＣ１−６アルキルおよび−ＯＨから選択される１もしくは２個の置換基
で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ
ＯＨから選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは、−ＯＨ、−Ｃ
Ｈ２ＯＨおよび−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される。
【００５１】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｚは、−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲンおよび−（
ＣＨ２）ｎＯＨから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６
アルキル、−ＯＨおよびおよび−ＮＨ２から選択される１もしくは２個の置換基で置換さ
20
れている。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｚは、−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲンお
よび−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択される。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｚは
、−ハロゲンおよび−ＯＨから選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては
、Ｚは、フッ素および−ＯＨから選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいて
は、Ｚはハロゲンである。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚはフッ素であ
る。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは−ＯＨである。
【００５２】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２
）ｔ−ハロゲンおよび−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換され
ていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよびおよび−ＮＨ２から選択される１もし
30
くは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各ＮＨは、置換されていないかまた
はＲｃから選択される１個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにお
いては、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲンおよび−（ＣＨ２）
ｎＯＨから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル
および−ＯＨから選択される１もしくは２個の置換基で置換されている。この実施形態の
もう１つのクラスにおいては、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、ハロゲンおよび−（ＣＨ
２）ｎＯＨから選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは、−ＣＯ
２Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨおよび−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される。この実施
形態のもう１つのクラスにおいては、Ｚは、−ＣＯ２Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨおよ
び−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される。
40
【００５３】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロ
ゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニ
ル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル
−アリール、−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ
Ｃ４−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−アリール、−
（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シ
クロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルケニル、−（ＣＨ２）
ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリー
ル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール−アリール、−（ＣＨ２）
50
(43)
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ｐアリール−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−
アルキル、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、
−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シク
ロアルケニル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−Ｃ２−６アル
ケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル−（ＣＨ２）１−３−
Ｏ−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、−Ｃ２−６アルキニル−アリール、−
Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル
、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７
シクロヘテロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニルおよび
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−３フェニルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換さ
10
れていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ
１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択さ
れる１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各アルキル、アルケニルおよび
アルキニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１
−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６ア
ルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで
、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニ
ル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲ
ａ
から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ただし、Ｒ１およ
びＲ２の少なくとも１つ及びただ１つのみが、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ
20
１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルおよび−Ｃ２−６アルキニルからなる群から選択
１
２
される。本発明のこの実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒ
およびＲ
は、独立し
て、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｐＣ４−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、
−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−７
シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール−アリール、−（ＣＨ２）ｐアリール−
ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−アリールから
選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、
−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび
−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、
ここで、各アルキニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ
30
２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（
Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そ
してここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、アリールお
よびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、
３もしくは４個の置換基で置換されており、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つ及
びただ１つのみが、ハロゲンからなる群から選択される。
【００５４】
本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ１およびＲ２は、独立して
、ハロゲン、−Ｃ４−１０シクロアルケニル、−アリール、−アリール−Ｃ３−７シクロ
アルキル、−アリール−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−アリール−アリール、−アリ
40
ール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−アリールから選択さ
れ、ここで、各アルキニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−
ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−
Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており
、そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、アリー
ルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、
２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１
つ及びただ１つのみが、ハロゲンからなる群から選択される。本発明のこの実施形態のも
う１つのクラスにおいては、各Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロゲン、−Ｃ４−１０シ
クロアルケニル、−フェニル、−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−フェニル−Ｃ２
50
(44)
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−７シクロヘテロアルキル、−フェニル−ヘテロアリール、−ヘテロアリール、−Ｃ２−
６アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキニルは、置換されていないかま
たはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル
、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もし
くは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニ
ル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまた
は独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ただ
し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つ及びただ１つのみが、ハロゲンからなる群から選択
される。本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ１およびＲ２は、独
立して、Ｃｌ、Ｆ、シクロヘキセニル、−フェニル、フェニル−シクロプロピル、フェニ
10
ル−ピペラジン、フェニル−ピロリジン、−フェニル−フェニル、フェニル−トリアゾー
ル、フェニル−チアゾール、フェニル−ピラゾール、フェニル−オキサジアゾール、フェ
ニル−フラン、−ピリジン、ベンゾジオキソール、インドール、アザインドール、ベンゾ
フラン、ベンゾピラゾール、ベンゾジオキサン、テトラヒドロイソキノリン、アザベンゾ
イミダゾール、−Ｃ２−アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキニルは、
置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、
−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から
選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアル
キル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、置
換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で
１
置換されており、ただし、Ｒ
20
およびＲ
２
の少なくとも１つ及びただ１つのみが、Ｃｌお
よびＦからなる群から選択される。本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては
、各Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃｌ、シクロヘキセニル、−フェニル、フェニル−シ
クロプロピル、フェニル−ピペラジン、フェニル−ピロリジン、−フェニル−フェニル、
フェニル−トリアゾール、フェニル−チアゾール、フェニル−ピラゾール、フェニル−オ
キサジアゾール、フェニル−フラン、−ピリジン、ベンゾジオキソール、インドール、ア
ザインドール、ベンゾフラン、ベンゾピラゾール、ベンゾジオキサン、テトラヒドロイソ
キノリン、−Ｃ２−アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキニルは、置換
されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ
Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択
30
される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル
、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、置換さ
れていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換
されており、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つ及びただ１つのみがＣｌである。
【００５５】
本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｒ１は、独立して、−（ＣＨ２
）ｐＣ４−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐアリール−
Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−
（ＣＨ２）ｐアリール−アリール、−（ＣＨ２）ｐアリール−ヘテロアリール、−（ＣＨ
２）ｐヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−アリールから選択され、ここで、各ＣＨ
40
２は、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アル
キル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）
２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各アルキニルは、
置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、
−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から
選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアル
キル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置
換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で
置換されており、そして、Ｒ２は、ハロゲンからなる群から選択される。本発明のこの実
施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｒ１は、独立して、−Ｃ４−１０シクロアルケニ
50
(45)
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ル、−アリール、−アリール−Ｃ３−７シクロアルキル、−アリール−Ｃ２−７シクロヘ
テロアルキル、−アリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール
、−Ｃ２−６アルキニル−アリールから選択され、ここで、各アルキニルは、置換されて
いないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−
６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される
１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、シク
ロアルケニル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されてい
ないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されて
おり、そして、Ｒ２は、ハロゲンからなる群から選択される。本発明のこの実施形態のも
う１つのクラスにおいては、Ｒ１は、独立して、−Ｃ４−１０シクロアルケニル、−フェ
10
ニル、−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキ
ル、−フェニル−ヘテロアリール、−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−フェニル
から選択され、ここで、各アルキニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、
−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキ
ルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換
されており、そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキ
ル、フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択
される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２は、ハロゲンか
らなる群から選択される。本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｒ１は
、独立して、シクロヘキセニル、−フェニル、フェニル−シクロプロピル、フェニル−ピ
20
ペラジン、フェニル−ピロリジン、−フェニル−フェニル、フェニル−トリアゾール、フ
ェニル−チアゾール、フェニル−ピラゾール、フェニル−オキサジアゾール、フェニル−
フラン、−ピリジン、ベンゾジオキソール、インドール、アザインドール、ベンゾフラン
、ベンゾピラゾール、ベンゾジオキサン、テトラヒドロイソキノリン、−Ｃ２−アルキニ
ル−フェニルから選択され、ここで、各アルキニルは、置換されていないかまたはハロゲ
ン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ
１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の
置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ
ヘテロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立して
Ｒａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２は
30
、ＣｌおよびＦからなる群から選択される。本発明のこの実施形態のもう１つのクラスに
おいては、Ｒ１は、独立して、シクロヘキセニル、−フェニル、フェニル−シクロプロピ
ル、フェニル−ピペラジン、フェニル−ピロリジン、−フェニル−フェニル、フェニル−
トリアゾール、フェニル−チアゾール、フェニル−ピラゾール、フェニル−オキサジアゾ
ール、フェニル−フラン、−ピリジン、ベンゾジオキソール、インドール、アザインドー
ル、ベンゾフラン、ベンゾピラゾール、ベンゾジオキサン、テトラヒドロイソキノリン、
−Ｃ２−アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキニルは、置換されていな
いかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６ア
ルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、
２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、シクロア
40
ルケニル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていない
かまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており
、そして、Ｒ２はＣｌである。
【００５６】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロゲン、
−Ｃ４−１０シクロアルケニル、−フェニル、−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−
フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−フェニル−アリール、−フェニル−ヘテロ
アリール、−ヘテロアリールおよび−Ｃ２−６アルキニル−フェニルから選択され、ここ
で、各アルキニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、
−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１
50
(46)
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−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そして
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、アリールおよび
ヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３も
しくは４個の置換基で置換されており、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つ及びた
だ１つのみが、ハロゲンからなる群から選択される。実施形態のもう１つのクラスにおい
ては、各Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロゲン、−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロア
ルキルおよび−フェニル−アリールから選択され、ここで、各シクロヘテロアルキル、ア
リールおよびフェニルは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２
、３もしくは４個の置換基で置換されており、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つ
及びただ１つのみが、ハロゲンからなる群から選択され、またはその医薬上許容される塩
10
である。実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロ
ゲン、−フェニル−ピロリジンおよび−フェニル−フェニルから選択され、ここで、各ピ
ロリジンおよびフェニルは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、
２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１
つ及びただ１つのみが、ハロゲンからなる群から選択され、またはその医薬上許容される
塩である。実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ１は、独立して、−フェニル−
Ｃ２−７シクロヘテロアルキルおよび−フェニル−アリールから選択され、各シクロヘテ
ロアルキル、アリールおよびフェニルは、置換されていないかまたは独立してＲａから選
択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２は、ハロゲン
からなる群から選択され、またはその医薬上許容される塩である。実施形態のもう１つの
20
１
クラスにおいては、各Ｒ
は、独立して、−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキルお
よび−フェニル−フェニルから選択され、各シクロヘテロアルキルおよびフェニルは、置
換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で
置換されており、そして、Ｒ２は、ハロゲンからなる群から選択され、またはその医薬上
許容される塩である。実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ１は、独立して、−
フェニル−ピロリジンおよび−フェニル−フェニルから選択され、ここで、各ピロリジン
およびフェニルは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３も
しくは４個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２は、ハロゲンからなる群から選択さ
れ、またはその医薬上許容される塩である。
30
【００５７】
２
本発明のこの実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｒ
は、独立して、−（ＣＨ２
）ｐＣ４−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐアリール−
Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−
（ＣＨ２）ｐアリール−アリール、−（ＣＨ２）ｐアリール−ヘテロアリール、−（ＣＨ
２）ｐヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−アリールから選択され、ここで、各ＣＨ
２は、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アル
キル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）
２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各アルキニルは、
置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、
−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から
40
選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアル
キル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置
換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で
置換されており、そして、Ｒ１は、ハロゲンからなる群から選択される。本発明のこの実
施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｒ２は、独立して、−Ｃ４−１０シクロアルケニ
ル、−アリール、−アリール−Ｃ３−７シクロアルキル、−アリール−Ｃ２−７シクロヘ
テロアルキル、−アリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール
、−Ｃ２−６アルキニル−アリールから選択され、ここで、各アルキニルは、置換されて
いないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−
６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される
50
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１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、シク
ロアルケニル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されてい
ないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されて
おり、そして、Ｒ１は、ハロゲンからなる群から選択される。本発明のこの実施形態のも
う１つのクラスにおいては、Ｒ２は、独立して、−Ｃ４−１０シクロアルケニル、−フェ
ニル、−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキ
ル、フェニル−フェニル、−フェニル−ヘテロアリール、−ヘテロアリール、−Ｃ２−６
アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキニルは、置換されていないかまた
はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、
−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２もしく
10
は３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル
、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは
独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、そして
、Ｒ１は、ハロゲンからなる群から選択される。本発明のこの実施形態のもう１つのクラ
スにおいては、Ｒ２は、独立して、シクロヘキセニル、−フェニル、フェニル−シクロプ
ロピル、フェニル−ピペラジン、フェニル−ピロリジン、−フェニル−フェニル、フェニ
ル−トリアゾール、フェニル−チアゾール、フェニル−ピラゾール、フェニル−オキサジ
アゾール、フェニル−フラン、−ピリジン、ベンゾジオキソール、インドール、アザイン
ドール、ベンゾフラン、ベンゾピラゾール、ベンゾジオキサン、テトラヒドロイソキノリ
ン、−Ｃ２−アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキニルは、置換されて
20
いないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−
６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される
１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、シク
ロアルケニル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、置換されてい
ないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されて
おり、そして、Ｒ１は、ＣｌおよびＦからなる群から選択される。本発明のこの実施形態
のもう１つのクラスにおいては、Ｒ２は、独立して、シクロヘキセニル、−フェニル、フ
ェニル−シクロプロピル、フェニル−ピペラジン、フェニル−ピロリジン、−フェニル−
フェニル、フェニル−トリアゾール、フェニル−チアゾール、フェニル−ピラゾール、フ
ェニル−オキサジアゾール、フェニル−フラン、−ピリジン、ベンゾジオキソール、イン
30
ドール、アザインドール、ベンゾフラン、ベンゾピラゾール、ベンゾジオキサン、テトラ
ヒドロイソキノリン、−Ｃ２−アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキニ
ルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アル
キル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）
２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シク
ロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール
は置換されていないか、または独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置
換基で置換されており、そして、Ｒ１はＣｌである。
【００５８】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒ１は、独立して、−（ＣＨ２）ｐアリー
40
ル−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルケニル、−（ＣＨ２）ｐ
アリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８
アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−
Ｃ３−７シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ２−１０
シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ２−１０シク
ロヘテロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−アリール、−（Ｃ
Ｈ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ
２−１０シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−１０シクロヘテロアル
ケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール−アリールおよび−（ＣＨ２）ｐアリール−ヘテロアリ
ールから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、
50
(48)
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−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキ
ルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換され
ており、そしてここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロア
リールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４
個の置換基で置換されている。
【００５９】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒ１は、独立して、−（ＣＨ２）ｐアリー
ル−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキ
ニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ２−
10
１０シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニ
ル、−（ＣＨ２）ｐアリール−アリールおよび−（ＣＨ２）ｐアリール−ヘテロアリール
から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−Ｏ
Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルお
よび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてお
り、そしてここで、各アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、
シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは
独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００６０】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒ１は、独立して、−フェニル−Ｃ２−８
20
アルキニル−Ｃ１−８アルキル、−フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ３−７シクロアル
キル、−フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−フェニル
−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、ビフェニルおよび−フェニル−ヘテロアリールか
ら選択され、ここで、各アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル
、シクロヘテロアルケニル、フェニル、ビフェニルおよびヘテロアリールは、置換されて
いないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換され
ている。
【００６１】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒ１は、独立して、−フェニル−Ｃ２アル
キニルＣ１−５アルキル、−フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
30
−フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−フェニル−Ｃ２
−１０シクロヘテロアルケニル、ビフェニルおよび−フェニル−ヘテロアリールから選択
され、ここで、各アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェ
ニル、ビフェニル、シクロヘテロアルケニルおよびヘテロアリールは、置換されていない
かまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている
。本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒ１は、独立して、フェニル−Ｃ２アルキ
ニルＣ１−５アルキル、フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、フェ
ニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、フェニル−ジヒドロピロ
ロ［３，４−ｃ］ピラゾール、ビフェニル、フェニル−ピリジンから選択され、ここで、
各アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、ビフェニ
40
ル、ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールおよびピリジンは、置換されていないかま
たは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本
発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒ１は、独立して、フェニル−Ｃ２アルキニル
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、フェニル−Ｃ２アルキニル−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、フェニル−Ｃ２
アルキニル−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、フェニル−Ｃ２アルキニル−ＣＨ２ＯＨ、フェニル−
Ｃ２アルキニル−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、フェニル−Ｃ２アルキニル−（ＣＨ２）４Ｃ
Ｈ３、フェニル−Ｃ２アルキニル−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ピリミジンおよびフェニル−Ｃ
２アルキニル−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、フェニル−Ｃ２アルキニル−シクロペン
チル、フェニル−Ｃ２アルキニル−シクロペンチル−ＯＨ、フェニル−Ｃ３アルキニル−
シクロペンチル、フェニル−Ｃ２アルキニル−シクロヘキシル、フェニル−Ｃ３アルキニ
50
(49)
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ル−モルホリン、フェニル−Ｃ２アルキニル−ピペリジン、フェニル−Ｃ３アルキニル−
ピロリジン−ＯＨ、フェニル−Ｃ３アルキニル−ピペラジン−ＣＨ３、フェニル−４，６
−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，
４−ｃ］ピラゾール−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［
３，４−ｃ］ピラゾール−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、フェニル−４，６−ジヒドロピロロ
［３，４−ｃ］ピラゾール−ＣＨ２シクロプロピル、フェニル−４，６−ジヒドロピロロ
［３，４−ｃ］ピラゾール−ＣＨ２ＣＦ３およびフェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３
，４−ｃ］ピラゾール−ＳＯ２ＮＨ−シクロプロピル、ビフェニル、ビフェニル−ピラゾ
ール、ビフェニル−ピラゾール−ＣＨ３、ビフェニル−ピラゾール−シクロプロピル、ビ
フェニル−ピラゾール−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ビフェニル−イミダゾール、ビフェ
10
ニル−イミダゾール−ＣＨ３、ビフェニル−オキサゾール、ビフェニル−オキサジアゾー
ル、ビフェニル−オキサジアゾール−ＣＨ３、ビフェニル−オキサジアゾール−シクロプ
ロピル、ビフェニル−オキサジアゾール−ＣＦ３、ビフェニル−オキサジアゾール−ＯＨ
、ビフェニル−チアゾール、ビフェニル−トリアゾール、ビフェニル−テトラゾール、ビ
フェニル−ジヒドロイミダゾール、ビフェニル−テトラヒドロピリミジン、フェニル−ピ
リジン、フェニル−ピリジン−トリアゾール、フェニル−ピリジン−テトラゾール、フェ
ニル−ピリジン−ピラゾールおよびフェニル−ピリジン−ピラゾール−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３
）２ＯＨから選択される。
【００６２】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒ１は、独立して、フェニル−Ｃ２−１０
20
シクロヘテロアルケニル、ビフェニル、−フェニル−ヘテロアリールから選択され、ここ
で、各シクロヘテロアルケニル、フェニル、ビフェニルおよびヘテロアリールは、置換さ
れていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換
されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒ１は、独立して、フェニル−
ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、ビフェニル、−フェニル−ピリジンから選択
され、ここで、各フェニル、ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、ビフェニルおよ
びピリジンは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしく
は４個の置換基で置換されている。このクラスの１つのサブクラスにおいては、各Ｒ１は
、独立して、フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、フェニル−
４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、フェニ
30
ル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、フェ
ニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−ＣＨ２シクロプロピル、フェ
ニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−ＣＨ２ＣＦ３およびフェニル
−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−ＳＯ２ＮＨ−シクロプロピル、ビ
フェニル、ビフェニル−ピラゾール、ビフェニル−ピラゾール−ＣＨ３、ビフェニル−ピ
ラゾール−シクロプロピル、ビフェニル−ピラゾール−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ビフ
ェニル−イミダゾール、ビフェニル−イミダゾール−ＣＨ３、ビフェニル−オキサゾール
、ビフェニル−オキサジアゾール、ビフェニル−オキサジアゾール−ＣＨ３、ビフェニル
−オキサジアゾール−シクロプロピル、ビフェニル−オキサジアゾール−ＣＦ３、ビフェ
ニル−オキサジアゾール−ＯＨ、ビフェニル−チアゾール、ビフェニル−トリアゾール、
40
ビフェニル−テトラゾール、ビフェニル−ジヒドロイミダゾール、ビフェニル−テトラヒ
ドロピリミジン、フェニル−ピリジン、フェニル−ピリジン−トリアゾール、フェニル−
ピリジン−テトラゾール、フェニル−ピリジン−ピラゾールおよびフェニル−ピリジン−
ピラゾール−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される。
【００６３】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロゲン、
−Ｃ４−１０シクロアルケニル、−フェニル、フェニル−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ１−８
アルキル、フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル−Ｃ２−
３アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル
、−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−フェニル−Ｃ２−１０シクロヘテロア
50
(50)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
ルケニル、−フェニル−アリール、−フェニル−ヘテロアリール、−ヘテロアリールおよ
び−Ｃ２−６アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキル、アルキニル、シ
クロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フ
ェニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから
選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ただし、Ｒ１およびＲ２
の少なくとも１つ及びただ１つのみが、ハロゲンからなる群から選択され、またはその医
薬上許容される塩である。
【００６４】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｒ１は、独立して、−Ｃ４−１０シクロアル
ケニル、−フェニル、フェニル−Ｃ２アルキニルＣ１−５アルキル、フェニル−Ｃ２−３
10
アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ２−１０シク
ロヘテロアルキル、−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−フェニル−Ｃ２−７シクロ
ヘテロアルキル、フェニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、−フェニル−フェニル
、−フェニル−ヘテロアリール、−ヘテロアリールおよび−Ｃ２−６アルキニル−フェニ
ルから選択され、ここで、各アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル
、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニルおよびヘテロアリールは、
置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基
で置換されている。本発明のもう１つの実施形態においては、Ｒ１は、独立して、−フェ
ニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−フェニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル
、−フェニル−フェニルおよび−フェニル−ヘテロアリールから選択され、ここで、各シ
20
クロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、ヘテロアリールおよびフェニルは、置換
されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置
換されている。
【００６５】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素
、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ
３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、
−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル
、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓ
Ｏ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキ
30
ル、−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキルから選択され
る。
【００６６】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒ３は、存在しないかまたは独立して、水
素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−
Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール
、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキ
ル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−
ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アル
キル、−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキルから選択さ
40
３
れる。この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒ
は、独立して、水素、ハロゲン、
−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−１０シク
ロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｃ
Ｆ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１
−６アルキル）２、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６
アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２
ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキルから選択される。この実施
形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６
アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、
−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）
50
(51)
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２、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ
ＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ１−６ア
ルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキルから選択される。この実施形態のもう１つ
のクラスにおいては、各Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ
Ｎ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルおよ
び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおい
ては、各Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、
−ＯＨおよび−ＯＣ１−６アルキルから選択される。この実施形態のもう１つのクラスに
おいては、各Ｒ３は、独立して、水素および−Ｃ１−６アルキルから選択される。この実
施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ３は水素である。この実施形態のもう１つの
10
クラスにおいては、各Ｒ３は−Ｃ１−６アルキルである。
【００６７】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｒ３は、水素であるかまたは存在しない。こ
の実施形態の１つのクラスにおいては、Ｒ３は水素である。本発明のこの実施形態のもう
１つのクラスにおいては、Ｒ３は存在しない。
【００６８】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒ４は、存在しないかまたは独立して、水
素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−
Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール
、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキ
20
ル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−
ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アル
キル、−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキルから選択さ
れる。この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、
−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−１０シク
ロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｃ
Ｆ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１
−６アルキル）２、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６
アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２
ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキルから選択される。この実施
30
４
形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ
は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６
アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、
−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）
２、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ
ＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ１−６ア
ルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキルから選択される。この実施形態のもう１つ
のクラスにおいては、各Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ
Ｎ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルおよ
び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおい
ては、各Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、
40
−ＯＨおよび−ＯＣ１−６アルキルから選択される。この実施形態のもう１つのクラスに
おいては、各Ｒ４は、独立して、水素および−Ｃ１−６アルキルから選択される。この実
施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ４は水素である。この実施形態のもう１つの
クラスにおいては、各Ｒ４は−Ｃ１−６アルキルである。
【００６９】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｒ４は、水素であるかまたは存在しない。こ
の実施形態の１つのクラスにおいては、Ｒ４は水素である。本発明のこの実施形態のもう
１つのクラスにおいては、Ｒ４は存在しない。
【００７０】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｒ５は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ
50
(52)
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２ＣＯ２Ｈおよび−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される。この実施形態の１つ
のクラスにおいては、Ｒ５は、水素および−Ｃ１−アルキルから選択される。この実施形
５
態のもう１つのクラスにおいては、Ｒ
は水素である。
【００７１】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｒａは、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−ハロゲ
ン、オキソ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＮＯ２
、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＯ
ＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）
２、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル
、−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−（Ｃ
10
Ｈ２）ｍ−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−アリール
、−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＳＣ１−６アルキ
ル、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１−６アルキル
、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ２−７シクロ
ヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−アリール、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−ヘテロアリ
ール、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ３−７
シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２
）ｍＳＯ２ＮＨ−アリール、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）
ｍＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ３−７シクロアルキル
、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ
20
２−アリール、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ
ｊ）−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−（Ｃ
Ｈ２）ｍＮ（Ｒｊ）−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−Ｃ２
−７シクロヘテロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−アリール、−（ＣＨ２）ｍＮ
（Ｒｊ）−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（
Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、
−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＲｆ、−（
ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルケニル、−（Ｃ
Ｈ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルケニ
ル、−（ＣＨ２）ｍアリールおよび−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択さ
30
れ、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、
−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１
−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、
−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２
フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１もしくは２個の
置換基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル
、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、
置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ
（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−
６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１
40
−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ
２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もし
くは４個の置換基で置換されている。
【００７２】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒａは、独立して、ハロゲン、オキソ、−
（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＮＯ２、−（ＣＨ２）
ｍＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＯＣＦ３、−ＯＣ
Ｈ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝
Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−（Ｃ
Ｈ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−７シクロ
50
(53)
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ヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−アリール、−（ＣＨ２）ｍＯ−（Ｃ
Ｈ２）ｍ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＳＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ
）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ
３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ
２）ｍＳＯ２−アリール、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＳＯ
２ＮＨＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ
２）ｍＳＯ２ＮＨＣ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−アリール
、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ１−６ア
ルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ
２−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−アリール、−（ＣＨ２
）ｍＮＨＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ
10
（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍ
ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯ
Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルケニ
ル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテ
ロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍアリールおよび−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群
から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０
−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）
２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、
−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニ
20
ル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１もし
くは２個の置換基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロア
リールは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ
２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、
−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−
ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェ
ニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、
２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
30
【００７３】
ａ
この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒ
は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２
）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−
（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロ
アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ
２）ｍＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ３−７シクロ
アルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆ
、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロ
アルキルからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはオキ
40
ソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（
Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ
２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シク
ロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールか
ら選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、アルキル、シク
ロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ
２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アル
キル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ
Ｆ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘ
50
(54)
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テロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００７４】
この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒａは、独立して、ハロゲン、−（Ｃ
Ｈ２）ｍＯＨ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、
−ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル
、−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−（Ｃ
Ｈ２）ｍ−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ２−
７シクロヘテロアルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ３−７シクロ
アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ
ｆ
、−Ｃ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換され
10
ていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−
６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキ
ル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アル
キル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣ
Ｈ２ヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてこ
こで、アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていないかま
たはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）
、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン
、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ
２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロア
20
リールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置
換されている。
【００７５】
この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒａは、独立して、ハロゲン、−（Ｃ
Ｈ２）ｍＯＨ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、
−ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル
、−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−（Ｃ
Ｈ２）ｍ−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ２−
７シクロヘテロアルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ３−７シクロ
アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ
ｆ
、−Ｃ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換され
30
ていないかまたは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキルおよびハロゲンか
ら選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、アルキル、シク
ロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていないかまたは−Ｃ１−６アルキ
ル、ハロゲン、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ３−７シクロアルキルから選択され
る１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００７６】
この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ２、ＣＨ（ＯＨ）
ＣＦ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＣＨ３、
40
−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ
）ＮＨ−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３−ＳＯ２Ｃ
Ｈ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｏ−シクロブチル、−Ｏ−シクロペンチ
ル、−Ｏ−アゼチジン、−Ｏ−ＣＨ２−ジオキソラン、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ
Ｏ２ＣＨ３、−ＳＯ２−ピロリジン、−ＳＯ２−アゼチジン、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−Ｓ
Ｏ２ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−ＳＯ２ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨＳＯ２−ＣＨ３、−Ｃ
（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）−モルホリン、−ＣＯ２Ｈ
、−ＣＯ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２−Ｃ（ＣＨ３）３およびシクロプロピルからな
る群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは−ＯＨ、−Ｃ１−６
アルキル、−ＯＣ１−６アルキルおよびハロゲンから選択される１もしくは２個の置換基
50
(55)
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で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキ
ルは、置換されていないかまたは−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＳＯ２Ｃ１−６アル
キルおよび−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で
置換されている。
【００７７】
この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ２、ＣＨ（ＯＨ）
ＣＦ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ
）ＮＨ−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３−ＳＯ２Ｃ
10
Ｈ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｏ−シクロブチル、−Ｏ−シクロペンチ
ル、−Ｏ−アゼチジン、−Ｏ−ＣＨ２−ジオキソラン、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ
Ｏ２ＣＨ３、−ＳＯ２−ピロリジン、−ＳＯ２−アゼチジン、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−Ｓ
Ｏ２ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−ＳＯ２ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨＳＯ２−ＣＨ３、−Ｃ
（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）−モルホリン、−ＣＯ２Ｈ
、−ＣＯ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２−Ｃ（ＣＨ３）３およびシクロプロピルからな
る群から選択される。
【００７８】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｒａは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（
ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＮＯ２、−（ＣＨ２）ｍ
20
ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＯＣＦ３、−ＯＣＨ
２ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＨ２−アリール、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｒ
ｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−アリール、−（ＣＨ２
）ｍＳＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳ
Ｏ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ
ＳＯ２Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−アリール、−（ＣＨ２）
ｍＳＯ２−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）
ｍＳＯ２ＮＨＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ２−７シクロヘテロ
アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−アリール、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−ヘテロア
リール、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ
30
３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−
（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−アリール、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、
−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ
（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＨ、−
（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロア
ルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテ
ロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍアリール
および−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置
換されていないか、またはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ
（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−
40
６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１
−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリール
およびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、
そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、
シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは
オキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−
Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−
ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７
シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリー
ルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
50
(56)
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【００７９】
この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒａは、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２
）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−
（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１
−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳ
Ｏ２ＮＨＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ３−７シクロアルキル、−（Ｃ
Ｈ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆおよび−（ＣＨ２
）ｍＣＯ２Ｈからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは
オキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−
Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−
10
ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７
シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリー
ルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、アルキル、
シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、−（
ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６
アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−
ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２、３
もしくは４個の置換基で置換されている。
【００８０】
このクラスの１つのサブクラスにおいては、各Ｒａは、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ
20
２）ｍＯＨ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６ア
ルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−ＳＯ２
ＮＨＣ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ３−７シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６
アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から選択され、ここで、各アルキ
ル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、
−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１
−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ
、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２
、３もしくは４個の置換基で置換されている。このクラスのもう１つのサブクラスにおい
ては、各Ｒａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ
30
Ｎ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（
ＣＨ３）２、−ＳＯ２−アゼチジン、−ＳＯ２−ピロリジン、−ＳＯ２ＮＨ−ｔｅｒｔ−
ブチル、−ＳＯ２ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３
）２および−ＣＯ２Ｈからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていない
かまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキ
ル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロ
ゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−
Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテ
ロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、ア
40
ルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていないかまたはオキ
ソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（
Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ
２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１
、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。このクラスのもう１つのサブクラスに
おいては、各Ｒａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、
−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）
２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２−アゼチジン、−ＳＯ２−ピロリジン、−ＳＯ２ＮＨ−ｔｅｒ
ｔ−ブチル、−ＳＯ２ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｃ
50
(57)
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Ｈ３）２および−ＣＯ２Ｈからなる群から選択される。この実施形態のもう１つのクラス
においては、各Ｒａは、独立して、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−ＮＨＳＯ２−Ｃ１
−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、置換されていないかまたは
オキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−
Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−
ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択
される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。このクラスの１つのサブクラ
スにおいては、各Ｒａは、独立して、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２および
−ＮＨＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択され、ここで、各アルキルは、置換されていない
かまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキ
10
ル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロ
ゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル
から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。このクラスのもう１
つのサブクラスにおいては、各Ｒａは、独立して、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ
３）２および−ＮＨＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される。このクラスのもう１つのサ
ブクラスにおいては、各Ｒａは、独立して、−ＳＯ２ＣＨ３および−ＮＨＳＯ２ＣＨ３か
らなる群から選択される。
【００８１】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒａは、独立して、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、
−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１−６アル
20
ａ
キルからなる群から選択される。この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒ
は、独
立して、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキルおよび−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルから
なる群から選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒａは、独立し
て、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群から選択さ
れる。
【００８２】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒａは、独立して、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、
−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１−６アル
キルからなる群から選択される。この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒａは、独
立して、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキルおよび−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルから
30
ａ
なる群から選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ
は、独立し
て、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３および−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２から
なる群から選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒａは、独立し
て、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【００８３】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒａは、独立して、−（ＣＨ２）ｍＣＮお
よび−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。この実施形態の
１つのクラスにおいては、各Ｒａは、独立して、−ＣＮおよび−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒａは、独
立して、−ＣＮおよび−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される。
40
【００８４】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｒａは、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−ハロゲ
ン、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ１−６アル
キル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−
ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シク
ロヘテロアルケニルおよび−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択され、ここ
で、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、
−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アル
キル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２
Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル
50
(58)
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、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で
置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルケニルお
よびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−
ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−
６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−
ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロア
ルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選
択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラ
スにおいては、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは−Ｃ１−６アルキルから選択され
る１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各アルキル、シクロアルキル、シ
10
クロヘテロアルケニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（
ＣＨ２）０−５ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６
アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−
ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキ
ル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ
２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。こ
の実施形態のもう１つのクラスにおいては、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは−Ｃ
１−６アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各ア
ルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルケニルおよびヘテロアリールは、置換されて
いないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３および
20
−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されて
いる。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各ＣＨ２は、置換されていないかま
たは−ＣＨ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各アル
キル、シクロアルキル、シクロヘテロアルケニルおよびヘテロアリールは、置換されてい
ないかまたは−ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（
ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルから選択
される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのク
ラスにおいては、各ヘテロアリールは、置換されていないかまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）
２ＯＨから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
30
【００８５】
ａ
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｒ
は、独立して、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−Ｏ
Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨシクロプロピル、−ＮＨ−ピリミジン、−ＣＨ２シクロプロ
ピル、２，５ジヒドロ１Ｈイミダゾール、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、イ
ミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾールおよびオキサジア
ゾールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは−Ｃ１
−６アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、
各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルケニルおよびヘテロアリールは、置換さ
れていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１
−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アル
40
キル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６ア
ルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェ
ニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４
個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、各ＣＨ２は、置
換されていないかまたは−Ｃ１−６アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置
換されており、ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルケニルおよびヘ
テロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−ＣＮ、
−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アル
キル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２
Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル
50
(59)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択され
る１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラス
においては、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは−Ｃ１−６アルキルから選択される
１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各アルキル、シクロアルキル、シク
ロヘテロアルケニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（Ｃ
Ｈ２）０−５ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３および−Ｃ３−７シクロアルキルから
選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つ
のクラスにおいては、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは−ＣＨ３から選択される１
もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロ
ヘテロアルケニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは−ＯＨ、−ＣＨ２
10
Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロ
プロピル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルから選択される１、２、３もしくは４個
の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各ヘテロアリ
ールは、置換されていないかまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される１、２、
３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００８６】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｒａは、独立して、−（ＣＨ２）ｍＯＨおよ
び−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換さ
れていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１
−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アル
20
キル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６ア
ルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよび
ＣＨ２ヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ヘテロ
アリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ
Ｈ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル
、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、
−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フ
ェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１
、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいて
は、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは−Ｃ１−６アルキルから選択される１もしく
30
は２個の置換基で置換されており、そして、各ヘテロアリールは、置換されていないかま
たはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）
、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン
、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ
２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロア
リールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置
換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各ＣＨ２は、置換されてい
ないかまたは−Ｃ１−６アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてお
り、そして、各ヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−
５ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３および−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される
40
１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスに
おいては、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは−ＣＨ３から選択される１もしくは２
個の置換基で置換されており、そして、各ヘテロアリールは、置換されていないかまたは
−ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−
ＣＦ３、シクロプロピル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルから選択される１、２、
３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては
、各ヘテロアリールは、置換されていないかまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択
される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００８７】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２
50
(60)
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ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾ
ール、トリアゾール、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、こ
こで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ
、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６ア
ルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ
２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニ
ル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択されるから選択される１もしく
は２個の置換基で置換されており、そしてここで、各ヘテロアリールは、置換されていな
いかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アル
キル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハ
10
ロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘ
テロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換
基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、各ＣＨ２は、置換されて
いないかまたは−Ｃ１−６アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されて
おり、そして各ヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−
５ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２
、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−
ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−
７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリ
20
ールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態の
もう１つのクラスにおいては、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは−Ｃ１−６アルキ
ルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そして、各ヘテロアリール
は、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、
−ＣＦ３および−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換
基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各ＣＨ２は、置換さ
れていないかまたは−ＣＨ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、
そして、各ヘテロアリールは、置換されていないかまたは−ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）
２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、シ
クロヘキシルおよびシクロペンチルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置
30
換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各ヘテロアリールは、置換
されていないかまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される１、２、３もしくは４
個の置換基で置換されている。
【００８８】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｒａは、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−ハロゲ
ン、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−（ＣＨ
２）ｍＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）
２、−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−（
ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ１−
40
６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒ
ｆ
、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−Ｏ
−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ３−７シクロアルキ
ル、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキ
ル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルケニルおよび−（ＣＨ２）ｍヘテロアリー
ルからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはオキソ、−
（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−
６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、
−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアル
キル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択
50
(61)
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される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキル、シクロア
ルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニルおよびヘテロアリールは、置換
されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ
１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６ア
ルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６
アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フ
ェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは
４個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒａは、独
立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ
２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、
10
−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２
ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３−ＳＯ２ＣＨ３、Ｏ
ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｏ−シクロブチル、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ
−アゼチジン、−Ｏ−ＣＨ２−ジオキソラン、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ
３、−ＳＯ２−ピロリジン、−ＳＯ２−アゼチジン、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ
Ｃ（ＣＨ３）３、−ＳＯ２ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨＳＯ２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）−モルホリン、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ
２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２−Ｃ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、ピラゾール、イミ
ダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾールおよびオキサジアゾ
20
ールからなる群から選択され、ここで、各ヘテロアリールは、置換されていないかまたは
オキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−
Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−
ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ
１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリー
ルおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換さ
れている。
【００８９】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｒａは、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−ハロゲ
ン、Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ
30
ｆ
ＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
、−ＣＯ２Ｈ、−（
ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ３−７シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−（
ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、−（
ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルケニルおよび−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからな
る群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２
）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキ
ル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ
２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フ
ェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１
もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキル、シクロアルキル、
40
シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニルおよびヘテロアリールは、置換されてい
ないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６ア
ルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、
ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル
、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、
ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置
換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒａは、独立して、
Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ
（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、−ＳＯ２
50
(62)
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ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２−アゼチジン、−ＳＯ２−ピロリジン、−
ＳＯ２ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＳＯ２ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、
チアゾール、トリアゾール、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択さ
れ、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは−Ｃ１−６アルキルから選択される
１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各ヘテロアリールは、置換さ
れていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３お
よび−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換さ
れている。
10
【００９０】
本発明のもう１つの実施形態においては、Ｒａは、独立して、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−
（ＣＨ２）ｍＣＮ、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ
２Ｃ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択され、ここ
で、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは−Ｃ１−６アルキルから選択される１もしく
は２個の置換基で置換されており、そしてここで、各ヘテロアリールは、置換されていな
いかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３および−Ｃ
３−７シクロアルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている
。
【００９１】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ
20
２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−ＳＯ２ＣＨ
３、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾー
ルおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されてい
ないかまたは−Ｃ１−６アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてお
り、そしてここで、各ヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２
）０−５ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３および−Ｃ３−７シクロアルキルから選択
される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００９２】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒｂは、独立して、水素、−Ｃ１−６アル
キル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−６シクロアルケニル、−Ｃ２−６シクロヘテ
30
ロアルキル、−Ｃ２−６シクロヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ
２）ｔ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アル
キル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ
、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキ
ルおよび−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒｅ）２から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換され
ていないかまたは１もしくは２個のハロゲンで置換されており、そしてここで、各アルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニ
ル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは１、２もしくは３個の
ハロゲンで置換されている。
40
【００９３】
ｂ
この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒ
は、独立して、水素、−Ｃ１−６アル
キル、−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ
（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ
２）ｑＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＯ２
Ｃ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒｅ）２から選択され、ここで、各ＣＨ
２は、置換されていないかまたは１もしくは２個のハロゲンで置換されており、そしてこ
こで、各アルキルは、置換されていないかまたは１、２もしくは３個のハロゲンで置換さ
れている。この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒｂは、独立して、水素、−Ｃ１
−６アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２
、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ１−６アルキル、
50
(63)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、
−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒｅ）２から選択され、ここで
、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは１もしくは２個のハロゲンで置換されており、
そしてここで、各アルキルは、置換されていないかまたは１、２もしくは３個のハロゲン
で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒｂは、独立して、
水素、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＨ、−ＣＯ
２Ｈ、および−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されて
いないかまたは１もしくは２個のハロゲンで置換されており、そしてここで、各アルキル
は、置換されていないかまたは１、２もしくは３個のハロゲンで置換されている。この実
施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒｂは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル
10
、−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−
６アルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたは１もしくは２
個のハロゲンで置換されており、そしてここで、各アルキルは、置換されていないかまた
は１、２もしくは３個のハロゲンで置換されている。この実施形態のもう１つのクラスに
おいては、各Ｒｂは、独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）２−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３から選択され、ここで、各Ｃ
Ｈ２は、置換されていないかまたは１もしくは２個のハロゲンで置換されており、そして
ここで、各アルキルは、置換されていないかまたは１、２もしくは３個のハロゲンで置換
されている。
20
【００９４】
ｂ
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒ
は、独立して、水素、−Ｃ１−６アル
キルおよび−（ＣＨ２）ｓ−ＯＨから選択される。この実施形態の１つのクラスにおいて
は、各Ｒｂは、独立して、水素、−ＣＨ３、−ＯＨおよび−ＣＨ２ＯＨから選択される。
この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒｂは、独立して、水素、−ＣＨ３および−
ＣＨ２ＯＨから選択される。
【００９５】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒｃは、独立して、ハロゲン、オキソ、−
（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒｅ）２、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−Ｃ１−６アル
キル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ
２）ｒＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＨ２アリール、−（ＣＨ２）ｒＳＣ１−６アルキル、
−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、−（ＣＨ２）ｒＣ
Ｏ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｒＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ
30
２）ｒＣ２−６シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｒアリールおよび−（ＣＨ２）ｒヘ
テロアリールから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないか、またはオキソ、
−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲ
ン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ
３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置
換されており、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテ
ロアリールは置換されていないか、またはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−
Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ
40
３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロア
リールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態
の１つのクラスにおいては、各Ｒｃは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（ＣＨ２）ｒＯ
Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒｅ）２、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３
、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−
ｆ
、−（Ｃ
６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＳＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ
ｅ
Ｈ２）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ）２、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ
ｆ
から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−Ｃ
Ｎ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２
Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロ
50
(64)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
アルキルおよびヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており
、そしてここで、アルキルは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ
（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−Ｃ
ＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２、
３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、各
Ｒｃは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ１−６ア
ルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６ア
ルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｒｆから
選択され、ここで、アルキルは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−
Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−
10
ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２
、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいて
は、各Ｒｃは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ１
−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨおよび−ＯＣ１−６アルキルから選
択され、ここで、アルキルは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ
（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−Ｃ
ＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２、
３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００９６】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒｅ、ＲｇおよびＲｈは、独立して、水素
20
、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは
、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−
６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２
から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本発明のこの実施形
態の１つのクラスにおいては、各Ｒｅ、ＲｇおよびＲｈは、独立して、水素、−ＣＨ３お
よび−ＯＣＨ３から選択され、ここで、アルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、
オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１
−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４
個の置換基で置換されている。
30
【００９７】
ｅ
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒ
は、独立して、水素、−Ｃ１−６アル
キルおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていな
いかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ
Ｈ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１
、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本発明のこの実施形態の１つのクラス
においては、各Ｒｅは、独立して、水素、−ＣＨ３および−ＯＣＨ３から選択され、ここ
で、アルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキ
ル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−
６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
40
【００９８】
ｇ
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒ
は、独立して、水素、−Ｃ１−６アル
キルおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていな
いかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ
Ｈ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１
、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本発明のこの実施形態の１つのクラス
においては、各Ｒｇは、独立して、水素、−ＣＨ３および−ＯＣＨ３から選択され、ここ
で、アルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキ
ル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−
６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００９９】
50
(65)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒｈは、独立して、水素、−Ｃ１−６アル
キルおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていな
いかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ
Ｈ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１
、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本発明のこの実施形態の１つのクラス
においては、各Ｒｈは、独立して、水素、−ＣＨ３および−ＯＣＨ３から選択され、ここ
で、アルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキ
ル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−
６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
10
【０１００】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒｅ、ＲｇおよびＲｈは、独立して、水素
および−Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないかまた
は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−
ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３
もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒ
ｅ
は、独立して、水素および−Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置
換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６ア
ルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から
選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。このクラスの１つのサブクラ
スにおいては、Ｒｅは水素である。このクラスのもう１つのサブクラスにおいては、Ｒｅ
20
ｇ
はＣ１−６アルキルである。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ
は、独
立して、水素および−Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されて
いないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、
−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択され
る１、２もしくは３個の置換基で置換されている。このクラスの１つのサブクラスにおい
ては、Ｒｇは水素である。このクラスのもう１つのサブクラスにおいては、ＲｇはＣ１−
ｈ
６アルキルである。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒ
は、独立して、
水素および−Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか
または−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２
、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２
30
もしくは３個の置換基で置換されている。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ
ｈ
は水素である。このクラスのもう１つのサブクラスにおいては、ＲｈはＣ１−６アルキ
ルである。
【０１０１】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒｊは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキ
ル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉおよび−ＳＯ２Ｒｉから選択され、ここで
、アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲ
ン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）
および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置
換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒｊは、独立して、水素、Ｃ
40
１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され、ここで、アルキルおよびシ
クロアルキルは、置換されていないか、または−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アル
キル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１
−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。こ
の実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒｊは、独立して、水素、−ＣＨ３および
シクロプロピルから選択され、ここで、メチルおよびシクロプロピルは、置換されていな
いかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ
Ｈ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１
、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【０１０２】
50
(66)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒｊは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキ
ル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉおよび−ＳＯ２Ｒｉから選択され、ここで
、アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲ
ン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）
および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置
換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒｊは、独立して、水素、Ｃ
ｉ
１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
および−ＳＯ２Ｒｉから選択され、ここで、アルキルは
、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−
６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２
から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態のもう
10
１つのクラスにおいては、各Ｒｊは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択さ
れ、ここで、アルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−
６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ
（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されてい
る。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒｊは、独立して、水素およびＣ１
ｊ
は水素
−６アルキルから選択される。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｒ
ｊ
である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｒ はＣ１−６アルキルであり、
ここで、アルキルは、置換されていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６ア
ルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ
１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。この
実施形態のもう１つのクラスにおいては、ＲｊはＣ１−６アルキルである。
20
【０１０３】
本発明のもう１つの実施形態においては、各ＲｆおよびＲｉは、独立して、Ｃ１−６ア
ルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロヘテロア
ルキル、Ｃ３−７シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され
、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シク
ロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキ
ソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン
、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３
−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換
ｆ
ｉ
基で置換されている。この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒ
およびＲ
30
は、独
立して、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、
アルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−
ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、
−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアル
キルおよびヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されて
いる。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各ＲｆおよびＲｉは、独立して、Ｃ
１−６アルキルおよびＣ３−７シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、アルキルお
よびシクロヘテロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ
Ｈ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２
40
、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２もしくは
３個の置換基で置換されている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒｆお
よびＲｉは、独立して、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３、モルホリン、ピロリジンお
よびピペラジンから選択され、ここで、各アルキル、モルホリン、ピロリジンおよびピペ
ラジンは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６ア
ルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ
２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換
されている。
【０１０４】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒｆは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ
50
(67)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
４−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、Ｃ
３−７シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、
アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロア
ルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ
、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２
Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロ
アルキルおよびヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換さ
れている。この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒｆは、独立して、Ｃ１−６アル
キルおよびＣ３−７シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、アルキルおよびシクロ
ヘテロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ
10
１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３
、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリ
ールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態の
もう１つのクラスにおいては、各Ｒｆは、独立して、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シ
クロヘテロアルキルから選択され、ここで、アルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置
換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ
Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈおよび−
ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。
この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒｆは、独立して、−ＣＨ（ＣＨ３）２
、−Ｃ（ＣＨ３、モルホリン、ピロリジンおよびピペラジンから選択され、ここで、各ア
20
ルキル、モルホリン、ピロリジンおよびピペラジンは、置換されていないかまたはオキソ
、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、
−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選
択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。
【０１０５】
本発明のもう１つの実施形態においては、各Ｒｉは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ
４−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、Ｃ
３−７シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、
アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロア
ルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ
30
、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２
Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロ
アルキルおよびヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換さ
れている。この実施形態の１つのクラスにおいては、各Ｒｉは、独立して、Ｃ１−６アル
キルおよびＣ３−７シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、アルキルおよびシクロ
ヘテロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ
１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３
、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリ
ールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この実施形態の
もう１つのクラスにおいては、各Ｒｉは、独立して、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シ
40
クロヘテロアルキルから選択され、ここで、アルキルおよびシクロヘテロアルキルは、、
置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−
ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈおよび
−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている
。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各Ｒｉは、独立して、−ＣＨ（ＣＨ３）
２、−Ｃ（ＣＨ３、モルホリン、ピロリジンおよびピペラジンから選択され、ここで、各
アルキル、モルホリン、ピロリジンおよびピペラジンは、置換されていないかまたはオキ
ソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン
、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから
選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。
50
(68)
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【０１０６】
本発明のもう１つの実施形態においては、各ＲｆおよびＲｉは、独立して、Ｃ１−６ア
ルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、
−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ
、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロア
ルキルおよびヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換され
ている。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各ＲｆおよびＲｉは、独立して、
Ｃ４−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、
Ｃ３−７シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで
、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル
10
、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ
、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−Ｃ
ＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル
およびヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている
。
【０１０７】
本発明のもう１つの実施形態においては、ｎは０、１、２、３または４である。この実
施形態の１つのクラスにおいては、ｎは０、１、２または３である。この実施形態のもう
１つのクラスにおいては、ｎは０、１または２である。この実施形態のもう１つのクラス
においては、ｎは０である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｎは１である
20
。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｎは２である。
【０１０８】
本発明のもう１つの実施形態においては、ｍは０、１、２、３または４である。この実
施形態の１つのクラスにおいては、ｍは０、１、２または３である。この実施形態のもう
１つのクラスにおいては、ｍは１、２または３である。この実施形態のもう１つのクラス
においては、ｍは０、１または２である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、
ｍは０または１である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｍは０である。こ
の実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｍは１である。
【０１０９】
本発明のもう１つの実施形態においては、ｐは０、１、２または３である。この実施形
30
態の１つのクラスにおいては、ｐは１、２または３である。この実施形態のもう１つのク
ラスにおいては、ｐは０、１または２である。この実施形態のもう１つのクラスにおいて
は、ｐは０または２である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｐは０である
。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｐは１である。この実施形態のもう１つ
のクラスにおいては、ｐは２である。
【０１１０】
本発明のもう１つの実施形態においては、ｑは０、１、２、３または４である。この実
施形態の１つのクラスにおいては、ｑは１、２または３である。この実施形態のもう１つ
のクラスにおいては、ｑは０、１または２である。この実施形態のもう１つのクラスにお
いては、ｑは１または２である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｑは０で
40
ある。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｑは１である。この実施形態のもう
１つのクラスにおいては、ｑは２である。
【０１１１】
本発明のもう１つの実施形態においては、ｒは０、１または２である。この実施形態の
１つのクラスにおいては、ｒは０または１である。この実施形態のもう１つのクラスにお
いては、ｒは０である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｒは１である。こ
の実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｒは２である。
【０１１２】
本発明のもう１つの実施形態においては、ｓは０、１、２、３または４である。この実
施形態の１つのクラスにおいては、ｓは０、１、２または３である。この実施形態の１つ
50
(69)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
のクラスにおいては、ｓは０、１または２である。この実施形態のもう１つのクラスにお
いては、ｓは０または１である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｓは１ま
たは２である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｓは０または２である。こ
の実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｓは０である。この実施形態のもう１つのク
ラスにおいては、ｓは１である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｓは２で
ある。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｓは３である。
【０１１３】
本発明のもう１つの実施形態においては、ｔは０、１、２、３または４である。この実
施形態の１つのクラスにおいては、ｔは０、１、２または３である。この実施形態の１つ
のクラスにおいては、ｔは０、１または２である。この実施形態のもう１つのクラスにお
10
いては、ｔは０または１である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｔは１ま
たは２である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｔは０または２である。こ
の実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｔは０である。この実施形態のもう１つのク
ラスにおいては、ｔは１である。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｔは２で
ある。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ｔは３である。
【０１１４】
本発明のもう１つの実施形態は、
Ｔは、Ｎであり；
Ｕは、−ＣＲ１−であり；
Ｖは、−ＣＲ２−であり；
20
４
Ｗは、−ＣＲ
−であり；
Ｘは、
（１）−Ｏ−、および
（２）−Ｏ−ＣＨ２−から選択され；
Ｙは、
（１）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（２）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、および
（３）フェニルから選択され、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよ
びフェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の
置換基で置換されており；
30
Ｚは、
（１）オキソ、
（２）−ＣＦ３、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、および
（７）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、
置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１も
しくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキルは、置換されていない
40
ｃ
かまたはＲ
から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ１は、独立して、
（１）−Ｃ４−１０シクロアルケニル、
（２）−フェニル、
（３）フェニル−Ｃ２アルキニルＣ１−５アルキル、
（４）フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（５）フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（６）−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（７）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（８）フェニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
50
(70)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
（９）−フェニル−フェニル、
（１０）−フェニル−ヘテロアリール、
（１１）−ヘテロアリール、および
（１２）−Ｃ２−６アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキル、アル
キニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアル
ケニル、フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから
選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、ハロゲンから選択され；
Ｒ４は、水素であり；そして
Ｒ５は、水素である、構造式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
10
【０１１５】
本発明のもう１つの実施形態は、
Ｔは、Ｎであり；
Ｕは、−ＣＲ１−であり；
Ｖは、−ＣＲ２−であり；
Ｗは、−ＣＲ４−であり；
Ｘは、−Ｏ−であり；
Ｙは、Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、各シクロヘテロアルキル
は、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置
換されており；
20
Ｚは、−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲンおよび−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択され；
Ｒ１は、独立して、
（１）フェニル−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ１−８アルキル、
（２）フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（３）フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（４）フェニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（５）ビフェニル、および
（６）−フェニル−ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルキニル
、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、ビフェ
ニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１
30
、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、ハロゲンから選択され；
Ｒ４は、水素であり；そして
Ｒ５は水素である、構造式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【０１１６】
本発明のもう１つの実施形態は、
Ｔは、Ｎであり；
Ｕは、−ＣＲ１−であり；
Ｖは、−ＣＲ２−であり；
Ｗは、−ＣＲ４−であり；
40
Ｘは、
（１）−Ｏ−、および
（２）−Ｏ−ＣＨ２−から選択され；
Ｙは、
（１）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（２）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、および
（３）フェニルから選択され、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよ
びフェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の
置換基で置換されており；
Ｚは、
50
(71)
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（１）オキソ、
（２）−ＣＦ３、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、および
（７）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、
置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１も
しくは２個の置換基で置換されており、ここで、各ＮＨは、置換されていないかまたはＲ
ｃ
から選択される１個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキルは、置換さ
10
れていないかまたはＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されてお
り；
Ｒ１は、独立して、
（１）−Ｃ４−１０シクロアルケニル、
（２）−フェニル、
（３）−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（４）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（５）−フェニル−フェニル、
（６）−フェニル−ヘテロアリール、
（７）−ヘテロアリール、および
20
（８）−Ｃ２−６アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキニルは、置
換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−
ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選
択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そして、各シクロアルキル、シ
クロアルケニル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびヘテロリールは、置換されてい
ないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されて
おり；
Ｒ２は、ハロゲンから選択され；
Ｒ４は、水素であり；そして
Ｒ５は、水素である、構造式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
30
【０１１７】
本発明のもう１つの実施形態は、
Ｔは、Ｎであり；
Ｕは、−ＣＲ１−であり；
Ｖは、−ＣＲ２−であり；
Ｗは、−ＣＲ４−であり；
Ｘは、−Ｏ−であり；
Ｙは、
（１）Ｃ３−７シクロアルキル、
（２）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、および
40
（３）フェニルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキルお
よびフェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個
の置換基で置換されており；
Ｚは、
（１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（２）−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、および
（３）−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないか
またはＣ１−６アルキルおよび−ＯＨから選択される１もしくは２個の置換基で置換され
ている；構造式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【０１１８】
50
(72)
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Ｒ１は、独立して、
（１）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（２）−フェニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（３）−フェニル−フェニル、および
（４）−フェニル−ヘテロアリールから選択され、ここで、各シクロヘテロアルキル
、シクロヘテロアルケニル、ヘテロアリールおよびフェニルは、置換されていないかまた
は独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、ハロゲンから選択され；
Ｒ４は、水素であり；および
Ｒ５は、水素であり、構造式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
10
【０１１９】
本発明のもう１つの実施形態は、
Ｔは、Ｎであり；
Ｕは、−ＣＲ１−であり；
Ｖは、−ＣＲ２−であり；
Ｗは、−ＣＲ４−であり；
Ｘは、−Ｏ−であり；
Ｙは、Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、各シクロヘテロアルキル
は、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置
換されており；
20
Ｚは、−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択され；
Ｒ１は、独立して、
（１）−フェニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（２）ビフェニル、および
（３）−フェニル−ヘテロアリールから選択され、ここで、各シクロヘテロアルケニ
ル、フェニル、ビフェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立して
Ｒａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、ハロゲンから選択され；
Ｒ４は、水素であり；そして
Ｒ５は、水素である、構造式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
30
【０１２０】
本発明のもう１つの実施形態は、
Ｔは、Ｎであり；
Ｕは、−ＣＲ１−であり；
Ｖは、−ＣＲ２−であり；
Ｗは、−ＣＲ４−であり；
Ｘは、−Ｏ−であり；
Ｙは、
（１）Ｃ３−７シクロアルキル、
（２）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、および
40
（３）フェニルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキルお
よびフェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個
の置換基で置換されており；
Ｚは、
（１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、および
（２）−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないか
またはＣ１−６アルキルおよび−ＯＨから選択される１もしくは２個の置換基で置換され
ており；
Ｒ１は、
（１）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、および
50
(73)
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（２）−フェニル−フェニルから選択され、ここで、各シクロヘテロアルキルおよび
フェニルは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは
４個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、ハロゲンから選択され；
Ｒ４は、水素であり；そして
Ｒ５は、水素である、構造式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【０１２１】
本発明のもう１つの実施形態においては、本発明は、構造式Ｉａ：
【化４】
10
【０１２２】
の化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【０１２３】
20
本発明のもう１つの実施形態においては、本発明は、構造式Ｉｂ：
【化５】
30
【０１２４】
の化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【０１２５】
本発明のもう１つの実施形態においては、本発明は、構造式Ｉｃ：
【化６】
40
【０１２６】
の化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【０１２７】
50
(74)
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本発明のもう１つの実施形態においては、本発明は、構造式Ｉｄ：
【化７】
10
【０１２８】
の化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【０１２９】
構造式Ｉの化合物は、構造式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物ならびにそれらの医
薬上許容される塩、水和物および溶媒和物を含む。
【０１３０】
ＡＭＰ−プロテインキナーゼの活性化因子として有用である本発明の化合物の、限定的
ではなく例示的な例としては、以下の化合物およびそれらの医薬上許容される塩が挙げら
れる。
【化８】
20
30
【０１３１】
(75)
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10
20
30
40
【０１３２】
(76)
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【０１３３】
「アルキル」、およびアルコキシ、アルカノイルのような接頭辞「アルク（ａｌｋ）」
10
を有する他の基は、直鎖状または分枝状またはそれらの組合せでありうる１０個までの炭
素の炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘ
プチル、オクチル、ノニルなどが含まれる。
【０１３４】
「アルケニル」は、直鎖状または分枝状またはそれらの組合せでありうる、少なくとも
１つの炭素−炭素二重結合を含有する１０個までの炭素の炭素鎖を意味する。アルケニル
の例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１
−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが含まれる。本発明の１つ
の実施形態においては、アルケニルはビニルである。
20
【０１３５】
「アルキニル」は、直鎖状または分枝状またはそれらの組合せでありうる、少なくとも
１つの炭素−炭素三重結合を含有する１０個までの炭素の炭素鎖を意味する。１つの実施
形態においては、Ｃ２−８アルキニルは、１個の炭素−炭素三重結合を含有する、２∼８
個の炭素を有する炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３
−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが含まれる。本発明の１つの実施形態に
おいては、アルキニルはエチニルである。もう１つの実施形態においては、アルキニルは
プロパルギルである。
【０１３６】
「シクロアルキル」は、３∼１４個の炭素原子をそれぞれが有する単もしくは二環式ま
30
たは架橋飽和炭素環式環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびデカ
ヒドロナフチルなどが含まれる。本発明の１つの実施形態においては、シクロアルキルは
シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される。本発明のもう１つの実施形態にお
いては、シクロアルキルはシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選
択される。
【０１３７】
「シクロアルケニル」は、それぞれが３∼１４個の炭素原子を有し少なくとも１つの二
重結合を含有する非芳香族単もしくは二環式または架橋炭素環式環を意味する。シクロア
ルキルの例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセ
40
ニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．２．
１］ヘプタ−５−エン−２−イルなどが含まれる。
【０１３８】
「シクロヘテロアルキル」は、それぞれが２∼１４個の炭素原子を有し、Ｎ、ＮＨ、Ｏ
およびＳから選択される１、２、３、４または５個のヘテロ原子を含有する非芳香族単も
しくは二環式または架橋飽和炭素環式環を意味する。１つの実施形態においては、Ｃ２−
１０シクロヘテロアルキルは、２∼１０個の炭素原子を有し、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳから
選択される１、２、３、４または５個のヘテロ原子を含有する非芳香族単もしくは二環式
または架橋飽和炭素環式環を意味する。シクロヘテロアルキルの例には、テトラヒドロフ
ラニル、アゼチジニル、ペルヒドロアゼピニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、オキ
50
(77)
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サニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラニジル、ピペリジニル、１，３−ジ
オキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラニ
ル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、１，
３−ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、ジオキシドイソチアゾリジニル、
アザシクロヘプチル、ジアゾビシクロ［３．２．１］−オクタンおよびヘキサヒドロイン
ダゾリルが含まれる。シクロヘテロアルキル環は、環炭素および／または環窒素上で置換
されうる。本発明の１つの実施形態においては、シクロヘテロアルキルは、ピペリジン、
ピロリジン、オキサゾリジン、１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン、チアゾリジン
、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、イミダゾリジンおよびヒダントインなどから
選択される。本発明のもう１つの実施形態においては、シクロヘテロアルキルは、モルホ
10
リン、ピロリジン、ピペラジンおよびピペリジンから選択される。本発明のもう１つの実
施形態においては、シクロヘテロアルキルはピロリジンである。
【０１３９】
もう１つの実施形態においては、Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルは、Ｏから選択され
る１また２個のヘテロ原子を含有し、２∼１０個の炭素原子を有する非芳香族二環式飽和
炭素環式環である。本発明のもう１つの実施形態においては、シクロヘテロアルキルはジ
アンヒドロマンニトールである。本発明のもう１つの実施形態においては、シクロヘテロ
アルキルは１，４：３，６−ジアンヒドロ−マンニトールである。本発明のもう１つの実
施形態においては、シクロヘテロアルキルは１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マンニ
トールである。本発明のもう１つの実施形態においては、シクロヘテロアルキルはヘキサ
20
ヒドロフロ［３，２−ｂ］フランである。この実施形態の１つのクラスにおいては、シク
ロヘテロアルキルは２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラ
ンである。
【０１４０】
「シクロヘテロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有し、Ｎ、ＮＨ、Ｏお
よびＳから選択される１、２、３、４または５個のヘテロ原子を含有し、それぞれが、２
∼１４個の炭素原子を有する非芳香族単もしくは二環式または架橋環を意味する。シクロ
ヘテロアルケニルの例には、１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、１，２，４−チ
アジアゾール−５−オン、１，２，４−トリアゾール−３−オンおよび１，２，３，６−
テトラヒドロピリジン、ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾールおよび［１，６］−ジ
30
ヒドロピリジンなどが含まれる。本発明の１つの実施形態においては、シクロヘテロアル
ケニルはジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾールである。本発明のもう１つの実施形態
においては、シクロヘテロアルケニルは、［１，６］−ジヒドロピリジンである。
【０１４１】
もう１つの実施形態においては、Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニルは、ＮおよびＮＨ
から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、それぞれ、２∼１０個の炭素原
子を有する非芳香族二環式炭素環式環を意味する。この実施形態の１つのクラスにおいて
は、シクロヘテロアルケニルはジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールである。この実
施形態のもう１つのクラスにおいては、シクロヘテロアルケニルは４，６−ジヒドロピロ
ロ［３，４−ｃ］ピラゾールである。
40
【０１４２】
もう１つの実施形態においては、Ｃ２−６シクロヘテロアルケニルは、ＮおよびＮＨか
ら選択される１または２個のヘテロ原子を含有し、それぞれ２∼６個の炭素原子を有する
非芳香族二環式炭素環式環を意味する。この実施形態の１つのクラスにおいては、シクロ
ヘテロアルケニルは、ジヒドロイミダゾールまたはテトラヒドロピリミジンである。この
実施形態のもう１つのクラスにおいては、シクロヘテロアルケニルは、２，５ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾールまたは１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンである。この実施形
態のもう１つのクラスにおいては、シクロヘテロアルケニルはジヒドロイミダゾールであ
る。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、シクロヘテロアルケニルは、２，５ジ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾールである。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、シク
50
(78)
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ロヘテロアルケニルは、テトラヒドロピリミジンである。この実施形態のもう１つのクラ
スにおいては、シクロヘテロアルケニルは１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンであ
る。
【０１４３】
「アリール」は、５∼１４個の炭素原子を含有する単環式、二環式または三環式環系で
あって、環の少なくとも１つが芳香族であるものを意味する。したがって、アリールは、
非芳香環、例えばシクロアルキルまたはシクロアルケニル環に芳香環が縮合している環系
を含む。アリールの例には、フェニル、ナフタレン、ビフェニル、インダンおよび５，６
，７，８−テトラヒドロナフタレンなどが含まれる。本発明の１つの実施形態においては
、アリールはフェニル、ナフタレン、ビフェニル、インダンおよび５，６，７，８−テト
10
ラヒドロナフタレンである。本発明のもう１つの実施形態においては、アリールはフェニ
ル、ナフタレン、インダンおよび５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンである。この
実施形態の１つのクラスにおいては、アリールはフェニルおよびナフタレンである。この
実施形態のもう１つのクラスにおいては、アリールはフェニルである。この実施形態のも
う１つのクラスにおいては、アリールはナフタレンである。
【０１４４】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳから選択される１、２、３、４または５
個のヘテロ原子を含有する、５∼１４個の炭素原子を含有する単環式、二環式または三環
式環系であって、ヘテロ原子含有環の少なくとも１つが芳香族であるものを意味する。し
たがって、ヘテロアリールは、非芳香環、例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シ
20
クロヘテロアルキルまたはシクロヘテロアルケニル環に芳香族ヘテロ原子含有環が縮合し
ている環系を含み、そしてまた、非芳香族ヘテロ原子含有環、例えばアシクロヘテロアル
キルまたはシクロヘテロアルケニル環にアリール環が縮合している環系を含む。ヘテロア
リールの例には、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、チオフェ
ン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、インダゾール、カルバ
ゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベ
ンゾイソオキサゾール、オキサゾール、フラン、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール
、インドリン、イソインドリン、テトラゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、チア
ジアゾール、トリアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラゾール、イミダゾピリジン、
ベンゾジオキソール、ジヒドロピリジン、ジヒドロピロロピリジン、ジヒドロベンゾオキ
30
サジン、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキシン、ピロロピリジン、トリアゾロピリジン
、ジヒドロピリドオキサジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロインドール、ジヒド
ロイソインドール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロイソ
キノリン、テトラヒドロシクロペンタインドール、テトラヒドロキノキサリンおよびテト
ラヒドロピリジンが含まれる。本発明の１つの実施形態においては、ヘテロアリールは、
イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、チオフェン
、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、インダゾール、カルバゾ
ール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾ［ｂ］チオフェン
、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジ
ン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［１，４］ジオキシン、１Ｈ−ピロロ［２，
40
３−ｂ］ピリジン、１，６−ジヒドロ−ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−
ａ］ピリジン、３，４ ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、３，４−
ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール、１，２−ジヒ
ドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒ
ドロシクロペンタ［ｂ］インドール、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンおよび
１，２，３，６−テトラヒドロピリジンから選択される。本発明のもう１つの実施形態に
おいては、ヘテロアリールはテトラゾールである。もう１つの実施形態においては、ヘテ
ロアリールは、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾール、イミダゾール、
オキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジア
50
(79)
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ゾールおよびベンゾオキサゾールから選択される。本発明のもう１つの実施形態において
は、ヘテロアリールはテトラゾールである。
【０１４５】
「ハロゲン」にはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。本発明の１つの実施形態に
おいては、ハロゲンはフッ素、塩素および臭素から選択される。本発明のもう１つの実施
形態においては、ハロゲンはフッ素および塩素から選択される。本発明のもう１つの実施
形態においては、ハロゲンはフッ素である。本発明のもう１つの実施形態においては、ハ
ロゲンは塩素である。
【０１４６】
いずれかの可変基（例えば、Ｒ１、Ｒａなど）がいずれかの構造または式中に２回以上
10
出現する場合、各出現に関するその定義はそれぞれの他の出現におけるその定義からは独
立している。また、置換基および／または可変基の組合せは、そのような組合せが安定化
合物を与える場合にのみ許容される。置換基における結合を横切る波線は結合点を表す。
【０１４７】
本開示の全体において用いられる標準的な命名法においては、示されている側鎖の末端
部分が最初に記載され、それに続いて、結合点に向かう隣接官能基が示される。例えば、
Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、
【化９】
20
【０１４８】
と等価である。
【０１４９】
本発明の化合物を選択する際、種々の置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２などは、化学構造
の結合性および安定性の、よく知られた原理に合致して選択される、と当業者は認識する
であろう。
【０１５０】
「置換（されている）」なる語は、示されている置換基による複数の置換度を含むとみ
30
なされるものとする。複数の置換基部分が開示または特許請求されている場合、置換化合
物は、独立して、単数形または複数形で開示または特許請求されている置換基部分の１以
上により置換されうる。独立して置換されていることにより、（２以上の）置換基が同一
又は異なりうることを意味する。
【０１５１】
式Ｉの化合物は１以上の不斉中心を含有することが可能であり、したがって、ラセミ化
合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物ならびに個々
のジアステレオマーとして存在しうる。本発明は、式Ｉの化合物の、全てのそのような異
性体を包含することを意図する。
【０１５２】
40
本明細書に記載されている化合物の幾つかはオレフィン二重結合を含有し、特に示され
ていない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むと意図される。
【０１５３】
互変異性体は、当該化合物の原子の１つから当該化合物の別の原子への迅速なプロトン
移動を受ける化合物と定義される。本明細書に記載されている化合物の幾つかは、異なる
水素結合点を有する互変異性体として存在しうる。そのような一例は、ケト−エノール互
変異性体として公知の、ケトンおよびそのエノール形態として存在しうる。個々の互変異
性体およびそれらの混合物も式Ｉの化合物に含まれる。
【０１５４】
一般式Ｉの化合物においては、原子はそれらの天然同位体豊富度を示し、あるいは１以
50
(80)
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上の原子は、同じ原子番号を有するが天然で主として見出される原子質量または質量数と
は異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体に人工的に濃縮（富化）されている
ことが可能である。本発明は、構造式Ｉの化合物の、全ての適当な同位体変異を含むこと
が意図される。例えば、水素（Ｈ）の、異なる同位体形態は、プロチウム（１Ｈ）および
デュウテリウム（２Ｈ）を含む。プロチウムは、天然で見出される主要水素同位体である
。デュウテリウムの濃縮は、ある治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長または投与
要件の軽減をもたらすことが可能であり、あるいは、生物学的サンプルの特徴づけのため
の標準物として有用な化合物を与えうる。構造式Ｉに含まれる同位体濃縮化合物は、当業
者によく知られた通常の技術により、あるいは適当な同位体濃縮試薬および／または中間
体を使用して本明細書中のスキームおよび実施例に記載されているものに類似した方法に
10
より、過度な実験を伴うことなく製造されうる。
【０１５５】
式Ｉの化合物は、例えば、適当な溶媒、ＭｅＯＨまたは酢酸エチルまたはそれらの混合
物からの分別結晶化によりエナンチオマーのジアステレオ異性体ペアに分離されうる。こ
のようにして得られたエナンチオマーのペアは、通常の手段により、例えば、分割剤とし
ての光学活性アミンの使用により、またはキラルＨＰＬＣカラム上で、個々の立体異性体
に分離されうる。
【０１５６】
あるいは、一般式Ｉの化合物のいずれかのエナンチオマーは、既知立体配置の光学的に
純粋な出発物質または試薬を使用して、立体特異的合成により得られうる。
20
【０１５７】
更に、本発明の化合物の結晶形態の幾つかは多形として存在することが可能であり、そ
れ自体が、本発明に含まれることが意図される。また、本発明の化合物の幾つかは水また
は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成しうる。そのような溶媒和物は本発明の範囲内に含
まれる。
【０１５８】
エナンチオマー的に純粋な製剤として本発明の化合物を投与することが一般に好ましい
。ラセミ混合物は、幾つかの通常の方法のいずれかにより、それらの個々のエナンチオマ
ーに分離されうる。これらは、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤での誘導体化お
よびそれに続くクロマトグラフィーまたは結晶化による分離、ならびにジアステレオマー
30
塩の分別結晶化を含む。
【０１５９】
「医薬上許容される塩」なる語は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む
医薬上許容される無毒性塩基または酸から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導さ
れる塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム
、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩
が含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムお
よびナトリウム塩である。医薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、第一
級、第二級および第三級アミン、置換アミン、例えば天然に存在する置換アミン、環状ア
ミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリ
40
ン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタ
ノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エ
チル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒ
ドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン
、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン
、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。「医薬上
許容される塩」なる語は更に、全ての許容される塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩
、ラクトビオナート、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、
重炭酸塩、マレイン酸、硫酸水素塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシラート、ボラート
、臭化メチル、ブロミド、硝酸メチル、エデト酸カルシウム、硫酸メチル、カムシラート
50
(81)
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、ムコ酸塩、炭酸塩、ナプシラート、クロリド、硝酸塩、クラブラナート、Ｎ−メチルグ
ルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ
酸塩、エジシラート、パモ酸塩（エンボナート）、エストラート、パルミチン酸塩、エシ
ラート、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプタート、ポリガ
ラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリ
コリルアルサニラート、硫酸塩、ヘキシルレゾルシナート、スバセタート、ヒドラバミン
、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトアー
ト、テオクラート、ヨージド、トシラート、イソチオナート、トリエチオジド、乳酸塩、
パノアート、バレラートなどを含み、溶解度または加水分解特性を改変するための投与剤
形として使用されうるか或いは徐放またはプロドラッグ製剤中で使用されうる。
10
【０１６０】
本明細中で用いられるように、式Ｉの化合物に対する言及は、そのような医薬上許容さ
れる塩をも含む意味であることが理解されよう。
【０１６１】
本発明の化合物はＡＭＰ活性化プロテインキナーゼの活性化因子である。本発明の治療
方法は、ＡＭＰＫ活性化プロテインキナーゼを活性化する本発明の化合物の無毒性の治療
的有効量を、治療を要する患者に投与することによる、ＡＭＰＫ活性化プロテインキナー
ゼを活性化し、ＡＭＰＫ活性化プロテインキナーゼ媒介疾患を治療する方法を含む。
【０１６２】
ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）は、触媒性αサブユニットと調節性βお
20
よびγサブユニットとから構成されるヘテロ三量体酵素である。αおよびβの両サブユニ
ットのアイソフォーム（α１、α２、β１およびβ２）をコードする２つの遺伝子、なら
びにγサブユニットのアイソフォーム（γ１、γ２およびγ３）をコードする３つの遺伝
子が存在していて、１２個の可能なヘテロ三量体の組合せが生じる。骨格筋および心筋に
おいてはα２アイソフォームが主として見出され、肝ＡＭＰＫにおいてはα１およびα２
アイソフォームの両方が見出され、一方、膵島β細胞においてはα１アイソフォームＡＭ
ＰＫが優勢である。特に、構造式Ｉの化合物は、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼの、少
なくとも１つのヘテロ三量体アイソフォームの活性化因子である。
【０１６３】
「活性化因子」は、完全リン酸化ＡＭＰＫの活性（下流基質のリン酸化）を増強する、
30
またはＡＭＰＫのリン酸化を増強する化合物である。
【０１６４】
本発明の化合物は、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼの活性化に応答する疾患、障害お
よび症状、例えば、限定されないが、２型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖、肥満、高
インスリン血症、グルコース耐性異常、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドロ
ーム、高血圧、高肝グルコース産生、高血中グルコース濃度、非アルコール性脂肪性肝炎
、虚血および再灌流損傷に対する保護、ならびに脂質障害、例えば脂質異常症、高レベル
の血漿トリグリセリド、高レベルの遊離脂肪酸、高レベルのコレステロール、高レベルの
低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および低レベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の治
療および予防において有効である。該化合物は、癌、低酸素症およびグルココルチコイド
40
誘発性アポトーシスの治療にも有用である。
【０１６５】
式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の治療的有効量を治療を要する患者に投与
することにより、以下の疾患の１以上が治療されうる：（１）インスリン非依存型糖尿病
（２型糖尿病）、（２）高血糖、（３）メタボリックシンドローム、（４）肥満、（５）
高コレステロール血症、（６）高トリグリセリド血症（トリグリセリドに富むリポタンパ
ク質のレベルの上昇）、（７）混合型または糖尿病型脂質異常症、（８）低ＨＤＬコレス
テロール、（９）高ＬＤＬコレステロール、（１０）アテローム性動脈硬化症、および（
１１）高血圧。
【０１６６】
50
(82)
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また、式Ｉの化合物は、前記疾患の１以上を治療するための医薬の製造に使用されうる
。
【０１６７】
該化合物の使用の１つの実施形態は、治療を要する患者に治療的有効量を投与すること
による、以下の疾患の１以上の治療に関する：（１）２型糖尿病、（２）高血糖、（３）
メタボリックシンドローム、（４）肥満、（５）高コレステロール血症、および（６）高
血圧。
【０１６８】
該化合物は、前記疾患の１以上の治療に使用される医薬の製造にも使用されうる。
【０１６９】
10
該化合物は、グルコース耐性の欠損を有する及び／又は前糖尿病症状である非糖尿病患
者において並びに糖尿病患者においてグルコースおよび脂質を低下させるのに有効である
ことが期待される。該化合物は、糖尿病または前糖尿病患者に頻繁に生じる高インスリン
血症を、これらの患者に頻繁に生じる血清グルコースのレベルの変動を調節することによ
り改善しうる。該化合物は、インスリン抵抗性を治療または軽減するのにも有効でありう
る。該化合物は妊娠糖尿病の治療または予防に有効でありうる。
【０１７０】
本明細書に記載されている化合物、組成物、方法および医薬は、メタボリックシンドロ
ームに関連した有害な続発症のリスクの低減、ならびにアテローム性動脈硬化症の発生の
リスクの低減、アテローム性動脈硬化症の開始の遅延および／またはアテローム性動脈硬
20
化症の続発症のリスクの低減にも有効でありうる。アテローム性動脈硬化症の続発症には
、狭心症、間欠性は行、心臓発作、卒中などが含まれる。高血糖を制御下に維持すること
により、該化合物は血管再発狭窄症および糖尿病性網膜症の遅延または予防に有効であり
うる。
【０１７１】
本発明の化合物はβ細胞機能の改善または回復に有用であり、その結果、それらは、１
型糖尿病治療または２型糖尿病を有する患者が、インスリン療法を要することを遅延もし
くは回避するのに有用でありうる。
【０１７２】
本発明の化合物での治療の他の考えられうる成果には、限定されるものではないが、以
30
下のものが含まれる：１）脂肪酸合成の低減、２）脂肪酸酸化およびケトン体生成の増強
、３）コレステロール合成、脂質生合成およびトリグリセリド合成の低減、４）血液グル
コースレベルおよび濃度の減少、５）グルコース恒常性の改善、６）グルコース代謝の正
常化、７）血圧の低下、８）ＨＤＬの増加、９）血症トリグリセリドの減少、１０）遊離
脂肪酸の減少、１１）肝グルコース産生の減少、１２）インスリン作用の改善、１３）血
圧の低下、１４）インスリン感受性の改善、１５）肝グルコース産生の抑制、１５）デノ
ボ（ｄｅ ｎｏｖｏ）脂質生合成の抑制、１６）筋グルコース取り込みの刺激、１７）膵
β細胞によるインスリン分泌の調節、ならびに１６）体重の減少。
【０１７３】
該化合物は、一般に、以下の疾患の１以上の治療に有効でありうる：（１）２型糖尿病
40
（インスリン非依存型糖尿病またはＮＩＤＤＭとしても公知）、（２）高血糖、（３）グ
ルコース耐性の欠損、（４）インスリン抵抗性、（５）肥満、（６）脂質障害、（７）脂
質異常症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血
症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化
症およびその続発症、（１４）血管再発狭窄症、（１５）腹部肥満、（１６）網膜症、（
１７）メタボリックシンドローム、（１８）高血圧、および（１９）インスリン抵抗性。
【０１７４】
本発明の１つの態様は、混合型または糖尿病型脂質異常症、高コレステロール血症、ア
テローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症および／または高ト
リグリセリド血症の治療および制御のための方法を提供し、該方法は、そのような治療を
50
(83)
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要する患者に、式Ｉを有する化合物の治療的有効量を投与することを含む。該化合物は単
独で使用されることが可能であり、あるいは有利には、コレステロール生合成インヒビタ
ー、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、例えばロバスタチン（ｌｏｖａｓｔ
ａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖ
ａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌ
ｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチン
（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）またはＺＤ−４
５２２と共に投与されることが可能である。また、該化合物は、有利には、他の脂質低下
薬、例えばコレステロール吸収インヒビター（例えばスタノールエステル、チクエシド（
ｔｉｑｕｅｓｉｄｅ）のようなステロールグリコシド、、および、エゼチミブ（ｅｚｅｔ
10
ｉｍｉｂｅ）のようなアゼチジノン、）、ＡＣＡＴインヒビター（例えば、アバシミブ（
ａｖａｓｉｍｉｂｅ））、ＣＥＴＰインヒビター（例えば、アナセトラピブ（ａｎａｃｅ
ｔｒａｐｉｂ）、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）ならびに公開出願ＷＯ２０
０５／１００２９８、ＷＯ２００６／０１４４１３およびＷＯ２００６／０１４３５７に
記載されているもの）、ナイアシン（ｎｉａｃｉｎ）およびナイアシン受容体アゴニスト
、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ミクロソームトリグリセリド輸送インヒビターならびに胆汁
酸再取り込みインヒビターと組合せて使用されうる。これらの組合せ治療は、高コレステ
ロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、
高ＬＤＬおよび低ＨＤＬからなる群から選択される１以上の関連症状の治療または制御に
有効でありうる。
20
【０１７５】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる、２型糖尿病の
治療、制御または予防のための方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物
を、２型糖尿病の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療的有効量と共に投
与することによる、２型糖尿病の治療、制御または予防のための方法および医薬に関する
。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独で又は組合せて投与することに
よる、糖尿病関連障害の治療、制御または予防のための方法および医薬に関する。本発明
はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独で又は組合せて投与することによる、前
糖尿病患者における糖尿病の治療および予防のための方法および医薬に関する。
【０１７６】
30
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる、肥満の治療、
制御または予防のための方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物を、肥
満の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療的有効量と共に投与することに
よる、肥満の治療、制御または予防のための方法および医薬に関する。本発明はまた、本
発明の化合物および医薬組成物を単独で又は組合せて投与することによる、肥満関連障害
の治療、制御または予防のための方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合
物および医薬組成物を単独で又は組合せて投与することによる、過体重患者における肥満
の治療および予防のための方法および医薬に関する。該化合物はまた、肥満関連障害、ま
たは過食に関連した摂食障害およびそれに関連した合併症（左室肥大を含む）の治療、な
らびにイヌおよびネコを含む他の哺乳類種における肥満の治療または予防に有用である。
40
【０１７７】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる、高血糖の治療
、制御または予防のための方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物を、
高血糖の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療的有効量と共に投与するこ
とによる、高血糖の治療、制御または予防のための方法および医薬に関する。
【０１７８】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる、インスリン抵
抗性の治療、制御または予防のための方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の
化合物を、インスリン抵抗性の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療的有
効量と共に投与することによる、インスリン抵抗性の治療、制御または予防のための方法
50
(84)
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および医薬に関する。
【０１７９】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる、脂質障害の治
療、制御または予防のための方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物を
、脂質障害の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療的有効量と共に投与す
ることによる、脂質障害の治療、制御または予防のための方法および医薬に関する。本発
明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独で又は組合せて投与することによる、
脂質異常症関連障害および脂質障害関連障害の治療、制御または予防のための方法および
医薬に関する。
【０１８０】
10
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる、アテローム性
動脈硬化症の治療、制御または予防のための方法および医薬に関する。本発明はまた、本
発明の化合物を、アテローム性動脈硬化症の治療に有用であることが知られている別の薬
剤の治療的有効量と共に投与することによる、アテローム性動脈硬化症の治療、制御また
は予防のための方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成
物を単独で又は組合せて投与することによる、アテローム性動脈硬化症関連障害の治療、
制御または予防のための方法および医薬に関する。
【０１８１】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる、高血圧の治療
、制御または予防のための方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物を、
20
高血圧の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療的有効量と共に投与するこ
とによる、高血圧の治療、制御または予防のための方法および医薬に関する。本発明はま
た、本発明の化合物および医薬組成物を単独で又は組合せて投与することによる、高血圧
関連障害の治療、制御または予防のための方法および医薬に関する。本発明はまた、本発
明の化合物および医薬組成物を単独で又は組合せて投与することによる、前高血圧患者に
おける高血圧の治療および予防のための方法および医薬に関する。
【０１８２】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる、メタボリック
シンドロームの治療、制御または予防のための方法および医薬に関する。本発明はまた、
本発明の化合物を、メタボリックシンドロームの治療に有用であることが知られている別
30
の薬剤の治療的有効量と共に投与することによる、メタボリックシンドロームの治療のた
めの方法および医薬に関する。
【０１８３】
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷのうちの少なくとも１つがＮまたはＮ−オキシドである本発明の化
合物は、組換えヒトＡＭＰＫ複合体（生物学的実施例１を参照されたい）を使用する酵素
活性化アッセイにおいて、ＴがＣＲ３であり、ＵがＣＲ１−であり、ＶがＣＲ２であり、
ＷがＣＲ４である化合物と比較して増強した効力という予想外の利益を有する。
【０１８４】
また、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷのうちの少なくとも１つがＮまたはＮ−オキシドである本発
明の化合物は、ＴがＣＲ３であり、ＵがＣＲ１−であり、ＶがＣＲ２であり、ＷがＣＲ４
40
である化合物と比較して、低減したヒト血漿タンパク質結合という、予想外の利益を有す
る。インビボの薬理学的活性は、血漿タンパク質に結合していない薬物の濃度に関連する
。血漿タンパク質は、それが高濃度であることにより、血漿中の及び血漿と平衡状態の区
画内の、血漿タンパク質に結合していない薬物の濃度を制御し、それにより、インビボの
薬物効力を有効に低減する（Ｔｒａｉｎｏｒ，Ｇ．Ｌ．（２００７），Ｅｘｐｅｒｔ Ｏ
ｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２（１），５１−６４を参照されたい）。血漿タンパ
ク質に結合していない薬物の、より高い濃度は、インビボの薬理学的活性の増加をもたら
す。本発明の化合物は、その増強した効力、および血漿中でのより高い未結合比率により
、低減された血漿曝露でグルコース低下効力を示すと予想される。
【０１８５】
50
(85)
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本明細書中で用いる「糖尿病」なる語は、インスリン依存型糖尿病（すなわち、ＩＤＤ
Ｍ、１型糖尿病としても公知）およびインスリン非依存型糖尿病（すなわち、ＮＩＤＤＭ
、２型糖尿病としても公知）を含む。１型糖尿病、すなわちインスリン依存型糖尿病は、
グルコース利用を調節うるホルモンであるインスリンの絶対的欠損によるものである。２
型糖尿病、すなわちインスリン非依存型糖尿病（すなわち、非インスリン依存型糖尿病）
は、しばしば、正常な又は高いインスリンレベルにもかかわらず生じ、インスリンに組織
が適切に応答し得ないことにより生じるようである。２型糖尿病のほとんどは肥満でもあ
る。本発明の組成物は１型および２型の両方の糖尿病の治療に有用である。「肥満に関連
した糖尿病」なる語は、肥満により引き起こされた又は肥満により生じる糖尿病を意味す
る。該組成物は２型糖尿病の治療に特に有効である。本発明の組成物は、妊娠糖尿病の治
10
療および／または予防にも有用である。
【０１８６】
糖尿病は１２６ｍｇ／ｄｌ以上の空腹時血漿グルコースレベルにより特徴づけられる。
糖尿病患者は、１２６ｍｇ／ｄｌ以上の空腹時血漿グルコースレベルを有する。前糖尿病
患者は、前糖尿病に罹患している者である。前糖尿病は、１１０ｍｇ／ｄｌ以上かつ１２
６ｍｇ／ｄｌ未満の、異常な空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベル、または異常なグル
コース耐性、またはインスリン抵抗性により特徴づけられる。前糖尿病患者は、異常な空
腹時グルコース（１１０ｍｇ／ｄｌ以上かつ１２６ｍｇ／ｄｌ未満の空腹時血漿グルコー
ス（ＦＰＧ）レベル）、または異常な糖耐能（１４０ｍｇ／ｄｌ以上かつ２００ｍｇ／ｄ
ｌ未満の２時間血漿グルコースレベル）、または糖尿病の発生のリスクの増大を招くイン
20
スリン抵抗性を有する患者である。
【０１８７】
糖尿病の治療は、糖尿病患者を治療するための、本発明の化合物または組合せの投与を
意味する。治療の１つの成果は、グルコースレベルの上昇を示す患者におけるグルコース
レベルの低下でありうる。治療のもう１つの成果は、インスリンレベルの上昇を示す患者
におけるインスリンレベルの低下でありうる。治療のもう１つの成果は、血漿トリグリセ
リドの上昇を示す患者における血漿トリグリセリドの低下でありうる。治療のもう１つの
成果は、高いＬＤＬコレステロールレベルを示す患者におけるＬＤＬコレステロールの低
下である。治療のもう１つの成果は、低いＨＤＬコレステロールレベルを示す患者におけ
るＨＤＬコレステロールの上昇でありうる。治療のもう１つの成果はインスリン感受性の
30
増強である。治療のもう１つの成果は、糖不耐性を示す患者におけるグルコース耐性の増
強でありうる。治療の更にもう１つの成果は、インスリン抵抗性の増強またはインスリン
レベルの上昇を示す患者におけるインスリン抵抗性の低減でありうる。糖尿病、特に、肥
満に関連した糖尿病の予防は、それを要する患者における糖尿病の発生開始を予防するた
めの、本発明の化合物または組合せの投与を意味する。糖尿病の予防を要する患者は、過
体重または肥満である前糖尿病患者である。
【０１８８】
「糖尿病関連障害」なる語は、糖尿病に関連した、または糖尿病により引き起こされる
、または糖尿病から生じる障害を意味すると理解されるべきである。糖尿病関連障害の例
には、網膜損傷、腎疾患および神経損傷が含まれる。
40
【０１８９】
本明細書中で用いる「アテローム性動脈硬化症」なる語は、医学の関連分野に従事して
いる医師により認識され理解されている血管疾患および症状を含む。アテローム性動脈硬
化性心血管疾患、冠状動脈心疾患（冠状動脈疾患または虚血性心疾患としても公知）、脳
血管疾患および末梢血管疾患は全て、アテローム性動脈硬化症の臨床徴候であり、したが
って、「アテローム性動脈硬化症」および「アテローム性動脈硬化性疾患」なる語に含ま
れる。抗高血圧薬剤の治療的有効量と組合された抗肥満薬剤の治療的有効量を含む組合せ
は、冠状動脈心疾患事象、脳血管事象または間欠性は行の発生または再発（再発の可能性
が存在する場合）を予防し又はそれらのリスクを低減するために投与されうる。冠状動脈
心疾患事象は、ＣＨＤ死、心筋梗塞（すなわち、心臓発作）および冠状動脈再血管化処置
50
(86)
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を含むことが意図される。脳血管事象は、虚血性または出血性卒中（脳血管障害としても
公知）および一過性脳虚血発作を含むと意図される。間欠性は行は、末梢血管疾患の臨床
徴候である。本明細書中で用いる「アテローム性動脈硬化性疾患事象」なる語は、冠状動
脈心疾患事象、脳血管事象および間欠性は行を含むことが意図される。１以上の非致命的
アテローム性動脈硬化性疾患事象を過去に経験したことがある者は、そのような事象の再
発の可能性が存在する者であることが意図される。「アテローム性動脈硬化症関連障害」
なる語は、アテローム性動脈硬化症に関連した、またはそれにより引き起こされる、また
はそれから生じる障害を意味すると理解されるべきである。
【０１９０】
本明細書中で用いる「高血圧」なる語は、原因不明である又は心臓および血管の両方に
10
おける変化のような２以上の原因により生じる本態性または原発性高血圧、ならびに原因
が既知である二次性高血圧を含む。二次性高血圧の原因には、肥満；腎疾患；ホルモン障
害；経口避妊薬、コルチコステロイド、シクロスポリンなどのような或る薬物の使用が含
まれるが、これらに限定されるものではない。「高血圧」なる語は、収縮期および拡張期
の両方の血圧レベルが上昇している高い血圧（＞１４０ｍｍＨｇ／＞９０ｍｍＨｇ）、な
らびに収縮期血圧だけが１４０ｍｍＨｇ以上に上昇しているが拡張期血圧は９０ｍｍＨｇ
未満である孤立性収縮期高血圧を含む。正常血圧は１２０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧かつ
８０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧として定義されうる。高血圧患者は、高血圧を有する患者
である。前高血圧患者は、１２０ｍｍＨｇ／８０ｍｍＨｇと１３９ｍｍＨｇ／８９ｍｍＨ
ｇとの間の血圧を有する患者である。治療の１つの成果は、高血圧を有する患者における
20
血圧の低下である。高血圧の治療は、高血圧患者における高血圧を治療するために本発明
の化合物および組合せを投与することを意味する。高血圧関連障害の治療は、高血圧関連
障害を治療するために本発明の化合物または組合せを投与することを意味する。高血圧ま
たは高血圧関連障害の予防は、高血圧または高血圧関連障害の発生開始を予防するために
前高血圧患者に本発明の組合せを投与することを意味する。本明細書における高血圧関連
障害は、高血圧に関連しており、または高血圧により引き起こされ、または高血圧から生
じる。高血圧関連障害の例には、心疾患、心不全、心臓発作、腎不全および卒中が含まれ
るが、これらに限定されるものではない。
【０１９１】
脂質異常症および脂質障害は、１以上の脂質（すなわち、コレステロールおよびトリグ
30
リセリド）および／またはアポリポタンパク質（すなわち、アポリポタンパク質Ａ、Ｂ、
ＣおよびＥ）および／またはリポタンパク質（すなわち、脂質が血中に循環することを可
能にする脂質とアポリポタンパク質とにより形成される巨大分子複合体、例えばＬＤＬ、
ＶＬＤＬおよびＩＤＬ）の異常濃度により特徴づけられる種々の症状を含む、脂質代謝の
障害である。高脂血症は、異常に高いレベルの脂質、ＬＤＬおよびＶＬＤＬコレステロー
ルおよび／またはトリグリセリドに関連づけられる。脂質異常症の治療は、脂質異常症患
者に本発明の組合せを投与することを意味する。脂質異常症の予防は、前脂質異常症患者
に本発明の組合せを投与することを意味する。前脂質異常症患者は、未だ脂質異常症では
ない、正常より高い脂質レベルを有する患者である。
【０１９２】
40
「脂質異常症関連障害」および「脂質障害関連障害」なる語は、脂質異常症または脂質
障害に関連した、またはそれらにより引き起こされる、またはそれらから生じる障害を意
味すると理解されるべきである。脂質異常症関連障害および脂質障害関連障害の例には、
高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低高密度リポタンパク質（Ｈ
ＤＬ）レベル、高血漿低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベル、アテローム性動脈硬化症
およびその続発症、冠状動脈または頸動脈疾患、心臓発作ならびに卒中が含まれるが、こ
れらに限定されるものではない。
【０１９３】
本明細書中で用いる「肥満」なる語は、過剰の体脂肪が存在する状態である。肥満の機
能的定義はボディ・マス・インデックス（体型指数）（ＢＭＩ）に基づくものであり、こ
50
(87)
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れは身長（ｍ）の平方当たりの体重（ｋｇ／ｍ２）として計算される。「肥満」は、その
他の点では健康な患者が３０ｋｇ／ｍ２以上のボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）を
有する症状、または少なくとも１つの共存症を有する患者が２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩ
を有する症状を意味する。「肥満患者」は、３０ｋｇ／ｍ２以上のボディ・マス・インデ
ックス（ＢＭＩ）を有し、その他の点では健康な患者、または２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭ
Ｉを有し、少なくとも１つの共存症を有する患者である。過体重患者は、肥満のリスクを
有する患者である。「肥満のリスクを有する患者」は、２５ｋｇ／ｍ２から３０ｋｇ／ｍ
２
未満のＢＭＩを有し、その他の点では健康な患者、または２５ｋｇ／ｍ２から２７ｋｇ
／ｍ２未満のＢＭＩを有し、少なくとも１つの共存症を有する患者である。
【０１９４】
10
肥満に関連したリスクの増大は、アジア人においては、より低いボディ・マス・インデ
ックス（ＢＭＩ）で生じる。日本を含むアジア諸国においては、「肥満」は、体重減少を
要する又は体重減少により改善されるであろう少なくとも１つの肥満誘発性または肥満関
連共存症を有する患者が２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する症状を意味する。日本を含
むアジア諸国においては、「肥満患者」は、体重減少を要する又は体重減少により改善さ
れるであろう少なくとも１つの肥満誘発性または肥満関連共存症を有する、２５ｋｇ／ｍ
２
以上のＢＭＩを有する患者を意味する。アジア−太平洋諸国においては、「肥満のリス
クを有する患者」は、２３ｋｇ／ｍ２より大きく２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する患
者である。
【０１９５】
20
本明細書中で用いる「肥満」なる語は、肥満の前記定義の全てを含むと意図される。
【０１９６】
肥満誘発性または肥満関連共存症には、糖尿病、インスリン非依存型糖尿病（２型）、
肥満に関連した糖尿病、グルコース耐性異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性症候群
、脂質異常症、高血圧、肥満に関連した高血圧、過尿酸血症、痛風、冠状動脈疾患、心筋
梗塞、狭心症、睡眠無呼吸症候群、ピクウィック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓症、一
過性脳虚血発作、整形外科的障害、関節変形、腰痛、月経異常および不妊が含まれるが、
これらに限定されるものではない。特に、共存症には、高血圧、高脂血症、脂質異常症、
グルコース耐性異常、心血管疾患、睡眠無呼吸および他の肥満関連症状が含まれる。
【０１９７】
30
肥満および肥満関連障害の治療は、肥満患者の体重を減少させ又は維持するために本発
明の化合物を投与することを意味する。治療の１つの成果は、本発明の化合物の投与の直
前の患者の体重と比較した場合の肥満患者の体重の減少でありうる。治療のもう１つの成
果は、ダイエット、運動または薬物療法の結果として既に減少した体重の体重再増加の予
防でありうる。治療のもう１つの成果は肥満関連疾患の発生および／または重症度の軽減
でありうる。該治療は、適切には、患者による食物またはカロリー摂取の減少、例えば、
総食事摂取量の減少、または炭水化物もしくは脂肪のような食事の特定の成分の摂取の減
少、および／または栄養吸収の抑制、および／または代謝率の低下の抑制、および体重減
少を要する患者における体重減少をもたらしうる。該治療は、代謝率の変化（例えば、代
謝率の低下の抑制の代わりに又はそれに加えて代謝率の増加）および／または体重減少か
40
ら通常生じる代謝抵抗性の最小化をももたらしうる。
【０１９８】
肥満および肥満関連障害の予防は、肥満のリスクを有する患者の体重を減少させ又は維
持するために本発明の化合物を投与することを意味する。予防の１つの成果は、本発明の
化合物の投与の直前の患者の体重と比較した場合の、肥満のリスクを有する患者の体重の
減少でありうる。予防のもう１つの成果は、ダイエット、運動または薬物療法の結果とし
て既に減少した体重の体重再増加の予防でありうる。予防のもう１つの成果は、肥満のリ
スクを有する患者において肥満の発生開始の前に治療を行った場合の、肥満の発生の予防
でありうる。予防のもう１つの成果は、肥満のリスクを有する患者において肥満の発生開
始の前に治療を行った場合の、肥満関連障害の発生および／または重症度の軽減でありう
50
(88)
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る。さらに、既に肥満である患者において治療を開始する場合、そのような治療は、肥満
関連障害、例えば、限定されないが、動脈硬化、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞卵巣疾患、心血管
疾患、骨関節炎、皮膚障害、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリ
グリセリド血症および胆石症の発生、進行または重症化を予防しうる。
【０１９９】
本明細書における肥満関連障害は、肥満に関連し、引き起こされ、または肥満から生じ
る。肥満関連障害の例には、過食および過食症、高血圧、糖尿病、上昇した血漿インスリ
ン濃度およびインスリン抵抗性、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜、乳、前立腺および結
腸癌、骨関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、異常心臓律動および不整
脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈心疾患、急死、卒中、多嚢胞卵巣疾患、頭蓋咽
10
頭腫、プレーダー・ウィリィ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠損個体、正常変異低身
長、ターナー症候群、および代謝活性の低下または全除脂肪体重に対する百分率としての
安静時エネルギー消費の減少を示す他の病態、例えば急性リンパ芽球性白血病を有する小
児における病態が含まれる。肥満関連障害の他の例としては、Ｘ症候群としても公知のメ
タボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、性的および生殖機能不全、例えば不
妊、男性における性機能低下および女性における多毛症、胃腸運動障害、例えば肥満関連
胃食道逆流、呼吸器疾患、例えば肥満低換気症候群（ピクウィック症候群）、心血管障害
、炎症、例えば脈管系の全身炎症、動脈硬化、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰部
痛、胆嚢疾患、痛風および腎癌が挙げられる。本発明の化合物は、肥満の二次的結果のリ
スクの低減、例えば、左室肥大のリスクの低減にも有用である。
20
【０２００】
式Ｉの化合物はネコおよびイヌにおける肥満および肥満関連障害の治療または予防にも
有用である。したがって、「哺乳動物」なる語は、随伴動物、例えばネコおよびイヌを含
む。
【０２０１】
「メタボリック・シンドローム」はシンドロームＸとしても公知であり、Ｔｈｉｒｄ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａ
ｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉ−オンｖ
ａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏ
ｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ
30
ＩＩＩ，またはＡＴＰ ＩＩＩ），Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，２００１，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．０１−３６７０．Ｅ
．Ｓ．Ｆｏｒｄら，ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７（３），Ｊａｎ．１６，２００２，ｐｐ ３５６−３５９において定義されている。簡潔に説明すると、以下の障害のうちの３以上
を有する場合に、メタボリック・シンドロームを有すると定義される：異常肥満、高トリ
グリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧および高い空腹時血漿グルコース。こ
れらに関する基準はＡＴＰ−ＩＩＩにおいて定義されている。メタボリックシンドローム
の治療は、メタボリックシンドロームを有する患者に本発明の組合せを投与することを意
味する。メタボリックシンドロームの予防は、メタボリックシンドロームを定める障害の
２つを有する患者に本発明の組合せを投与することを意味する。メタボリックシンドロー
40
ムを定める障害の２つを有する患者は、メタボリックシンドロームを定める障害の２つを
発生しているがメタボリックシンドロームを定める障害の３以上を未だ発生していない患
者である。
【０２０２】
左室肥大（ＬＶＨ）は、左室マスインデックス（ＬＶＭＩ）および相対壁厚（ＲＷＴ）
に基づいて特定される。左室マスインデックスは、グラム単位の左室質量を平方メートル
単位の体表面積で割り算したものとして定義される。相対壁厚は２×背面壁厚／左室末端
拡張期直径として定義される。正常ＬＶＭＩ値は典型的には８５であり、正常ＲＷＴは約
０．３６である。ＬＶＨを有する男性患者は、１３１ｇ／ｍ２を超えるＬＶＭＩを有し、
ＬＶＨを有する女性患者は、１００ｇ／ｍ２を超えるＬＶＨＩを有する。ＬＶＭＩ値の上
50
(89)
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昇を伴う患者は、８５ｇ／ｍ２∼１３１ｇ／ｍ２のＬＶＭＩを有する男性患者、または８
５ｇ／ｍ２∼１００ｇ／ｍ２のＬＶＭＩを有する女性患者である。
【０２０３】
心肥大または左室肥大の治療は、心肥大または左室肥大を有する患者に本発明の組合せ
を投与することを意味する。心肥大または左室肥大の予防は、ＬＶＭＩ値の上昇を伴う患
者においてＬＶＭＩを低下させ又は維持するために、あるいは正常ＬＶＭＩ値を有する患
者においてＬＶＭＩの増加を予防するために、本発明の組合せを投与することを意味する
。
【０２０４】
心肥大または左室肥大の治療の１つの成果は、心室質量の減少でありうる。心肥大また
10
は左室肥大の治療のもう１つの成果は、心室質量の増加の速度の低下でありうる。心肥大
または左室肥大の治療のもう１つの成果は、心室壁厚の減少でありうる。心肥大または左
室肥大の治療のもう１つの成果は、心室壁厚の増加の速度の低下でありうる。
【０２０５】
化合物の「投与」および／または化合物を「投与する」なる語は、治療を要する個人ま
たは哺乳動物に本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを供与することを意
味すると理解されるべきである。
【０２０６】
本治療方法を実施するための構造式Ｉの化合物の投与は、構造式Ｉの化合物の有効量を
、そのような治療または予防を要する哺乳動物に投与することにより行われうる。本発明
20
の方法による予防投与の必要性は、よく知られたリスク因子を用いて決定される。個々の
化合物の有効量は、症例を担当している医師または獣医により、最終的分析において決定
されるが、治療されるべき厳密な疾患、疾患の重症度、および患者が罹患している他の疾
患または症状、選択された投与経路、患者が同時に要しうる他の薬物および治療、ならび
に医師の判断における他の要因のような要因に依存する。
【０２０７】
これらの疾患または障害における本化合物の有用性は、文献に報告されている動物疾患
モデルにおいて実証されうる。
【０２０８】
式Ｉの化合物の、予防または治療のための用量の大きさは、勿論、治療されるべき症状
30
の重症度の性質、ならびに個々の式Ｉの化合物およびその投与経路によって変動するであ
ろう。それはまた、個々の患者の年齢、体重および応答に応じて変動するであろう。一般
に、１日用量範囲は、１回量または分割量として、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．０
０１ｍｇ∼約１００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ∼約５０ｍｇ、最も好ましくは０．１
∼１０ｍｇの範囲内である。一方、幾つかの場合には、これらの限界を超える投与量を用
いることが必要かもしれない。
【０２０９】
静脈内投与のための組成物を使用する場合の用途には、適当な投与量範囲は、１日当た
り体重１ｋｇ当たり、式Ｉの化合物約０．００１ｍｇ∼約１００ｍｇ、１つの実施形態に
おいては、約０．０１ｍｇ∼約５０ｍｇ、もう１つの実施形態においては、０．１ｍｇ∼
40
１０ｍｇである。
【０２１０】
経口用組成物が使用される場合には、適当な投与量範囲は、例えば、１日当たり、式Ｉ
の化合物約０．０１ｍｇ∼約１０００ｍｇである。１つの実施形態においては、範囲は１
日当たり約０．１ｍｇ∼約１０ｍｇである。経口投与には、組成物は、治療されるべき患
者への投与量の症候的調節のために、好ましくは、０．０１∼１，０００ｍｇ、好ましく
は０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９
、１０、１２、１２．５、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５０
０、７５０または１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。
【０２１１】
50
(90)
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本発明のもう１つの態様は、式Ｉの化合物と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物
を提供する。「組成物」なる語は、医薬組成物の場合と同様、有効成分と、担体を構成す
る不活性成分（医薬上許容される賦形剤）とを含む生成物、およびいずれかの２以上の成
分の組合せ、複合体化または凝集から、あるいは成分の１以上の解離から、あるいは成分
の１以上の他のタイプの反応または相互作用から、直接的または間接的に生じるいずれか
の生成物を含むことが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、
追加的な成分および医薬上許容される賦形剤を混合することにより製造される任意の組成
物を含む。
【０２１２】
本発明の化合物の有効量を哺乳動物、特にヒトまたは随伴動物（例えば、イヌまたはネ
10
コ）に与えるためには、任意の適当な投与経路が用いられうる。例えば、経口、直腸、局
所、非経口、眼、肺および鼻腔内投与経路などが用いられうる。剤形には、錠剤、トロー
チ剤、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などが含
まれる。
【０２１３】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩
を含み、医薬上許容される担体、および所望により、他の治療用成分をも含有しうる。「
医薬上許容される」は、担体、希釈剤または賦形剤が製剤のその他の成分に適合しうるも
のでなければならないこと、およびその被投与体に有害でないことを意味する。組成物は
、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、眼（眼内）、肺（エ
20
アゾール吸入）または鼻腔内投与に適した組成物を含むが、いずれかの与えられた場合に
おける最も適当な経路は、治療されている症状の性質および重症度ならびに有効成分の性
質に左右されるであろう。それらは単位投与形で簡便に提供され、薬学分野でよく知られ
た方法のいずれかにより製造されうる。
【０２１４】
吸入による投与の場合には、本発明の化合物は加圧パックまたはネビュライザーからエ
アゾール噴霧剤の形態で、あるいは製剤化されうる散剤として簡便に運搬されることが可
能であり、散剤（粉末）組成物は通気粉末吸入装置の補助により吸入されうる。吸入のた
めの好ましい運搬系は、適当なプロペラント（例えば、フルオロカーボンまたは炭化水素
）中の式Ｉの化合物の懸濁液または溶液として製剤化されうる定量吸入（ＭＤＩ）エアゾ
30
ール剤、および追加的な賦形剤の存在下または非存在下で式Ｉの化合物の乾燥粉末として
製剤化されうる乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）エアゾール剤である。
【０２１５】
式Ｉの化合物の適当な局所製剤には、経皮装置、エアゾール剤、クリーム剤、溶液、軟
膏剤、ゲル剤、ローション剤、散布剤などが含まれる。本発明の化合物を含有する局所医
薬組成物は通常、医薬上許容されるビヒクルと混合された活性化合物約０．００５重量％
∼５％重量％を含む。本発明の化合物の投与に有用な経皮皮膚パッチには、当業者に公知
のものが含まれる。
【０２１６】
実際の使用においては、式Ｉの化合物は、活性成分として、通常の医薬調剤技術により
40
、医薬担体と密接に混合させて配合されうる。担体は、例えば経口または非経口（静脈内
を含む）投与のような投与に望ましい製剤形態に応じて、多種多様な形態をとりうる。経
口剤形用に組成物を製造する場合には、任意の通常の医薬媒体、例えば、経口液体製剤（
例えば、懸濁剤、エリキシル剤および溶液）の場合には、水、グリコール、油、アルコー
ル、香味剤、保存剤、着色剤など、あるいは経口固体製剤（例えば、散剤、カプセル剤お
よび錠剤）の場合には、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、
結合剤、崩壊剤などのような担体を使用することが可能であり、液体製剤よりは固体経口
製剤が好ましい。投与の容易さにより、錠剤およびカプセル剤が、最も有利な経口投与単
位形を代表するものであり、これらの場合、固体医薬担体が使用されるのは明らかである
。所望により、錠剤は標準的な水性または非水性技術によりコーティングされうる。
50
(91)
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【０２１７】
前記の一般的な剤形に加えて、式Ｉの化合物は、コントロールリリース手段および／ま
たは運搬装置（例えば、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第
３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第３，６３０，２００号および第４，
００８，７１９号に記載されているもの）によっても投与されうる。
【０２１８】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、それぞれが所定量の活性成分を含有する例え
ばカプセル剤（時間放出および徐放製剤を含む）、丸剤、カシェ剤、散剤、顆粒剤または
錠剤のような分離した単位として、あるいは散剤または顆粒剤として、あるいは水性液、
非水性液、水中油型エマルションまたは油中水型液体エマルション中の溶液または懸濁剤
10
、例えばエリキシル剤、チンキ剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤および乳剤として提供され
うる。そのような組成物は薬学の任意の方法により製造されうるが、すべての方法は、活
性成分を、１以上の必要な成分を構成する担体と一緒にする工程を含む。一般に、組成物
は、活性成分を液体担体または微細固体担体またはそれらの両方と均一かつ密接に混合し
、ついで必要に応じて、生成物を所望の形状に成型することにより製造される。例えば、
錠剤は、所望により１以上の補助成分と共に、圧縮または成形を行うことにより製造され
うる。圧縮錠剤は、所望により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤
と混合された、例えば粉末または顆粒のような自由流動形態の活性成分を適当な装置内で
圧縮することにより製造されうる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らされた粉末化合
物の混合物を適当な装置内で成形に付すことにより製造されうる。望ましくは、各錠剤カ
20
シェーまたはカプセル剤は、治療されるべき患者への投与量の症候的調節のために、約０
．０１∼１，０００ｍｇ、特に０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２、２．
５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２５、３０、４０、５０、７５、
１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５、２５０、５００、７５０ま
たは１０００ミリグラムの活性成分を含有する。
【０２１９】
本発明の化合物の投与の追加的な適当な手段には、注射、静脈内ボーラスまたは注入、
腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内および局所手段（閉塞を伴う又は伴わないもの）が含まれ
る。
【０２２０】
30
本発明を例示するものとして、前記化合物のいずれかと医薬上許容される担体とを含む
医薬組成物が挙げられる。また、本発明を例示するものとして、前記化合物のいずれかと
医薬上許容される担体とを組合せることにより製造される医薬組成物も挙げられる。本発
明の一例は、前記化合物のいずれかと医薬上許容される担体とを組合せることを含む、医
薬組成物の製造方法である。
【０２２１】
用量は１回１日量で投与されることが可能であり、あるいは合計１日量が１日２、３ま
たは４回の分割量で投与されることが可能である。更に、投与のために選択される個々の
化合物の特性に基づき、用量は、より低い頻度、例えば週１回、週２回、月１回などで投
与されうる。より低い頻度の投与の場合には、それに応じて、単位投与量は勿論、より大
きくなるであろう。
【０２２２】
鼻腔内経路、経皮経路、直腸もしくは膣坐剤、または連続的静脈内溶液により投与する
場合には、投与は勿論、投与計画の全体にわたって、断続的ではなく連続的なものとなろ
う。
【０２２３】
以下は式Iの化合物に関する代表的な医薬剤形の例である。
40
(92)
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【表１】
10
【０２２４】
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患、障害または症状の治療／予防／抑制
または改善に使用される他の薬物と組合せて使用されうる。そのような他の薬物は、それ
らに一般に用いられる経路および量で、式Ｉの化合物と同時または連続的に投与されうる
。式Ｉの化合物が１以上の他の薬物と同時に使用される場合、式Ｉの化合物に加えてその
ような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には
20
、式Ｉの化合物に加えて１以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。式Ｉの化合物
と組合されうる他の活性成分の例には、限定的なものではないが、他の抗糖尿病薬剤、他
の抗脂質異常症薬剤および抗高血圧薬剤、抗肥満薬剤および食欲減退薬剤が含まれ、これ
らは、別々に、または同一医薬組成物中で投与されうる。
【０２２５】
本発明はまた、ＡＭＰＫ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）媒介性疾患の治療また
は予防方法を提供し、該方法は、そのような治療を要する又はＡＭＰＫ媒介性疾患の発生
リスクを有する患者に、或る量のＡＭＰＫ活性化因子と或る量の１以上の活性成分とを、
それらが一緒になって有効な緩和をもたらすように投与することを含む。
【０２２６】
30
本発明のもう１つの態様においては、ＡＭＰＫ活性化因子および１以上の活性成分を少
なくとも１つの医薬上許容される担体または賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【０２２７】
したがって、本発明のもう１つの態様においては、ＡＭＰＫ媒介性疾患の治療または予
防のための医薬の製造のための、ＡＭＰＫ活性化因子および1以上の活性成分の使用を提
供する。したがって、本発明のもう１つの又は代替的な態様においては、ＡＭＰＫ媒介性
疾患の治療または予防における同時使用、別々の使用または連続的使用のための組合せ製
剤としての、ＡＭＰＫアッセイ化因子および１以上の活性成分を含む生成物を提供する。
そのような組合せ製剤は、例えば、ツイン・パック（ｔｗｉｎ ｐａｃｋ）の形態であり
うる。
40
【０２２８】
糖尿病、肥満、高血圧、メタボリックシンドローム、脂質異常症、癌、アテローム性動
脈硬化症およびそれらの関連障害の治療または予防のためには、本発明の化合物は、その
障害を治療するのに有効な別の医薬物質と共に使用されうる、と理解されるであろう。
【０２２９】
本発明はまた、糖尿病、肥満、高血圧、メタボリックシンドローム、脂質異常症、癌、
アテローム性動脈硬化症およびそれらの関連障害の治療または予防方法を提供し、該方法
は、そのような治療を要する患者に、或る量の本発明の化合物、およびその特定の症状を
治療するのに効果的な量の別の医薬物質を、それらが一緒になって有効な緩和をもたらす
ように投与することを含む。
50
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【０２３０】
本発明はまた、糖尿病、肥満、高血圧、メタボリックシンドローム、脂質異常症、癌、
アテローム性動脈硬化症およびそれらの関連障害の治療方法を提供し、該方法は、そのよ
うな治療を要する患者に、或る量の本発明の化合物、およびその特定の症状を治療するの
に有用な量の別の医薬物質を、それらが一緒になって有効な緩和をもたらすように投与す
ることを含む。
【０２３１】
本発明の化合物と共に使用される適当な医薬物質には以下のものが含まれるが、それら
に限定されるものではない。
【０２３２】
10
（ａ）抗糖尿病物質、例えば（１）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばグリタゾン（ｇｌｉ
ｔａｚｏｎｅ）（例えば、シグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；ダルグリタゾン（
ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；イサグリタ
ゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉ
ｔａｚｏｎｅ）（ＡＣＴＯＳ）；ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＡＶ
ＡＮＤＩＡ）；トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；リボグリタゾン（ｒｉｖ
ｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ），ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ，ＧＷ−
０２０７，ＬＧ−１００６４１，Ｒ４８３およびＬＹ−３００５１２など、およびＷＯ９
７／１０８１３、９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７、９７／２７
８４７、０３／０００６８５および０３／０２７１１２に開示されている化合物、および
20
ＳＰＰＡＲＭＳ（選択的ＰＰＡＲγモジュレーター）、例えばＴ１３１（Ａｍｇｅｎ）、
ＦＫ６１４（Ｆｕｊｉｓａｗａ）、ネトグリタゾン（ｎｅｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）およ
びメタグリダセン（ｍｅｔａｇｌｉｄａｓｅｎ）；（２）ビグアニド（ｂｉｇｕａｎｉｄ
ｅ）、例えばブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）；メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）；
およびフェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）など；（３）プロテインチロシンホスフ
ァターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビター、例えばＩＳＩＳ １１３７１５、Ａ−４
０１６７４、Ａ−３６４５０４、ＩＤＤ−３、ＩＤＤ ２８４６、ＫＰ−４００４６、Ｋ
Ｒ６１６３９、ＭＣ５２４４５、ＭＣ５２４５３、Ｃ７、ＯＣ−０６００６２、ＯＣ−８
６８３９、ＯＣ２９７９６、ＴＴＰ−２７７ＢＣ１、およびＷＯ ０４／０４１７９９、
０４／０５０６４６、０２／２６７０７、０２／２６７４３、０４／０９２１４６、０３
30
／０４８１４０、０４／０８９９１８、０３／００２５６９、０４／０６５３８７、０４
／１２７５７０およびＵＳ ２００４／１６７１８３に開示されている物質；（４）スル
ホニル尿素、例えばアセトヘキサミド（ａｃｅｔｏｈｅｘａｍｉｄｅ）；クロルプロパミ
ド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）；ジアビネース（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）；グリベン
クラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）；グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）；グリブ
リド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）；グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）；グリクラジド
（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）；グリペンチド（ｇｌｉｐｅｎｔｉｄｅ）；グリクイドン（ｇ
ｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）；グリソラミド（ｇｌｉｓｏｌａｍｉｄｅ）；トラザミド（ｔｏｌ
ａｚａｍｉｄｅ）；およびトルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）など；（５）メグリ
チニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）、例えばレパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、
40
メチグリニド（ｍｅｔｉｇｌｉｎｉｄｅ）（ＧＬＵＦＡＳＴ）およびナテグリニド（ｎａ
ｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）など；（６）アルファグルコシドヒドラーゼインヒビター、例えば
アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）；アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）；カミグリボー
ス（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）；エミグリタート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）；ミグリトー
ル（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）；ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）；プラジマイシン（ｐｒ
ａｄｉｍｉｃｉｎ）−Ｑ；サルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ）；ＣＫＤ−７１１
；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５；およびＭＯＲ １４など；（７）アル
ファ−アミラーゼインヒビター、例えばテンダミスタット（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔ）、
トレスタチン（ｔｒｅｓｔａｔｉｎ）およびＡ１−３６８８など；（８）インスリン分泌
促進物質、例えばリノグリリド（ｌｉｎｏｇｌｉｒｉｄｅ） ナテグリニド（ｎａｔｅｇ
50
(94)
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ｌｉｎｉｄｅ）、ミチグリニド（ｍｉｔｉｇｌｉｎｉｄｅ）（ＧＬＵＦＡＳＴ）、ＩＤ１
１０１ Ａ−４１６６など；（９）脂肪酸酸化インヒビター、例えばクロモキシル（ｃｌ
ｏｍｏｘｉｒ）およびエトモキシル（ｅｔｏｍｏｘｉｒ）など；（１０）Ａ２アンタゴニ
スト、例えばミダグリゾール（ｍｉｄａｇｌｉｚｏｌｅ）；イサグリドール（ｉｓａｇｌ
ｉｄｏｌｅ）；デリグリドール（ｄｅｒｉｇｌｉｄｏｌｅ）；イダゾキサン（ｉｄａｚｏ
ｘａｎ）；エアロキサン（ｅａｒｏｘａｎ）；およびフルパロキサン（ｆｌｕｐａｒｏｘ
ａｎ）など；（１１）インスリンまたはインスリン模倣体、例えばビオタ（ｂｉｏｔａ）
、ＬＰ−１００、ノバラピド（ｎｏｖａｒａｐｉｄ）、インスリン デテミル（ｄｅｔｅ
ｍｉｒ）、インスリン リスプロ（ｌｉｓｐｒｏ）、インスリン グラルジン（ｇｌａｒ
ｇｉｎｅ）、インスリン亜鉛懸濁液（レンテ（ｌｅｎｔｅ）およびウルトラレンテ（ｕｌ
10
ｔｒａｌｅｎｔｅ））；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（１７−３６）、ＧＬＰ
−１（７３−７）（インスリントロピン（ｉｎｓｕｌｉｎｔｒｏｐｉｎ））；ＧＬＰ−１
（７−３６）−ＮＨ２）エキセナチド（ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）／エキセンジン（Ｅｘｅｎ
ｄｉｎ）−４、エキセナチド（Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）ＬＡＲ、リナグルチド（Ｌｉｎａｇ
ｌｕｔｉｄｅ）、ＡＶＥ００１０、ＣＪＣ １１３１、ＢＩＭ５１０７７、ＣＳ ８７２
、ＴＨ０３１８、ＢＡＹ−６９４３２６、ＧＰ０１０、ＡＬＢＵＧＯＮ（アルブミンに融
合したＧＬＰ−１）、ＨＧＸ−００７（エパック（Ｅｐａｃ）アゴニスト）、Ｓ−２３５
２１、およびＷＯ ０４／０２２００４、ＷＯ ０４／３７８５９に開示されている化合
物など；（１２）非チアゾリジンジオン、例えばＪＴ−５０１およびファルグリタザール
（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）など；（１３）Ｐ
20
ＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えばＡＶＥ ０８４７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５
３６、ＧＷ１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＢＭ ６
４２、ＬＲ−９０、ＬＹ５１０９１９、ＭＫ−０７６７、ＯＮＯ ５１２９、ＳＢ ２１
９９９４、ＴＡＫ−５５９、ＴＡＫ−６５４、６７７９５４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌ
ｉｎｅ）、Ｅ−３０３０（Ｅｉｓａｉ）、ＬＹ５１０９２９（Ｌｉｌｌｙ）、ＡＫ１０９
（Ａｓａｈｉ）、ＤＲＦ２６５５（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＤＲＦ８３５１（Ｄｒ．Ｒｅｄ
ｄｙ）、ＭＣ３００２（Ｍａｘｏｃｏｒｅ）、ＴＹ５１５０１（ＴｏａＥｉｙｏ）、ファ
ルグリタザール（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）、ナベグリタザール（ｎａｖｅｇｌｉｔａｚ
ａｒ）、ムラグリタザール（ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ）、ペリグリタザール（ｐｅｌｉ
ｇｌｉｔａｚａｒ）、テサグリタザール（ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）（ＧＡＬＩＤＡ）
30
、レグリタザール（ｒｅｇｌｉｔａｚａｒ）（ＪＴ−５０１）、チグリタザール（ｃｈｉ
ｇｌｉｔａｚａｒ）、およびＷＯ ９９／１６７５８、ＷＯ ９９／１９３１３、ＷＯ ９９／２０６１４、ＷＯ ９９／３８８５０、ＷＯ ００／２３４１５、ＷＯ ００／２
３４１７、ＷＯ ００／２３４４５、ＷＯ ００／５０４１４、ＷＯ ０１／００５７９
、ＷＯ ０１／７９１５０、ＷＯ ０２／０６２７９９、ＷＯ ０３／０３３４８１、Ｗ
Ｏ ０３／０３３４５０、ＷＯ ０３／０３３４５３；および（１４）インスリン、イン
スリン模倣体および他のインスリン増感薬；（１５）ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト；（１
６）ＧＬＫモジュレーター、例えばＰＳＮ１０５、ＲＯ ２８１６７５、ＲＯ ２７４３
７５、およびＷＯ ０３／０１５７７４、ＷＯ ０３／０００２６２、ＷＯ ０３／０５
５４８２、ＷＯ ０４／０４６１３９、ＷＯ ０４／０４５６１４、ＷＯ ０４／０６３
40
１７９、ＷＯ ０４／０６３１９４、ＷＯ ０４／０５０６４５に開示されているものな
ど；（１７）レチノイド モジュレーター、例えば、ＷＯ ０３／０００２４９に開示さ
れているもの；（１８）ＧＳＫ ３ベータ／ＧＳ ３インヒビター、例えば４−［２−（
２−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］
ピリジン、ＣＴ２１０２２、ＣＴ２００２６、ＣＴ−９８０２３、ＳＢ−２１６７６３、
ＳＢ４１０１１１、ＳＢ−６７５２３６、ＣＰ−７０９４９、ＸＤ４２４１、およびＷＯ
０３／０３７８６９、０３／０３８７７、０３／０３７８９１、０３／０２４４４７、
０５／０００１９２、０５／０１９２１８に開示されている化合物など；（１９）グリコ
ーゲンホスホリラーゼ（ＨＧＬＰａ）インヒビター、例えばＡＶＥ ５６８８、ＰＳＮ ３５７、ＧＰｉ−８７９、ＷＯ ０３／０３７８６４、ＷＯ ０３／０９１２１３、ＷＯ
50
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０４／０９２１５８、ＷＯ ０５／０１３９７５、ＷＯ ０５／０１３９８１、ＵＳ ２００４／０２２０２２９およびＪＰ ２００４−１９６７０２に開示されているものな
ど；（２０）ＡＴＰ消費促進物質、例えば、ＷＯ ０３／００７９９０に開示されている
もの；（２１）ＰＰＡＲγアゴニストとメトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）との一定の
組合せ、例えばＡＶＡＮＤＡＭＥＴ；（２２）ＰＰＡＲ ｐａｎアゴニスト、例えばＧＳ
Ｋ ６７７９５４；（２３）ＧＰＲ４０（Ｇ−タンパク質共役受容体４０）（ＳＮＯＲＦ
５５とも称される）、例えばＢＧ７００、およびＷＯ ０４／０４１２６６、０４／０２
２５５１、０３／０９９７９３に開示されているもの；（２４）ＧＰＲ１１９（Ｇ−タン
パク質共役受容体１１９（ＲＵＰ３、ＳＮＯＲＦ２５とも称される）、例えばＲＵＰ３、
ＨＧＰＲＢＭＹ２６、ＰＦＩ ００７、ＳＮＯＲＦ ２５；（２５）アデノシン受容体２
10
Ｂアンタゴニスト、例えばＡＴＬ−６１８、ＡＴ１−８０２、Ｅ３０８０など；（２６）
カルチニンパルミトイルトランスフェラーゼインヒビター、例えばＳＴ １３２７および
ＳＴ １３２６など；（２７）フルクトース ３，６−ビスホスファターゼインヒビター
、例えばＣＳ−９１７、ＭＢ７８０３など；（２８）グルカゴンアンタゴニスト、例えば
ＡＴ７７０７７、ＢＡＹ ６９４３２６、ＧＷ ４１２３Ｘ、ＮＮ２５０１、およびＷＯ
０３／０６４４０４、ＷＯ ０５／００７８１、ＵＳ ２００４／０２０９９２８、Ｕ
Ｓ ２００４／０２９９４３などに開示されているもの；（３０）グルコース−６−ホス
ファターゼインヒビター；（３１）ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥ
ＰＣＫ）インヒビター；（３２）ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＫ）活性化
因子；（３３）ＲＸＲアゴニスト、例えばＭＣＩ ０３６、ＣＳ０００１８、ＪＮＪ １
20
０１６６８０６、およびＷＯ ０４／０８９９１６、ＵＳ ６７５９５４６など；（３４
）ＳＧＬＴインヒビター、例えばＡＶＥ ２２６８、ＫＧＴ １２５１、Ｔ１０９５／Ｒ
ＷＪ ３９４７１８；（３５）ＢＬＸ−１００２；（３６）アルファグルコシダーゼイン
ヒビター；（３７）グルカゴン受容体アゴニスト；（３８）グルコキナーゼ活性化因子；
３９）ＧＩＰ−１；４０）インスリン分泌促進物質；４１）ＧＰＲ−４０アゴニスト、例
えばＴＡＫ−８７５、５−［４−［［（１Ｒ）−４−［６−（３−ヒドロキシ−３−メチ
ルブトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
１−イル］オキシ］フェニル］イソチアゾール−３−オール １−オキシド、５−（４−
（（３−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）
フェニル）メトキシ）フェニル）イソ，５−（４−（（３−（２−メチル−６−（３−ヒ
30
ドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）メトキシ）フェニル
）イソチアゾール−３−オール １−オキシドおよび５−［４−［［３−［４−（３−ア
ミノプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル］フェニル］メトキシ］フェニル］イソチ
アゾール−３−オール １−オキシド）、およびＷＯ １１／０７８３７１に開示されて
いるもの。
【０２３３】
（ｂ）抗脂質異常症物質、例えば（１）胆汁酸金属イオン封鎖剤、例えばコレスチラミ
ン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、コレセベレム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌｅｍ）、コレ
スチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘
導体；Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）；ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）；およびＱｕｅ
40
ｓｔｒａｎ（登録商標）など；（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、例えば
アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔ
ｉｎ）、ピタバスタチン（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓ
ｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓ
ｔａｔｉｎ）、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓ
ｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）（ＺＤ−４５２２）および
他のスタチン、特にシンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）；（３）ＨＭＧ−ＣｏＡ
シンターゼインヒビター；（４）コレステロール吸収インヒビター、例えばＦＭＶＰ４（
Ｆｏｒｂｅｓ Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、ＫＴ６−９７１（Ｋｏｔｏｂｕｋｉ Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＦＭ−ＶＡ１２（Ｆｏｒｂｅｓ Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、ＦＭ−
50
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ＶＰ−２４（Ｆｏｒｂｅｓ Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、スタノールエステル、ベータ−シト
ステロール、ステロールグリコシド、例えばチケシド（ｔｉｑｕｅｓｉｄｅ）；およびア
ゼチジノン、例えばエゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）、およびＷＯ ０４／００５２４
７に開示されているものなど；（５）アシル補酵素Ａ−コレステロールアシルトランスフ
ェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、例えばアバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフル
シミブ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）、パクチミブ（ｐａｃｔｉｍｉｂｅ）（ＫＹ５０５）、
ＳＭＰ ７９７（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、ＳＭ３２５０４（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、およびＷ
Ｏ ０３／０９１２１６に開示されているものなど；（６）ＣＥＴＰインヒビター、例え
ばＪＴＴ ７０５（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａ
ｐｉｂ）、ＣＰ ５３２，６３２、ＢＡＹ６３−２１４９（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣ ５９１
10
、ＳＣ ７９５など；（７）スクアレンシンターゼインヒビター；（８）抗酸化物質、例
えばプロブコール（ｐｒｏｂｕｃｏｌ）など；（９）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばベク
ロフィブラート（ｂｅｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、ベザフィブラート（ｂｅｚａｆｉｂｒａ
ｔｅ）、シプロフィブラート（ｃｉｐｒｏｆｉｂｒａｔｅ）、クロフィブラート（ｃｌｏ
ｆｉｂｒａｔｅ）、エトフィブラート（ｅｔｏｆｉｂｒａｔｅ）、フェノフィブラート（
ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、ジェムカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）およびジェムフィブロ
ジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、ＧＷ ７６４７、ＢＭ １７０７４４（Ｋｏｗａ）、
ＬＹ５１８６７４（Ｌｉｌｌｙ）、ＧＷ５９０７３５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ
）、ＲＰ−１０１（Ｋｙｏｒｉｎ）、ＤＲＦ１０９４５（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＮＳ−２
２０／Ｒ１５９３（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｈｉｎｙａｋｕ／Ｒｏｃｈｅ）、ＳＴ１９２９（Ｓ
20
ｉｇｍａ Ｔａｕ）、ＭＣ３００１／ＭＣ３００４（ＭａｘｏＣｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌｓ）、ジェムカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）カルシウム、他のフィブル酸
誘導体、例えばＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）およびＴｒｉｃｏ
ｒ（登録商標）、およびＵＳ ６，５４８，５３８に開示されているものなど；（１０）
ＦＸＲ受容体モジュレーター、例えばＧＷ ４０６４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ
）、ＳＲ １０３９１２、ＱＲＸ４０１、ＬＮ−６６９１（Ｌｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎ
ｃｅ）、およびＷＯ ０２／０６４１２５、ＷＯ ０４／０４５５１１に開示されている
ものなど；（１１）ＬＸＲ受容体モジュレーター、例えばＧＷ ３９６５（ＧｌａｘｏＳ
ｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ｔ９０１３１３７およびＸＴＣ０１７９６２８（Ｘ−Ｃｅｐｔｏ
ｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｓａｎｙｏ）、およびＷＯ ０３／０３１４０８、ＷＯ
30
０３／０６３７９６、ＷＯ ０４／０７２０４１に開示されているものなど；（１２）
リポタンパク質合成インヒビター、例えばナイアシン（ｎｉａｃｉｎ）；（１３）レニン
アンジオテンシン系インヒビター；（１４）ＰＰＡＲδ半アゴニスト、例えば、ＷＯ ０
３／０２４３９５に開示されているもの；（１５）胆汁酸再吸収インヒビター、例えばＢ
ＡＲＩ １４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６など
；および胆汁酸金属イオン封鎖剤、例えばコレセベラム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌａｍ）（Ｗ
ＥＬＣＨＯＬ／ＣＨＯＬＥＳＴＡＧＥＬ）、コレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、
コレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、および架橋デキストランのジアルキ
ルアミノアルキル誘導体、（１６）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えばＧＷ ５０１５１６（
Ｌｉｇａｎｄ，ＧＳＫ）、ＧＷ ５９０７３５、ＧＷ−０７４２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈ
40
ｋｌｉｎｅ）、Ｔ６５９（Ａｍｇｅｎ／Ｔｕｌａｒｉｋ）、ＬＹ９３４（Ｌｉｌｌｙ）、
ＮＣ６１００５０（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、およびＷＯ ９７／２８１４９、ＷＯ
０１／７９１９７、ＷＯ ０２／１４２９１、ＷＯ ０２／４６１５４、ＷＯ ０２／
４６１７６、ＷＯ ０２／０７６９５７、ＷＯ ０３／０１６２９１、ＷＯ ０３／０３
３４９３、ＷＯ ０３／０３５６０３、ＷＯ ０３／０７２１００、ＷＯ ０３／０９７
６０７、ＷＯ ０４／００５２５３、ＷＯ ０４／００７４３９およびＪＰ１０２３７０
４９に開示されているものなど；（１７）トリグリセリド合成インヒビター；（１８）ミ
クロソームトリグリセリド輸送体（ＭＴＴＰ）インヒビター、例えばイムプリタピド（ｉ
ｉｍｐｌｉｔａｐｉｄｅ）、ＬＡＢ６８７、ＪＴＴ１３０（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ
）、ＣＰ３４６０８６、およびＷＯ ０３／０７２５３２に開示されているものなど；（
50
(97)
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１９）転写モジュレーター；（２０）スクアレンエポキシダーゼインヒビター；（２１）
低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体誘導因子；（２２）血小板凝集インヒビター；（
２３）５−ＬＯまたはＦＬＡＰインヒビター、および（２４）ナイアシン受容体アゴニス
ト、例えばＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト；（２５）ＰＰＡＲモジュレーター、例えばＷＯ
０１／２５１８１、ＷＯ ０１／７９１５０、ＷＯ ０２／７９１６２、ＷＯ ０２／
０８１４２８、ＷＯ ０３／０１６２６５、ＷＯ ０３／０３３４５３に開示されている
もの；（２６）ＷＯ ０３／０３９５３５に開示されているようなナイアシン結合クロム
；（２７）ＷＯ ０３／０４０１１４に開示されている置換酸誘導体；（２８）注入ＨＤ
Ｌ、例えばＬＵＶ／ＥＴＣ−５８８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＰＯ−Ａ１ Ｍｉｉａｎｏ／Ｅ
ＴＣ２１６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＥＴＣ−６４２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＩＳＩＳ３０１０１２
10
、Ｄ４Ｆ（Ｂｒｕｉｎ Ｐｈａｒｍａ）、合成三量体ＡｐｏＡ１、泡沫細胞に標的化され
るＢｉｏｒａｌ Ａｐｏ Ａ１など；（２９）ＩＢＡＴインヒビター、例えばＢＡＲＩ１
４３／ＨＭＲ１４５Ａ／ＨＭＲ１４５３（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＰＨＡ３８
４６４０Ｅ（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｓ８９２１（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ） ＡＺＤ７８０６（Ａｓ
ｔｒＺｅｎｅｃａ）、ＡＫ１０５（Ａｓａｈ Ｋａｓｅｉ）など；（３０）Ｌｐ−ＰＬＡ
２インヒビター、例えばＳＢ４８０８４８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、６５９
０３２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、６７７１１６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌ
ｉｎｅ）など；（３１）脂質組成に影響を及ぼす他の物質、例えばＥＴＣ１００１／ＥＳ
Ｐ３１０１５（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＥＳＰ−５５０１６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧＩ１０６７
（ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＡＣ３０５６（Ａｍｙｌｉｎ）、ＡＺＤ４６１（Ａｓｔ
20
ｒＺｅｎｅｃａ）；および
（ｃ）抗高血圧物質、例えば（１）利尿薬、例えばチアジド、例えばクロルサリドン（
ｃｈｌｏｒｔｈａｌｉｄｏｎｅ）、クロルチアジド（ｃｈｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ）、ジ
クロロフェンアミド（ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎａｍｉｄｅ）、ヒドロフルメチアジド（
ｈｙｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、インダパミド（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）およ
びヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）；ループ利尿薬、
例えばブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、エタクリル酸、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅ
ｍｉｄｅ）およびトルセミド（ｔｏｒｓｅｍｉｄｅ）；カリウム保持性物質、例えばアミ
ロリド（ａｍｉｌｏｒｉｄｅ）およびトリアムテレン（ｔｒｉａｍｔｅｒｅｎｅ）；およ
びアルドステロン（ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ）アンタゴニスト、例えばスピロノラクトン
30
（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）、エピレノン（ｅｐｉｒｅｎｏｎｅ）など；（２）ベ
ータ−アドレナリン作動性ブロッカー、例えばアセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）
、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、ベタキソロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、ベバン
トロール（ｂｅｖａｎｔｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、ボピン
ドロール（ｂｏｐｉｎｄｏｌｏｌ）、カルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、カルベジ
ロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）、エスモロ
ール（ｅｓｍｏｌｏｌ）、インデノロール（ｉｎｄｅｎｏｌｏｌ）、メタプロロール（ｍ
ｅｔａｐｒｏｌｏｌ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、ネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌ
ｏｌ）、ペンブトロール（ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ）、ピンドロール（ｐｉｎｄｏｌｏｌ）
、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、ソタロール（ｓｏｔａｌｏｌ）、テルタト
40
ロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）、チリソロール（ｔｉｌｉｓｏｌｏｌ）およびチモロー
ル（ｔｉｍｏｌｏｌ）など；（３）カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン
（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アラニジピン（ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン
（ａｚｅｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベニジピン
（ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベプリジル（ｂｅｐｒｉｄｉｌ）、シナルジピン（ｃｉｎａ
ｌｄｉｐｉｎｅ）、クレビジピン（ｃｌｅｖｉｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔ
ｉａｚｅｍ）、エホニジピン（ｅｆｏｎｉｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉ
ｐｉｎｅ）、ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎ
ｅ）、ラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、レミルジピン（ｌｅｍｉｌｄｉｐｉｎｅ）
、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉ
50
(98)
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ｎｅ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニルバジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎ
ｅ）、ニモデピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、ニソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）
、ニトレンジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、マニジピン（ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ）
、プラニジピン（ｐｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）およびベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）な
ど；（４）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、例えばベナゼプリル（ｂ
ｅｎａｚｅｐｒｉｌ）；カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）；シラザプリル（ｃｉｌａ
ｚａｐｒｉｌ）；デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）；エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ
）；ホシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）；イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）；ロ
シノプリル（ｌｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）；モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）；キナプ
リル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）；キナプリラート（ｑｕｉｎａｐｒｉｌａｔ）；ラミプリル
10
（ｒａｍｉｐｒｉｌ）；ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）；ペリンドロプリル
（ｐｅｒｉｎｄｒｏｐｒｉｌ；クアニプリル（ｑｕａｎｉｐｒｉｌ）；スピラプリル（ｓ
ｐｉｒａｐｒｉｌ）；テノカプリル（ｔｅｎｏｃａｐｒｉｌ）；トランドラプリル（ｔｒ
ａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）およびゾフェノプリルなど；（５）中性エンドペプチダーゼイン
ヒビター、例えばオマパトリート（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）、カドキサトリル（ｃａｄ
ｏｘａｔｒｉｌ）およびエカドトリル（ｅｃａｄｏｔｒｉｌ）、ホシドトリル（ｆｏｓｉ
ｄｏｔｒｉｌ）、サムパトリラート（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ
４０３０など；（６）エンドセリンアンタゴニスト、例えばテゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅ
ｎｔａｎ）、Ａ３０８１６５およびＹＭ６２８９９など；（７）血管拡張薬、例えばヒド
ララジン（ｈｙｄｒａｌａｚｉｎｅ）、クロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）、ミノキシジ
20
ル（ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）およびニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩など（
８）アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えばカンデサルタン（ｃａｎｄｅｓ
ａｒｔａｎ）、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓ
ａｒｔａｎ）、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、プラトサルタン（ｐｒａｔｏｓａｒｔ
ａｎ）、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔ
ａｎ）、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）およびＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ
およびＲＮＨ６２７０など；（９）α／βアドレナリンブロッカー、例えばニプラジロー
ル（ｎｉｐｒａｄｉｌｏｌ）、アロチノロール（ａｒｏｔｉｎｏｌｏｌ）およびアモスラ
ロール（ａｍｏｓｕｌａｌｏｌ）など；（１０）アルファ１ブロッカー、例えばテラゾシ
ン（ｔｅｒａｚｏｓｉｎ）、ウラピジル（ｕｒａｐｉｄｉｌ）、プラゾシン（ｐｒａｚｏ
30
ｓｉｎ）、ブナゾシン（ｂｕｎａｚｏｓｉｎ）、トリマゾシン（ｔｒｉｍａｚｏｓｉｎ）
、ドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、ナフトピジル（ｎａｆｔｏｐｉｄｉｌ）、イン
ドラミン（ｉｎｄｏｒａｍｉｎ）、ＷＨＩＰ １６４およびＸＥＮ０１０など；（１１）
アルファ２アゴニスト、例えばロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）、チアメニジン
（ｔｉａｍｅｎｉｄｉｎｅ）、モキソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、リルメニジン（
ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ）およびグアノベンズなど；（１２）アルドステロンインヒビタ
ーなど；（１３）アンジオポエチン−２−結合物質、例えばＷＯ ０３／０３０８３３に
開示されているもの；および
（ｄ）抗肥満物質、例えば（１）５ＨＴ（セロトニン）輸送体インヒビター、例えばパ
ロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フェ
40
ンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ
）、セルタリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）およびイミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）
、およびＷＯ ０３／００６６３に開示されているもの、およびセロトニン／ノルアドレ
ナリン再取り込みインヒビター、例えばシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）（ＭＥ
ＲＩＤＩＡ／ＲＥＤＵＣＴＩＬ）およびドーパミン取り込みインヒビター／ノルエペネフ
リン取り込みインヒビター、例えばラダファキシン（ｒａｄａｆａｘｉｎｅ）塩酸塩、３
５３１６２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）など；（２）ＮＥ（ノルエピネフリン）
輸送体インヒビター、例えばＧＷ ３２０６５９、デスピラミン（ｄｅｓｐｉｒａｍｉｎ
ｅ）、タルスプラム（ｔａｌｓｕｐｒａｍ）およびノミフェンシン（ｎｏｍｉｆｅｎｓｉ
ｎｅ）；（３）ＣＢ１（カンナビノイド−１受容体）アンタゴニスト／逆アゴニスト、例
50
(99)
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えばタラナバント（ｔａｒａｎａｂａｎｔ）、リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）（
ＡＣＣＯＭＰＬＩＡ Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓ
ａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｔａｂｏ）、ＡＶＥ１６２５（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ
）、ＢＡＹ ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）、ＳＬＶ ３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＳＬＶ
３２６（Ｓｏｌｖａｙ）、ＣＰ９４５５９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｅ−６７７６（Ｅｓｔｅ
ｖｅ）、Ｏ１６９１（Ｏｒｇａｎｉｘ）、ＯＲＧ１４４８１（Ｏｒｇａｎｏｎ）、ＶＥＲ
２４３４３（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、ＮＥＳＳ０３２７（Ｕｎｉｖ ｏｆ Ｓａｓｓａｒｉ
Ｕｎｉｖ ｏｆ Ｃａｇｌｉａｒｉ）、および米国特許第４，９７３，５８７号、第５
，０１３，８３７号、第５，０８１，１２２号、第５，１１２，８２０号、第５，２９２
，７３６号、第５，５３２，２３７号、第５，６２４，９４１号、第６，０２８，０８４
10
号および第６，５０９３６７号；およびＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９７／２９０７９、
ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／３７０６１、Ｗ０９８／４１
５１９、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０
０／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／５８８６９
、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０１／７
０７００、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０３／００６００７、
ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０３／０２０２１７、ＷＯ０３／０２６６４７、ＷＯ０３
／０２６６４８、ＷＯ０３／０２７０６９、ＷＯ０３／０２７０７６、ＷＯ０３／０２７
１１４、ＷＯ０３／０３７３３２、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０４／０９６７６３、
ＷＯ０４／１１１０３９、ＷＯ０４／１１１０３３、ＷＯ０４／１１１０３４、ＷＯ０４
20
／１１１０３８、ＷＯ０４／０１３１２０、ＷＯ０５／０００３０１、ＷＯ０５／０１６
２８６、ＷＯ０５／０６６１２６およびＥＰ−６５８５４６など；（４）グレリンアゴニ
スト／アンタゴニスト、例えばＢＶＴ８１−９７（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、ＲＣ１２９１
（Ｒｅｊｕｖｅｎｏｎ）、ＳＲＤ−０４６７７（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、非アシル化グレリ
ン（ＴｈｅｒａＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、およびＷＯ ０１／８７３３５、ＷＯ ０
２／０８２５０、ＷＯ ０５／０１２３３１に開示されているものなど；（５）Ｈ３（ヒ
スタミンＨ３）アンタゴニスト／逆アゴニスト、例えばチオペラミド（ｔｈｉｏｐｅｒａ
ｍｉｄｅ）、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル Ｎ−（４−ペンテニル）
カルバマート）、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、ヨードフェンプロ
ピット（ｉｏｄｏｐｈｅｎｐｒｏｐｉｔ）、イモプロキシファン（ｉｍｏｐｒｏｘｉｆａ
30
ｎ）、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）およびＡ３３１４４０、およびＷＯ ０２／１
５９０５に開示されているもの；およびＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プ
ロパノール］カルバマート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ら，Ｐｈａｒｍａｚ
ｉｅ，５５：３４９−５５（２０００）），ピペリジン含有ヒスタミンＨ３受容体アンタ
ゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ら，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２０
０１））、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ら，Ａｒｃｈ．Ｐ
ｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニル
カルバマート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ら，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−
６（２０００））、およびプロキシファン（ｐｒｏｘｉｆａｎ）誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ
．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３：３３３５−４３（２０００））およびヒスタミン
40
Ｈ３受容体モジュレーター、例えばＷＯ ０３／０２４９２８およびＷＯ ０３／０２４
９２９に開示されているもの；（６）メラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アン
タゴニスト、例えばＴ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、Ｔ７１（Ｔａｋｅｄａ／Ａｍｇ
ｅｎ）、ＡＭＧＮ−６０８４５０、ＡＭＧＮ−５０３７９６（Ａｍｇｅｎ）、８５６４６
４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ａ２２４９４０（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ７９８（
Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＴＣ０１７５／ＡＲ２２４３４９（Ａｒｅｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌｓ）、ＧＷ８０３４３０（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｉｎｅ）、ＮＢＩ−１Ａ（
Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＧＸ−１（Ｎｅｕｒｏｇｅｎ）、
ＳＮＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、ＳＮＡＰ９８４７（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、Ｔ−
２２６２９３（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、ＴＰＩ−１３６１−１７（Ｓａｉｔ
50
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ａｍａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌ／Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒ
ｎｉａ Ｉｒｖｉｎｅ）、およびＷＯ ０１／２１１６９、ＷＯ ０１／８２９２５、Ｗ
Ｏ ０１／８７８３４、ＷＯ ０２／０ １８０９、ＷＯ ０２／０６２４５、ＷＯ ０
２／０７６９２９、ＷＯ ０２／０７６９４７、ＷＯ ０２／０４４３３、ＷＯ ０２／
５１８０９、ＷＯ ０２／０８３１３４、ＷＯ ０２／０９４７９９、ＷＯ ０３／００
４０２７、ＷＯ ０３／１３５７４、ＷＯ ０３／１５７６９、ＷＯ ０３／０２８６４
１、ＷＯ ０３／０３５６２４、ＷＯ ０３／０３３４７６、ＷＯ ０３／０３３４８０
、ＷＯ ０４／００４６１１、ＷＯ ０４／００４７２６、ＷＯ ０４／０１１４３８、
ＷＯ ０４／０２８４５９、ＷＯ ０４／０３４７０２、ＷＯ ０４／０３９７６４、Ｗ
Ｏ ０４／０５２８４８、ＷＯ ０４／０８７６８０；および日本国特許出願番号ＪＰ 10
１３２２６２６９、ＪＰ １４３７０５９、ＪＰ２００４３１５５１１に開示されている
ものなど；（７）ＭＣＨ２Ｒ（メラニン凝集ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト
；（８）ＮＰＹ１（神経ペプチドＹ Ｙ１）アンタゴニスト、例えばＢＭＳ２０５７４９
、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、Ｃ
Ｐ−６７１９０６およびＧＩ−２６４８７９Ａ；および米国特許第６，００１，８３６号
；およびＷＯ ９６／１４３０７、ＷＯ ０１／２３３８７、ＷＯ ９９／５１６００、
ＷＯ ０１／８５６９０、ＷＯ ０１／８５０９８、ＷＯ ０１／８５１７３およびＷＯ
０１／８９５２８に開示されているもの；（９）ＮＰＹ５（神経ペプチドＹ Ｙ５）ア
ンタゴニスト、例えば１５２，８０４、Ｓ２３６７（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）、Ｅ−６９９９
（Ｅｓｔｅｖｅ）、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔ
20
ｈｋｌｉｎｅ）、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ；ＦＲ ２３５，２０８
；ＦＲ ２２６９２８、ＦＲ ２４０６６２、ＦＲ ２５２３８４；１２２９Ｕ９１、Ｇ
Ｉ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、Ｃ−７５（Ｆａｓｇｅｎ）ＬＹ−３７７８９
７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１
９Ａ、Ｓ２３６７（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）、ＪＣＦ−１０４およびＨ４０９／２２；および
米国特許第６，１４０，３５４号、第６，１９１，１６０号、第６，２５８，８３７号、
第６，３１３，２９８号、第６，３２６，３７５号、第６，３２９，３９５号、第６，３
３５，３４５号、第６，３３７，３３２号、第６，３２９，３９５号および第６，３４０
，６８３号；およびＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０およびＦＲ２５２
３８４；およびＰＣＴ公開番号ＷＯ ９７／１９６８２、ＷＯ ９７／２０８２０、ＷＯ
30
９７／２０８２１、ＷＯ ９７／２０８２２、ＷＯ ９７／２０８２３、ＷＯ ９８／
２７０６３、ＷＯ ００／１０７４０９、ＷＯ ００／１８５７１４、ＷＯ ００／１８
５７３０、ＷＯ ００／６４８８０、ＷＯ ００／６８１９７、ＷＯ ００／６９８４９
、ＷＯ ０１／０９１２０、ＷＯ ０１／１４３７６、ＷＯ ０１／８５７１４、ＷＯ ０１／８５７３０、ＷＯ ０１／０７４０９、ＷＯ ０１／０２３７９、ＷＯ ０１／０
２３７９、ＷＯ ０１／２３３８８、ＷＯ ０１／２３３８９、ＷＯ ０１／４４２０１
、ＷＯ ０１／６２７３７、ＷＯ ０１／６２７３８、ＷＯ ０１／０９１２０、ＷＯ ０２／２０４８８、ＷＯ ０２／２２５９２、ＷＯ ０２／４８１５２、ＷＯ ０２／４
９６４８、ＷＯ ０２／０５１８０６、ＷＯ ０２／０９４７８９、ＷＯ ０３／００９
８４５、ＷＯ ０３／０１４０８３、ＷＯ ０３／０２２８４９、ＷＯ ０３／０２８７
40
２６、ＷＯ ０５／０１４５９２、ＷＯ ０５／０１４９３；およびＮｏｒｍａｎら，Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に開示されている化合物；
（１０）レプチン、例えば組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）および組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）；（１１）レプチン誘
導体、例えば特許第５，５５２，５２４号；第５，５５２，５２３号；第５，５５２，５
２２号；第５，５２１，２８３号；ＷＯ ９６／２３５１３；ＷＯ ９６／２３５１４；
ＷＯ ９６／２３５１５；ＷＯ ９６／２３５１６；ＷＯ ９６／２３５１７；ＷＯ ９
６／２３５１８；ＷＯ ９６／２３５１９；およびＷＯ ９６／２３５２０；（１２）オ
ピオイドアンタゴニスト、例えばナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）（Ｒｅｖｅｘ（登
録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン（ｎａｌｏｘｏｎｅ）およびナル
50
(101)
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トレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）；およびＷＯ ００／２１５０９に開示されている
もの；（１３）オレキシンアンタゴニスト、例えばＳＢ−３３４８６７−Ａ（Ｇｌａｘｏ
Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）；およびＷＯ ０１／９６３０２、０１／６８６０９、０２／４
４１７２、０２／５１２３２、０２／５１８３８、０２／０８９８００、０２／０９０３
５５、０３／０２３５６１、０３／０３２９９１、０３／０３７８４７、０４／００４７
３３、０４／０２６８６６、０４／０４１７９１、０４／０８５４０３に開示されている
ものなど；（１４）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト；（１５）Ｃ
ＣＫ−Ａ（コレシストキニンＡ）アゴニスト、例えばＡＲ−Ｒ １５８４９、ＧＩ １８
１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＰＤ１７０２９２、ＰＤ
１４９１６４、ＳＲ１４６１３１、ＳＲ１２５１８０、ブタビンジド（ｂｕｔａｂｉｎ
10
ｄｉｄｅ）、およびＵＳ ５，７３９，１０６に開示されているもの；（１６）ＣＮＴＦ
（毛様体神経栄養因子）、例えばＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫＩｉｎ
ｅ）；ＳＲ１４６１３３（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）；ブタビンジド（ｂｕ
ｔａｂｉｎｄｉｄｅ）；およびＰＤ１７０，２９２、ＰＤ １４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ
）；（１７）ＣＮＴＦ誘導体、例えばアクソカイン（ａｘｏｋｉｎｅ）（Ｒｅｇｅｎｅｒ
ｏｎ）；およびＷＯ ９４／０９１３４、ＷＯ ９８／２２１２８およびＷＯ ９９／４
３
８１３に開示されているもの；（１８）ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進物質受容体）アゴ
ニスト、例えばＮＮ７０３、ヘキサレリン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）、ＭＫ−０６７７、Ｓ
Ｍ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９およびＬ−１６３，２５
20
５、および米国特許第６３５８９５１号、米国特許出願第２００２／０４９１９６号およ
び第２００２／０２２６３７号；およびＷＯ ０１／５６５９２、およびＷＯ ０２／３
２８８８に開示されているもの；（１９）５ＨＴ２ｃ（セロトニン受容体２ｃ）アゴニス
ト、例えばＡＰＤ３５４６／ＡＲ１０Ａ（Ａｒｅｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ
）、ＡＴＨ８８６５１（Ａｔｈｅｒｓｙｓ）、ＡＴＨ８８７４０（Ａｔｈｅｒｓｙｓ）、
ＢＶＴ９３３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ／ＧＳＫ）、ＤＰＣＡ３７２１（ＢＭＳ）、ＩＫ２６
４；ＬＹ４４８１００（Ｌｉｌｌｙ）、ＰＮＵ ２２３９４；ＷＡＹ４７０（Ｗｙｅｔｈ
）、ＷＡＹ６２９（Ｗｙｅｔｈ）、ＷＡＹ１６１５０３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ）、Ｒ−１
０６５、ＶＲ１０６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ／Ｒｏｃｈｅ） ＹＭ ３４８；および米国特
許第３，９１４，２５０号；およびＰＣＴ公開０１／６６５４８、０２／３６５９６、０
30
２／４８１２４、０２／１０１６９、０２／４４１５２；０２／５１８４４、０２／４０
４５６、０２／４０４５７、０３／０５７６９８、０５／０００８４９など；（２０）Ｍ
ｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）アゴニスト；（２１）Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受
容体）アゴニスト、例えばＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＣＨＩＲ９１５（Ｃｈ
ｉｒｏｎ）；ＭＥ−１０１４２（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕ
ｒｅ），ＨＳ−１３１（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＮＢＩ７２４３２（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ
Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＮＣ ７０−６１９（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、Ｔ
ＴＰ２４３５（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）、およびＰＣＴ公開ＷＯ ９９／６４００２、００
／７４６７９、０１／９９１７５２、０１／０１２５１９２、０１／５２８８０、０１／
７４８４４、０１／７０７０８、０１／７０３３７、０１／９１７５２、０１／０１０８
40
４２、０２／０５９０９５、０２／０５９１０７、０２／０５９１０８、０２／０５９１
１７、０２／０６２７６６、０２／０６９０９５、０２／１２１６６、０２／１１７１５
、０２／１２１７８、０２／１５９０９、０２／３８５４４、０２／０６８３８７、０２
／０６８３８８、０２／０６７８６９、０２／０８１４３０、０３／０６６０４、０３／
００７９４９、０３／００９８４７、０３／００９８５０、０３／０１３５０９、０３／
０３１４１０、０３／０９４９１８、０４／０２８４５３、０４／０４８３４５、０４／
０５０６１０、０４／０７５８２３、０４／０８３２０８、０４／０８９９５１、０５／
０００３３９、およびＥＰ １４６００６９およびＵＳ ２００５０４９２６９、および
ＪＰ２００５０４２８３９に開示されているものなど；（２２）モノアミン再取り込みイ
ンヒビター、例えばシブトラトミン（ｓｉｂｕｔｒａｔｍｉｎｅ）（Ｍｅｒｉｄｉａ（登
50
(102)
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録商標）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））およびその塩、および米国特許第４，７４６
，６８０号、第４，８０６，５７０号および第５，４３６，２７２号、および米国特許公
開番号２００２／０００６９６４、およびＷＯ ０１／２７０６８およびＷＯ ０１／６
２３４１に開示されている化合物；（２３）セロトニン再取り込みインヒビター、例えば
デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕ
ｏｘｅｔｉｎｅ）、および米国特許第６，３６５，６３３号、およびＷＯ ０１／２７０
６０およびＷＯ ０１／１６２３４１に開示されているもの；（２４）ＧＬＰ−１（グル
カゴン様ペプチド１）アゴニスト；（２５）トピラマート（Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）（Ｔ
ｏｐｉｍａｘ（登録商標））；（２６）フィトファルム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物
５７（ＣＰ ６４４，６７３）；（２７）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ
10
−２）インヒビター；（２８）β３（ベータアドレナリン受容体３）アゴニスト、例えば
ラフェベルグロン（ｒａｆｅｂｅｒｇｒｏｎ）／ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎ
ｉｐｐｏｎ Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ ４１８７９０、ＢＲＬ−３
７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１
２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＲＣ１０８７（Ｇｌｅｎｍａｒｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌｓ）、ＧＷ ４２７３５３（ソラベグロン（ｓｏｌａｂｅｇｒｏｎ）塩酸塩）
、トレカドリン（Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ）、Ｚｅｎｅｃａ Ｄ７１１４、Ｎ−５９８４（
Ｎｉｓｓｈｉｎ Ｋｙｏｒｉｎ）、ＬＹ−３７７６０４（Ｌｉｌｌｙ）、ＫＴ０７９２４
（Ｋｉｓｓｅｉ）、ＳＲ ５９１１９Ａ、および米国特許第５，７０５，５１５号、ＵＳ
５，４５１，６７７；およびＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７
20
／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６、ＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２、
ＷＯ０２／３２８９７、ＷＯ０３／０１４１１３、ＷＯ０３／０１６２７６、ＷＯ０３／
０１６３０７、ＷＯ０３／０２４９４８、ＷＯ０３／０２４９５３、ＷＯ０３／０３７８
８１、ＷＯ０４／１０８６７４に開示されているものなど；（２９）ＤＧＡＴ１（ジアシ
ルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）インヒビター；（３０）ＤＧＡＴ２（ジア
シルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）インヒビター；（３１）ＦＡＳ（脂肪酸
シンターゼ）インヒビター、例えばセルレニン（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ）およびＣ７５；（
３２）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）インヒビター、例えばテオフィリン（ｔｈｅｏｐ
ｈｙｌｌｉｎｅ）、ペントキシフィリン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、ザプリナス
ト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、アムリノン（ａ
30
ｍｒｉｎｏｎｅ）、ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）、シロスタミド（ｃｉｌｏｓｔａ
ｍｉｄｅ）、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）およびシロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓ
ｔ）、およびＷＯ ０３／０３７４３２、ＷＯ ０３／０３７８９９に記載されているも
の；（３３）チロイドホルモンβアゴニスト、例えばＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢ
ＭＳ）、およびＷＯ ０２／１５８４５；および日本国特許出願番号ＪＰ ２０００２５
６１９０に開示されているもの；（３４）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質１）、２または
３活性化因子、例えばフィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（Τ
ΤΝΡΒ）、およびレチノイン酸；およびＷＯ ９９／００１２３に開示されているもの
；（３５）アシル−エストロゲン、例えば、ｄｅｌ Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ら，Ｏｂ
40
ｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されているオレオイ
ル−エストロン；（３６）グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、例えばＣＰ４７２
５５５（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＫＢ ３３０５、およびＷＯ ０４／０００８６９、ＷＯ ０
４／０７５８６４に開示されているものなど；（３７）１１β ＨＳＤ−１（１１−ベー
タヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）インヒビター、例えばＢＶＴ ３４９８
（ＡＭＧ ３３１）、ＢＶＴ ２７３３、３−（１−アダマンチル）−４−エチル−５−
（エチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−（１−アダマンチル）−５−（
３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−アダマンタニル−４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，３ａ−デカヒドロ−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］［１１］アンヌレン、およびＷＯ ０１／９００
50
(103)
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９１、０１／９００９０、０１／９００９２、０２／０７２０８４、０４／０１１４１０
、０４／０３３４２７、０４／０４１２６４、０４／０２７０４７、０４／０５６７４４
、０４／０６５３５１、０４／０８９４１５、０４／０３７２５１に開示されている化合
物など；（３８）ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）インヒビター
；（３９）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）インヒビター、例えばイソロイ
シンチアゾリジド、バリンピロリジド、シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）（Ｊ
ａｎｕｖｉａ）、サキサグリプチン（ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）、アログリプチン（ａｌ
ｏｇｌｉｐｔｉｎ）、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７（ビルダグリプチン（ｖｉｌ
ｄａｇｌｉｐｔｉｎ））、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、
ＦＥ ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ ０１７７、ＳＤＺ ２７４−４４
10
４、ＧＳＫ ８２３０９３、Ｅ ３０２４、ＳＹＲ ３２２、ＴＳ０２１、ＳＳＲ １６
２３６９、ＧＲＣ ８２００、５７９、ＮＮ７２０１、ＣＲ １４０２３、ＰＨＸ １０
０４、ＰＨＸ １１４９、ＰＴ−６３０、ＳＫ−０４０３；およびＷＯ ０２／０８３１
２８、ＷＯ ０２／０６２７６４、ＷＯ ０２／１４２７１、ＷＯ ０３／０００１８０
、ＷＯ ０３／０００１８１、ＷＯ ０３／０００２５０、ＷＯ ０３／００２５３０、
ＷＯ ０３／００２５３１、ＷＯ ０３／００２５５３、ＷＯ ０３／００２５９３、Ｗ
Ｏ ０３／００４４９８、ＷＯ ０３／００４４９６、ＷＯ ０３／００５７６６、ＷＯ
０３／０１７９３６、ＷＯ ０３／０２４９４２、ＷＯ ０３／０２４９６５、ＷＯ ０３／０３３５２４、ＷＯ ０３／０５５８８１、ＷＯ ０３／０５７１４４、ＷＯ ０
３／０３７３２７、ＷＯ ０４／０４１７９５、ＷＯ ０４／０７１４５４、ＷＯ ０４
20
／０２１４８７０、ＷＯ ０４／０４１２７３、ＷＯ ０４／０４１８２０、ＷＯ ０４
／０５０６５８、ＷＯ ０４／０４６１０６、ＷＯ ０４／０６７５０９、ＷＯ ０４／
０４８５３２、ＷＯ ０４／０９９１８５、ＷＯ ０４／１０８７３０、ＷＯ ０５／０
０９９５６、ＷＯ ０４／０９８０６、ＷＯ ０５／０２３７６２、ＵＳ ２００５／０
４３２９２およびＥＰ １ ２５８ ４７６に開示されている化合物；（４０）リパーゼ
インヒビター、例えばテトラヒドロリプスタチン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｌｉｐｓｔａｔ
ｉｎ）（ｏｒｌｉｓｔａｔ／ＸＥＮＩＣＡＬ）、ＡＴＬ９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ／Ｔａｋ
ｅｄａ）、ＧＴ３８９２５５（Ｇｅｎｚｙｍｅ／Ｐｅｐｔｉｍｍｕｎｅ） トリトン（Ｔ
ｒｉｔｏｎ） ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン（ｌｉｐｓｔａｔｉｎ）
、テアサポニン（ｔｅａｓａｐｏｎｉｎ）およびジエチルウンベリフェリルホスファート
30
、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン（ｖａｌ
ｉｌａｃｔｏｎｅ）、エステラシン（ｅｓｔｅｒａｃｉｎ）、エベラクトン（ｅｂｅｌａ
ｃｔｏｎｅ）Ａ、エベラクトン（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ）ＢおよびＲＨＣ ８０２６７、
およびＷＯ ０１／７７０９４、ＷＯ ０４／１１１００４および米国特許第４，５９８
，０８９号、第４，４５２，８１３号、第５，５１２，５６５号、第５，３９１，５７１
号、第５，６０２，１５１号、第４，４０５，６４４号、第４，１８９，４３８号および
第４，２４２，４５３号に開示されているものなど；（４１）脂肪酸輸送体インヒビター
；（４２）ジカルボキシラート輸送体インヒビター；（４３）グルコース輸送体インヒビ
ター；および（４４）ホスファート輸送体インヒビター；（４５）食欲減退二環式化合物
、例えば１４２６（Ａｖｅｎｔｉｓ）および１９５４（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＷＯ ００／
40
１８７４９、ＷＯ ０１／３２６３８、ＷＯ ０１／６２７４６、ＷＯ ０１／６２７４
７およびＷＯ ０３／０１５７６９に開示されている化合物；（４６）ペプチドＹＹおよ
びＰＹＹアゴニスト、例えばＰＹＹ３３６（Ｎａｓｔｅｃｈ Ｍｅｒｃｋ）、ＡＣ １６
２３５２（ＩＣ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｃｕｒｉｓ／Ａｍｙｌｉｎ）、ＴＭ３０３３
５／ＴＭ３０３３８（７ＴＭ Ｐｈａｒｍａ）、ＰＹＹ３３６（Ｅｍｉｓｐｈｅｒｅ Ｔ
ｅ
ｈｃｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ペジル化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）ペプチドＹＹ３−３６、ＷＯ
０３／０２６５９１、０４／０８９２７９に開示されているものなど；（４７）脂質代
謝モジュレーター、例えばマスリン酸、エリスロジオール、ウルソル酸ウバオール、ベツ
リン酸、ベツリンなど、およびＷＯ ０３／０１１２６７に開示されている化合物；（４
50
(104)
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８）転写因子モジュレーター、例えばＷＯ ０３／０２６５７６に開示されているもの；
（４９）Ｍｃ５ｒ（メラノコルチン５受容体）モジュレーター、例えばＷＯ ９７／１９
９５２、ＷＯ ００／１５８２６、ＷＯ ００／１５７９０、ＵＳ ２００３００９２０
４１に開示されているものなど；（５０）脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）；（５１）Ｍ
ｃ１ｒ（メラノコルチン１受容体モジュレーター、例えばＬＫ−１８４（Ｐｒｏｃｔｏｒ
＆ Ｇａｍｂｌｅ）など；（５２）５ＨＴ６アンタゴニスト、例えばＢＶＴ７４３１６
（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、ＢＶＴ５１８２ｃ（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、Ｅ−６７９５（Ｅ
ｓｔｅｖｅ）、Ｅ−６８１４（Ｅｓｔｅｖｅ）、ＳＢ３９９８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔ
ｈｋｌｉｎｅ）、ＳＢ２７１０４６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＲＯ−０４６
７９０（Ｒｏｃｈｅ）など；（５３）脂肪酸輸送体タンパク質４（ＦＡＴＰ４）；（５４
10
）アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）インヒビター、例えばＣＰ６４０１８６
、ＣＰ６１０４３１、ＣＰ６４０１８８（Ｐｆｉｚｅｒ）；（５５）Ｃ末端成長ホルモン
断片、例えばＡＯＤ９６０４（Ｍｏｎａｓｈ Ｕｎｉｖ／Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など；（５６）オキシントモジュリン（ｏｘｙｎｔｏｍｏｄｕ
ｌｉｎ）；（５７）神経ペプチドＦＦ受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ ０４／０８３
２１８に開示されているものなど；（５８）アミリンアゴニスト、例えばシムリン（Ｓｙ
ｍｌｉｎ）／プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）／ＡＣ１３７（Ａｍｙｌｉｎ）
；（５９）フーディア（Ｈｏｏｄｉａ）およびトリコカウロン（ｔｒｉｃｈｏｃａｕｌｏ
ｎ）抽出物；（６０）ＢＶＴ７４７１３および他の腸脂質食欲抑制物質；（６１）ドーパ
ミンアゴニスト、例えばブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）（ＷＥＬＬＢＵＴＲＪＮ／
20
ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）；（６２）ゾニサミド（ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）（Ｚ
ＯＮＥＧＲＡＮ／Ｄａｉｍｐｐ−オンｌａｎ）など；および
（ｅ）本発明の化合物と組合せて使用するのに適した食欲減退物質、例えばアミノレッ
クス（ａｍｉｎｏｒｅｘ）、アンフェクロラール（ａｍｐｈｅｃｈｌｏｒａｌ）、アンフ
ェタミン（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、ベンズフェタミン（ｂｅｎｚｐｈｅｔａｍｉｎｅ
）、クロルフェンテルミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）、クロベンゾレックス
（ｃｌｏｂｅｎｚｏｒｅｘ）、クロホレックス（ｃｌｏｆｏｒｅｘ）、クロミノレックス
（ｃｌｏｍｉｎｏｒｅｘ）、クロルテルミン（ｃｌｏｒｔｅｒｍｉｎｅ）、シクレキセド
リン（ｃｙｃｌｅｘｅｄｒｉｎｅ）、デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａ
ｍｉｎｅ）、デクストロアンフェタミン（ｄｅｘｔｒｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、ジエ
30
チルプロピオン（ｄｉｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｎ）、ジフェメトキシジン（ｄｉｐｈｅｍ
ｅｔｈｏｘｉｄｉｎｅ）、Ｎ−エチルアンフェタミン（Ｎ−ｅｔｈｙｌａｍｐｈｅｔａｍ
ｉｎｅ）、フェンブトラザート（ｆｅｎｂｕｔｒａｚａｔｅ）、フェンフルラミン（ｆｅ
ｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フェニソレックス（ｆｅｎｉｓｏｒｅｘ）、フェンプロポレッ
クス（ｆｅｎｐｒｏｐｏｒｅｘ）、フルドレックス（ｆｌｕｄｏｒｅｘ）、フルミノレッ
クス（ｆｌｕｍｉｎｏｒｅｘ）、フルフリルメチルアンフェタミン（ｆｕｒｆｕｒｙｌｍ
ｅｔｈｙｌａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、レバンフェタミン（ｌｅｖａｍｆｅｔａｍｉｎｅ
）、レボファセトペラン（ｌｅｖｏｐｈａｃｅｔｏｐｅｒａｎｅ）、マジンドール（ｍａ
ｚｉｎｄｏｌ）、メフェノレックス（ｍｅｆｅｎｏｒｅｘ）、メタンフェプラモン（ｍｅ
ｔａｍｆｅｐｒａｍｏｎｅ）、メタンフェタミン（ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、
40
ノルプソイドエフェドリン（ｎｏｒｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）、ペントレックス
（ｐｅｎｔｏｒｅｘ）、フェンジメトラジン（ｐｈｅｎｄｉｍｅｔｒａｚｉｎｅ）、フェ
ンメトラジン（ｐｈｅｎｍｅｔｒａｚｉｎｅ）、フェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｍｅ
）、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス（ｐｉｃｉｌｏｒｅｘ）およびシブト
ラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、およびそれらの医薬上許容される塩（これらに限定
されるものではない）。特に適当なクラスの食欲減退物質としては、ハロゲン化アンフェ
タミン誘導体、例えばクロルフェンテルミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）、ク
ロホレックス（ｃｌｏｆｏｒｅｘ）、クロルテルミン（ｃｌｏｒｔｅｒｍｉｎｅ）、デク
スフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フェンフルラミン（ｆｅｎｆ
ｌｕｒａｍｉｎｅ）、イシロレックス（ｐｉｃｉｌｏｒｅｘ）およびシブトラミン（ｓｉ
50
(105)
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ｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、およびそれらの医薬上許容される塩が挙げられる。本発明の化合
物と組合せて使用される格別なハロゲン化アンフェタミン誘導体には、フェンフルラミン
（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）およびデクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａ
ｍｉｎｅ）、およびそれらの医薬上許容される塩が含まれる。
【０２３４】
本発明の化合物と組合せて使用される具体的な化合物には、シンバスタチン（ｓｉｍｖ
ａｓｔａｔｉｎ）、メバスタチン（ｍｅｖａｓｔａｔｉｎ）、エゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍ
ｉｂｅ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、シタグリプチン（ｓｉｔａ
ｇｌｉｐｔｉｎ）、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒ
ａｍｉｎｅ）、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）、クネキサ（Ｑｎｅｘａ）、トピラ
10
マート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）、ブプリオ
ピオン（ｂｕｐｒｉｏｐｉｏｎ）、フェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）およびロ
サルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、ヒドロクロロチアジドを伴うロサルタンが含まれる。本
発明の化合物と組合せて使用される具体的なＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニストには以
下のものが含まれる：ＷＯ０３／０７７８４７に記載されているもの、例えばＮ−［３−
（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４
−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３
−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−
（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［
３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル
20
］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
およびそれらの医薬上許容される塩；およびＷＯ０５／０００８０９に記載されているも
の、例えば３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン
｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル、１−｛
１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−
ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール、３−（（Ｓ）−（４−クロロ
フェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（Ｓ）−
（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−
フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−
30
（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメ
チルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−
｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−
３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−
［（Ｓ）−｛４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオ
ロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピ
ル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、および５−（（４−クロロフェニ
ル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチ
ルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル、および
それらの医薬上許容される塩；および３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（
40
１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン
−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛
（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−
２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニ
トリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピ
ル｝アゼチジン−１−イル）（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（
Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−
５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェ
50
(106)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
ニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［
（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−
２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン
−１−イル）（４−シアノフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シ
アノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，
４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−
イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ
）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル
、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−
10
オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フル
オロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−（３−｛１−［１−（
ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５
−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチ
ル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェ
ニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル
）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニ
ル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フ
ルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［
20
（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−
イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−
１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−
２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シ
アノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−
テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メ
チル］ベンゾニトリル、５−｛３−［（Ｓ）−｛３−［｛１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５
−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（
４−クロロフェニル）メチル］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）
30
−オン、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オ
キソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル
｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾ
ニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（５−
オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチ
ル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベン
ゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−
２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−
１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−
40
２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロ
ピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（
５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−クロロフェニ
ル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フル
オロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−シアノフェニル）メチル］アゼ
チジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリ
ル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−
オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオ
ロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−
50
(107)
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｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５
−フルオロベンゾニトリル、５−［３−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１
Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼ
チジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−
オン、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−
ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メ
チル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、４−｛（Ｓ）−
｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプ
ロピル］アゼチジン−１−イル｝［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−
10
オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−ベンゾニトリル、およびそれらの医
薬上許容される塩。
【０２３５】
本発明の化合物と組合せて使用される具体的なＮＰＹ５アンタゴニストには以下のもの
が含まれる：３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾ
フラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−（
７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベン
ゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、Ｎ−［５−（３−
フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１
（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−
20
（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イ
ソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キ
ノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベン
ゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピ
ラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−
４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−｛３−フルオロフェニル）−２−ピリミジ
ニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキ
サン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−
ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シ
クロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフ
30
ェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３
Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（
１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’
−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェ
ニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ）
，１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−
フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シ
クロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ）
，１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、およびそれらの医薬上許容される塩
40
およびエステル。
【０２３６】
本発明の化合物と組合せて使用される具体的なＡＣＣ−１／２インヒビターには以下の
ものが含まれる：１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−
オン；（５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−
オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−
２−イル）メチルピバラート、５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノ
リン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］
−６−イル｝ニコチン酸、１’−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフ
50
(108)
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トイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリ
ジン］−４−オン、および１’−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カ
ルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペ
リジン］−４−オン、およびそれらの医薬上許容される塩およびエステル。本発明の化合
物と組合せて使用される具体的なＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト化合物には以下のものが含ま
れる；１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−４−［（
４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（４−フルオロベ
ンジル）オキシ］−１−｛４−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フ
ェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェ
ニル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オ
10
ン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−エチルア
ゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−ク
ロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−プロピルアゼチジン−３−イ
ル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンおよび４−［（５−クロロピリジン
−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛［（２Ｓ）−１−エチルアゼチジン−２−イル］
メトキシ｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、またはそれらの医薬上許容される塩
。
【０２３７】
本発明の化合物と組合される具体的なＤＰ−ＩＶインヒビターはジャヌビア（Ｊａｎｕ
ｖｉａ）、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブ
20
タノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンから選択される。特に、式Ｉの化合物は、好ましく
は、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイ
ル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリ
アゾロ［４，３−ａ］ピラジンおよびその医薬上許容される塩と組合される。
【０２３８】
本発明の化合物と組合せて使用される具体的なＨ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト
／逆アゴニストには以下のものが含まれる：ＷＯ０５／０７７９０５に記載されているも
の、例えば３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−
２−エチルピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−
30
シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ
］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−エチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチ
ルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−オン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１
−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２，５−ジ
メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニ
ル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリ
ノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−５−
メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピ
40
ペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キ
ナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル
｝−７−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロ
ブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−メトキシ−２−メチル−４（３
Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］
フェニル｝−６−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１
−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−８−フルオロ−２−メチル
−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）
オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フル
50
(109)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
オロ−２−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（
１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［４，３
−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（
１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ
）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキ
シ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２，５−ジメチル
−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾ
リノン、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−
５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−フルオロ−２−メチル−３−
｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
10
、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェ
ニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（
３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナ
ゾリノン、７−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリ
ジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３
−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）
ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、５−フルオロ−２−メチル−３−
（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−
４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロ
リジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ
20
）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリ
ジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン｝、６−メトキシ
−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポ
キシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、およびそれらの医薬上許容される塩。
【０２３９】
本発明の化合物と組合せて使用される具体的なＣＣＫ１Ｒアゴニストには以下のものが
含まれる：３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸
；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェ
ニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフ
30
トエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸
；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸
；および３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル
）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１
−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；およびそれらの医薬上許容される塩。
【０２４０】
本発明の化合物と組合せて使用される具体的なＭＣ４Ｒアゴニストには以下のものが含
まれる：１）（５Ｓ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，
40
３，４−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２
−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５
−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン
］；２）（５Ｒ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，
４−トリフルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−
メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−
イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］
；３）２−（１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフル
オロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５Ｈ−
スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−７，４’−ピペリジン］−５−イル）−２−メ
50
(110)
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チルプロパンニトリル；４）１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（
２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−
メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−
イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］
；５）Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１
−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−１’Ｈ，５Ｈ
−スピロ［フロ−［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カル
ボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−シクロペンチル］−Ｎ−メチルテトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；６）２−［３−クロロ−１’−（｛（１Ｒ，２Ｒ）
−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［メチル｛テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
10
４−イル）アミノ］−シクロペンチル｝−カルボニル）−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フ
ロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル］−２−メチル−プロパ
ン−ニトリル；およびそれらの医薬上許容される塩。
【０２４１】
好ましくは、適切なニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストが本発明の
ＡＭＰキナーゼ活性化因子と共に使用されうる。本発明において使用されるＮＫ−１受容
体アンタゴニストは当技術分野において十分に記載されている。本発明において使用され
るＮＫ−１受容体アンタゴニストには以下のものが含まれる：（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ
３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メ
チル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−
20
ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェ
ニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モル
ホリン；アペルピタント（ａｐｅｒｐｉｔａｎｔ）；ＣＪ１７４９３；ＧＷ５９７５９９
；ＧＷ６７９７６９；Ｒ６７３；Ｒ０６７３１９；Ｒ１１２４；Ｒ１２０４；ＳＳＲ１４
６９７７；ＳＳＲ２４０６００；Ｔ−２３２８；およびＴ２７６３；またはそれらの医薬
上許容される塩。
【０２４２】
「治療的有効量」なる語は、治療されている障害の症状の軽減を含む、研究者、獣医、
医師または他の臨床家により求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的また
は医学的応答を惹起する、構造式Ｉの化合物の量を意味する。本発明の治療の新規方法は
30
、当業者に公知の障害に対するものである。「哺乳動物」なる語は、ヒト、ならびに随伴
動物、例えばイヌおよびネコを含む。
【０２４３】
式Ｉの化合物の、第２の活性成分に対する重量比は、各成分の有効量によって変動する
ことがあり、それに左右されるであろう。一般に、それぞれの有効量が用いられるであろ
う。したがって、例えば、式Ｉの化合物がＤＰＩＶインヒビターと組合される場合、ＤＰ
ＩＶインヒビターに対する式Ｉの化合物の重量比は、一般に、約１０００：１∼約１：１
０００、好ましくは、約２００：１∼約１：２００の範囲となろう。式Ｉの化合物と他の
活性成分との組合せも、一般に、前記範囲内となるが、各場合において、各活性成分の有
効量が用いられるべきである。
40
【０２４４】
本発明の構造式Ｉの化合物は、適切な材料を使用して、以下のスキーム、中間体および
実施例の方法により製造可能であり、以下の具体的な実施例により更に例示される。更に
、本明細書に含まれる開示に記載されている方法を用いることにより、当業者は、本出願
で特許請求されている本発明の追加的な化合物を容易に製造することが可能である。しか
し、実施例に例示されている化合物は、本発明とみなされる唯一の属概念を構成すると解
釈されるべきではない。実施例は更に、本発明の化合物の詳細を例示する。これらの化合
物を製造するために以下の製造手順の条件および方法の公知変形が用いられうることを当
業者は容易に理解するであろう。本化合物は、一般に、それらの医薬上許容される塩（例
えば、本明細書に既に記載されているもの）の形態で単離される。所望の反応を促進し、
50
(111)
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望ましくない反応を最小にするための、アミンおよびカルボン酸官能基に対する保護基の
使用は、十分に記載されている。保護基を除去するのに必要な条件は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ
．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１のような標準的なテキストに見出される。ＣＢＺおよびＢ
ＯＣが、有機合成において一般に使用される保護基であり、それらの除去条件は当業者に
公知である。特に示されていない限り、全ての温度は摂氏（度）である。質量スペクトル
（ＭＳ）は、電子スプレーイオン質量分析により測定した。
【０２４５】
本発明の化合物の製造の説明に用いられている略語を以下に示す。ＡＣＮはアセトニト
10
リルである。ＡｃＯＨは酢酸である。Ｃは炭素である。ＣＶはカラム体積である。ＤＡＳ
Ｔは（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリドである。ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［
５．４．０］ウンデカ−７−エンである。ＤＩＢＡＬ−Ｈは、水素化ジ−イソブチルアル
ミニウムである。ＤＣＭはジクロロメタンである。ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルア
ミンである。ＤＭＡはジメチルアセタールである。ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンで
ある。ＤＭＦはジメチルホルムアミドである。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである。
ｄｐｐｆ ＤＣＭ錯体は１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセンジクロロ
メタン錯体である。Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルである。ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである
。ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセンである。ＥｔＯＨは
エタノールである。Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンである。ｈは時間である。ＨＰＬＣは高
20
圧液体クロマトグラフィーである。ＩＳＣＯ Ｒｆは、ａＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラムを使用する中圧液体クロマトグラフィーにより決定さ
れたＲｆである。イソマンニドは１，４：３，６−ジ−アンヒドロ−マンニトールである
。ＫＯＡｃは酢酸カリウムである。Ｌはリットルである。ＬＣ／ＭＳおよびＬＣ−ＭＳは
液体クロマトグラフィー／質量分析である。ＫＯＴＭＳはカリウムトリメチルシラノラー
トである。ＬＡＨは水素化リチウムアルミニウムである。Ｍはモル濃度である。ｍｌおよ
びｍＬはミリリットルである。Ｍｅはメチルである。ＭｅＣＮはアセトニトリルである。
ＭｅＩはヨウ化メチルである。ＭｅＭｇＢｒはメチルマグネシウムブロミドである。Ｍｅ
ＯＨはメタノールである。ＭｇＢｒは臭化マグネシウムである。ｍｉｎは分である。ｍｍ
ｏｌはミリモルである。ｍ−ＣＰＢＡはメタクロロ過安息香酸である。ＭＴＢＥはｔｅｒ
30
ｔ−ブチルメチルエーテルである。Ｎはノルマルである。ＮａＯＡｃは酢酸ナトリウムで
ある。ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドである。ＮＩＳはＮ−ヨードスクシンイミドで
ある。ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンである。ＰｈＳｉＨはフェニルシランである。
ｗｔ％は重量パーセントである。ｐｓｉはポンド毎平方インチである。ＲＴは室温である
。Ｒｔは保持時間である。ロシェル塩はカリウムナトリウムタルトラートである。ＳＥＭ
は２−（トリメチルシリル）エトキシメチルである。ＳＥＭＣｌは２−（トリメチルシリ
ル）−エトキシメチルクロリドである。ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオリド
である。ＴＭＳはトリメチルシリルである。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である。ＴＨＦは
テトラヒドロフランである。
【０２４６】
40
マイクロ波（ＭＷ）反応は、示されている反応時間にわたって一定に維持された、示さ
れている一定温度で、密閉反応バイアル内で、単一モードで作動するＢｉｏｔａｇｅ Ｅ
ｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒで行った。中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）精製
は、３６∼６０ミクロンのシリカゲルが予め充填されたＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｒ
ｅｄｉＳｅｐ（登録商標）順相カラムで行った。ＬＣ−ＭＳ系は、０．１ｍＬ／分の流量
を受け取るＳｈｉｍａｄｚｕＵＶ検出器を伴う、０．１ｍＬ／分の流量を受け取る陽イオ
ンモードで作動するＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ１５０ＥＸ ＭＳを
含むものであった。特に示されていない限り、ＬＣ条件は以下のとおりであった：溶媒Ａ
＝アセトニトリル中の０．０３％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝水中の０．０５％ ＴＦＡ；流量＝
１０ｍＬ／分；カラム：ＣｈｒｏｍｏＨｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ−１８ｅ，
50
(112)
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１００×４．６ｍｍ；勾配プログラム：分（％Ｂ）０（９５），１．６（５），２．６（
５），２．７（９５），３．０（９５）。特に示されていない限り、ＤＭＳＯ−ｄ６中、
３００または５００ＭＨｚで１Ｈ ＮＭＲを得、ＣＤ２ＨＳ（Ｏ）ＣＤ３（δ２．５０４
）を基準線内部標準として使用して、スペクトルをδ単位で記録した。Ｃ，Ｈ，Ｎ微量分
析はＲｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｍｉｃｒｏｌｉｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｍ
ａｄｉｓｏｎ，ＮＪにより行われた。
【０２４７】
以下の反応スキームは、本発明において記載されている構造式Ｉの化合物の合成のため
に用いられうる方法を例示するものである。特に示されていない限り、全ての置換基は前
記と同義である。有機合成の文献において公知の合成変換に基づく幾つかの方法が一般式
10
Ｉの表題化合物の製造に用いられうる。
【化１０】
20
【０２４８】
中間体１
【化１１】
30
【０２４９】
６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン
工程Ａ ５，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン
５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１６ｇ，９２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（
７０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１４．８ｇ，１１１ｍｍｏｌ）を加
40
えた。混合物を一晩、８０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で希
釈し、濾過した。固体残渣を、ＡｃＯＨ、水で洗浄し、ついで乾燥させて所望の生成物を
白色固体として得、これを、更に精製することなく次工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：計算
値（Ｃ５Ｈ３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２として）：２０８．０，実測ｍ／ｅ：２０８．０７（Ｍ＋Ｈ
）＋（Ｒｔ １．４８／５分）。
【０２５０】
工程Ｂ ５−ジクロロ−６−ヨード−３−ニトロピリジン−２−アミン
５，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１５ｇ，７２．１ｍｍｏｌ）の
ＡｃＯＨ（７０ｍＬ）中の溶液に、ヨウ化ナトリウム（４３．２ｇ，１４９．９ｍｍｏｌ
）を加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水（７０ｍＬ）で希釈し、
50
(113)
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濾過した。固体残渣を水で洗浄し、ついで真空下で乾燥させて所望の生成物を淡黄色固体
として得、これを、更に精製することなく次工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ５
Ｈ３ＣｌＩＮ３Ｏ２として）：２９９．４５，実測ｍ／ｅ：２９９．９４（Ｍ＋Ｈ）＋（
Ｒｔ ２．１８／５分）。
【０２５１】
工程Ｃ ５−クロロ−６−ヨードピリジン−２，３−ジアミン
５−ジクロロ−６−ヨード−３−ニトロピリジン−２−アミン（１８．９ｇ，６３．１
ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の懸濁液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５７ｇ
，２５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で０．５時間加熱した。混合物を室温に加
温し、１５０ｍＬの水と６０ｇのＫＦとのスラリーで処理し、０．５時間撹拌した。つい
10
で混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）と水（３００ｍＬ）との間に分配させた。酢酸エチ
ル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルの１００ｇパッドで濾
過した。濾液を濃縮し、真空下で乾燥させてオフホワイト色固体を得、これを、更に精製
することなく次工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ５Ｈ５ＣｌＩＮ３として）：２
６９．４７，実測ｍ／ｅ：２６９．９９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．３５８／５分）。
【０２５２】
工程Ｄ ６−クロロ−５−ヨード−１．３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４．５−ｂ］ピ
リジン−２−チオン
ＤＭＡＰ（１５．４ｇ，１２６ｍｍｏｌ）を５−クロロ−６−ヨードピリジン−２，３
−ジアミン（１７ｇ， ６３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に加えた。つい
20
でチオホスゲン（４．９ｍＬ，６３．１ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下漏斗で滴下し、室温で
１時間撹拌した。ついで混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）と２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ
）との間に分配させた。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濃縮して所望の生成物を白色粉末として得、これを、更に精製することなく次工程で使用
した。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ６Ｈ３ＣｌＩＮ３Ｓとして）：３１１．５，実測ｍ／ｅ：
３１１．９１（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．６９／５分）。
【０２５３】
工程Ｅ ６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン
６−クロロ−５−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
30
−２−チオン（１１．０ｇ，３５．３ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２．３８ｇ，４２．４ｍ
ｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）中の懸濁液を、室温で０．５時間撹拌した。ついで
ヨードメタン（２．２ｍＬ，３５．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した
。エタノールを真空下で除去し、生じた残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と２Ｎ ＨＣｌ
（５０ｍＬ）との間に分配させた。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、シリカゲルの１００ｇパッドで濾過し、濃縮して所望の生成物を白色固体とし
て得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ７Ｈ５ＣｌＩＮ３Ｓとして）：３２５．５６，実測ｍ／
ｅ：３２５．８８（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ ２．０５／５分）。
【０２５４】
工程Ｆ ６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５
40
−ｂ］ピリジン
６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ
］ピリジン（５．０ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）／水（１０
０ｍＬ）懸濁液にオキソン（２０．８ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１
８時間撹拌した。懸濁液を半溶ガラス漏斗で濾過し、濾液を酢酸エチルと飽和硫酸水素ナ
トリウムとの間に分配させた。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濃縮して表題化合物を白色固体として得、これを、更に精製することなく次工程で
使用した。溶解度のせいで精製できず、これをそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：計算値（
Ｃ７Ｈ５ＣｌＮ３Ｏ２Ｓとして）：３５７．５６，実測ｍ／ｅ：３５７．０７（Ｍ＋Ｈ）
＋
（Ｒｔ １．３６／５分） １Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４
50
(114)
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４（１Ｈ，ｓ），３．５３（３Ｈ，ｓ）。
【０２５５】
中間体２
【化１２】
10
【０２５６】
６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル
）エトキシ］メチル｝−イミダゾ［４．５−ｂ］ピリジン
窒素雰囲気下、０℃で、中間体１（５．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
（２．９２ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＳＥＭ−Ｃｌ（２．４
８ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間にわたって室温に加温した。反応物
を酢酸エチルと飽和水性塩化アンモニウムとの間に分配させた。有機層を水、食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）１００Ｇ ＳＮ
ＡＰカートリッジを使用し、０∼２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよびそれに続く２０∼１
００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配を用いる生じた残渣のフラッシュクロマトグラフ
ィーは、表題化合物を透明油として与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ３
20
＋
Ｏ３ＳＳｉとして）：４８７．８，実測ｍ／ｅ：４２８．９（Ｍ＋Ｈ）
（Ｒｔ ２．５
４／５分）。
【０２５７】
中間体３
【化１３】
30
【０２５８】
メチル ５−［（６−クロロ−５−ヨード−１−｛［（２−（トリメチルシリル）エトキ
シ］メチル｝−１Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチル
ベンゾアート
窒素雰囲気下、室温で、中間体２（１．６ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）およびメチル ５−
ヒドロキシ−２−メチルベンゾアート（０．８２ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０
ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２．６７ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分
間撹拌し、ついで酢酸エチルと１０％水性クエン酸との間に分配させた。有機層を水、食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）１００
Ｇ ＳＮＡＰカートリッジを使用し、０∼１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配を用
いる生じた残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、表題化合物を白色固体として与えた
。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ３Ｏ４ＳＳｉとして）：５７３．８９，実測
ｍ／ｅ：５７３．９３（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ ２．９２／５分）。
【０２５９】
中間体４
40
(115)
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【化１４】
【０２６０】
エチル トランス−４−［（６−クロロ−５−ヨード−１−｛プロパ−２−エン−１−イ
ル｝−１Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボ
10
キシラート
室温で、中間体１（５．９ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）および臭化アリル（１．７ｍＬ，１
９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、水素化ナトリウム（４７５ｍｇ，１９．８ｍｍｏｌ）
を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。ついで反応物をエチル−４−ヒドロキシシ
クロヘキサンカルボキシラート（１０．６４ｍＬ，６６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（９．９
５ｍＬ，６６ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。反応物をＥｔＯＡｃと１０％水性クエン酸
との間に分配させた。ＥｔＯＡｃ層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）１００Ｇ ＳＮＡＰカートリッジを使用し、０∼２
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いる生じた残渣のフラッシュクロマトグラフィーは
、表題化合物を無色油として与え、これは一晩の真空乾燥後に固化した。ＬＣ−ＭＳ：計
20
算値（Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏ３として）：４８９．７，実測ｍ／ｅ：４８９．９（Ｍ＋
Ｈ）＋（Ｒｔ ２．７５／５分）。
【０２６１】
中間体５
【化１５】
30
【０２６２】
エチル トランス−４−｛［（５−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−１−｛プロパ
−２−エン−１−イル｝−１Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝シ
クロヘキサンカルボキシラート
窒素雰囲気下、室温で、中間体４（５５０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェ
ニルボロン酸（２７１ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．１ｇ，３．３
７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノフェロ
40
セン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（１８３ｍｇ，０．２２ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応物を９０℃に３時間加熱し、ついでＥｔＯＡｃと１０％水性クエン
酸との間に分配させた。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）５０Ｇ ＳＮＡＰカートリッジを使用し、０∼１０
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配を用いる生じた残渣のフラッシュクロマトグラフィ
ーは、表題化合物を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２４Ｈ２５ＢｒＣｌ
Ｎ３Ｏ３として）：５１８．８，実測ｍ／ｅ：５２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．４／
２分）。
【０２６３】
中間体６
50
(116)
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【化１６】
【０２６４】
５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダ
10
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン
中間体１（５０ｇ，１４０ｍｍｏｌ）、４−ビフェニルボロン酸（３３．２ｇ，１６８
ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（８９ｇ，２１２．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍ
Ｌ）および水（５０ｍＬ）に溶解し、ついで２０分間、Ｎ２を通した。酢酸パラジウム（
３．１４ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルジアダマンチルホスフィン（Ｃａｔａ
ｃｘｉｕｍ Ａ，１０ｇ，２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、２０分間、
Ｎ２を通し、ついでそれを中間体１、ビフェニルボロン酸および塩基の混合物に加えた。
反応物を４５℃に１８時間加熱した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の酢酸パラジウム（３．１４
ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルジアダマンチルホスフィン（Ｃａｔａｃｘｉｕ
ｍ Ａ，１０ｇ，２８ｍｍｏｌ）の追加的アリコートに、２０分間、Ｎ２を通し、ついで
20
それを反応混合物に加えた。４５℃で２４時間後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃお
よび食塩水で希釈した。有機層を濃縮し、ＴＨＦ／ＭＴＢＥで粉砕して、表題化合物を褐
色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２Ｓとして）：３８３
．０５，実測ｍ／ｅ：３８３．９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ ２．０１／４分）。
【化１７】
30
40
【０２６５】
実施例１
(117)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
【化１８】
【０２６６】
10
５−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン−２−イル］オキシ｝−２−メチル安息香酸
工程Ａ
窒素雰囲気下、室温で、中間体３（２００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、４−ビフェニル
ボロン酸（１０４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（２０ｍｇ，０．８７
ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．８ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）溶液に、１，１−ビス（ジフ
ェニルホスフィノフェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（１
４２ｍｇ，０，１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃に２０分間加熱し、ついで酢酸
エチルと１０％水性クエン酸との間に分配させた。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）１０Ｇ ＳＮＡＰカートリッ
20
ジを使用し、０∼１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配を用いる生じた残渣のフラッ
シュクロマトグラフィーは、メチル ５−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロ
ロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈイミダゾ［４，５−ｂ
］ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルベンゾアートを白色固体として与えた。Ｌ
Ｃ−ＭＳ：計算値（Ｃ３３Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ４Ｓｉとして）：６００．１８，実測ｍ／ｅ
：６００．９３（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ ３．２／４分）。
【０２６７】
工程Ｂ
メチル ５−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１−｛［２−（トリメ
チルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オ
30
キシ｝−２−メチルベンゾアート（１４０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および飽和硫酸水素
カリウム（０．２７ｍＬ）のギ酸（２．７ｍＬ，７０．４ｍｍｏｌ）溶液を、８０℃で１
時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと食塩水との間に分配させた。有機層を分離し、濃縮
してメチル ５−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈイミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルベンゾアートを白色固体として得、
これを、更に精製することなく次工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２７Ｈ２０Ｃ
ｌＮ３Ｏ４として）：４６９．８９，実測ｍ／ｅ：４７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ ２．
３／４分）。
【０２６８】
工程Ｃ
40
メチル ５−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈイミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルベンゾアート（１０４ｍｇ，０．２２
ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、２Ｎ ＫＯＨ（１．１ｍＬ，２．２ｍｍｏ
ｌ）を加え、反応物を８０℃で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと１０％クエン酸と
の間に分配させた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃
縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）１０Ｇ ＳＮＡＰカートリッジを使用し、０∼１００％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配を用いる生じた残渣のフラッシュクロマトグラフィーは
、表題化合物を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２６Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３
として）：４５５．８９，実測ｍ／ｅ：４５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ ２．０／４分）
。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．００（１Ｈ，ｓ），７．８２（
50
(118)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
１Ｈ，ｍ），７．７９−７．６９（７Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ
，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ）。
【表２】
10
20
30
40
50
(119)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
【０２６９】
10
20
30
40
【０２７０】
(120)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
10
20
30
40
【０２７１】
(121)
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10
20
30
40
(122)
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【化１９】
10
【０２７２】
実施例２９
【化２０】
20
【０２７３】
30
トランス−４−｛［（５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈイミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸
工程Ａ．エチル トランス−４−｛［（５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１
Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキシラー
ト
窒素雰囲気下、室温で、中間体４（３．０ｇ，６．１３ｍｍｏｌ）、４−ビフェニルボ
ロン酸（１．４６ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．９９ｇ，１８．４ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロ
セン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン複合体（１．０ｇ，１．２２ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応物を９０℃に２時間加熱した。反応物を窒素下に維持し、ついでフ
40
ェニルシラン（２．２７ｍＬ，１８．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で１時間撹拌
した。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１０％水性クエ
ン酸（２００ｍＬ）中に注いだ。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）１００Ｇ ＳＮＡＰカートリッジを使用し
、０∼１００％酢酸エチル／ヘキサンの直線勾配を用いる生じた残渣のフラッシュクロマ
トグラフィーは、エチル トランス−４−｛［（５−（ビフェニル−４−イル）−６−ク
ロロ−１Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボ
キシラートを結晶性白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２７Ｈ２６ＣｌＮ３
Ｏ３として）：４７５．９，実測ｍ／ｅ：４７６．４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．５／２分
）。
50
(123)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
【０２７４】
工程Ｂ
エチル トランス−４−｛［（５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキシラート（
２．５ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、カリウム トリメチルシラ
ノラート（１．４８ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。
ついで反応混合物をＥｔＯＡｃと１０％水性クエン酸との間に分配させた。有機層を食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、ＴＨＦ（４０ｍＬ）で洗浄した。合
わせた有機層を濃縮し、ついでアセトニトリル（５０ｍＬ）で粉砕して表題化合物をオフ
ホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３として）：４
４７．９，実測ｍ／ｅ：４４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．１５／２分）。１Ｈ ＮＭ
Ｒ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９１（１Ｈ，ｓ），７．７８−７．７１（６
Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３
８Ｈｚ），５．０２−４．９５（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．２
４（２Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．４６（４Ｈ，ｍ）。
10
(124)
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【表３】
10
20
30
40
【０２７５】
50
(125)
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10
20
30
40
【０２７６】
(126)
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10
20
30
40
【０２７７】
(127)
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10
20
30
40
【０２７８】
(128)
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10
20
30
40
【０２７９】
50
(129)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
10
20
30
40
【０２８０】
(130)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
10
20
30
40
【０２８１】
(131)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
10
20
30
40
【０２８２】
(132)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
10
20
30
40
【０２８３】
(133)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
10
20
【化２１】
30
【０２８４】
実施例７４
【化２２】
40
【０２８５】
トランス−４−［（６−クロロ−５−｛３−シアノ−４−［（３−メチルアゼチジン−３
−イル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキ
シ］シクロヘキサンカルボン酸
50
(134)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
工程Ａ
中間体４をＤＭＳＯ（３．７ｍＬ）および炭酸セシウム（１９９６ｍｇ，６．１３ｍｍ
ｏｌ）に溶解し、ついで３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸（６７４ｍｇ，４．
０８ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン−パラジウム（
ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（１４９ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）を加えた。
反応物を８０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応をクエン酸（３ｍＬ，１０％ｗ／ｖ）で
クエンチした。有機層を集め、真空下で濃縮し、ついでフラッシュクロマトグラフィー（
４０ｇカラム，０∼５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、エチル トランス−
４−｛［６−クロロ−５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−（プロパ−２−
エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロ
10
ヘキサンカルボキシラートを褐色固体として得た。
【０２８６】
工程Ｂ
エチル トランス−４−｛［６−クロロ−５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）
−１−（プロパ−２−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−
イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキシラート（９８０ｍｇ，２．０２９ｍｍｏｌ）の
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン−パ
ラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（１４８ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）
を加え、続いてフェニルシラン（２２０ｍｇ，２．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を
９０℃に１時間加熱した。ついで反応物を冷却し、クエン酸（１０％ｗ／ｖ，５ｍＬ）で
20
クエンチし、ついでＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、乾燥させ、
ついで真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム，４０ｍ
Ｌ／分の流速，０∼１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、エチル トランス
−４−｛［６−クロロ−５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［
４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキシラートを黄色泡状
物として得た。
【０２８７】
工程Ｃ
エチル トランス−４−｛［６−クロロ−５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキ
シラート（３０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４００μＬ）中の溶液に、炭酸
セシウム（４８．９ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）および３−メチルアゼチジン−３−オー
ル（２．５５ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で４時間にわたって
加熱した。反応物を冷却し、ついでクエン酸でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した
。ＬｉＯＨ（１００μＬ，０．２００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。ついで
反応をクエン酸（２ｍＬ，１０％ｗ／ｖ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽
出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮して粗残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製
して表題化合物を白色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ４
として）：４８１．２，実測ｍ／ｅ：４８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ ０．８／２分）。
30
(135)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
【表４】
10
20
30
40
(136)
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【化２３】
10
【０２８８】
実施例７９
【化２４】
20
【０２８９】
トランス−４−（｛６−クロロ−５−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イ
ル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）シクロヘキサンカル
ボン酸
30
工程Ａ
窒素雰囲気下、室温で、中間体５（５５０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、４−（メチルス
ルホニル）フェニルボロン酸（２３３ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）および２Ｍリン酸三カリ
ウム（１．５９ｍＬ，３．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液に、１，１’−ビ
ス（ジフェニルホスフィノフェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン
錯体（２６０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で４時間加熱した。つ
いでフェニルシラン（６８８ｍｇ，６．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で１時間
撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１０％クエ
ン酸（２００ｍＬ）中に注いだ。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）５０Ｇ ＳＮＡＰカートリッジを
40
使用し、０∼１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する生じた残渣のフラッシュクロマト
グラフィーは、エチル トランス−４−（｛６−クロロ−５−［４’−（メチルスルホニ
ル）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキ
シ）シクロヘキサンカルボキシラートを淡黄色オイルとして与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算値
（Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ５Ｓとして）：５５４．０５，実測ｍ／ｅ：５５５．０４（Ｍ
＋Ｈ）＋（Ｒｔ ２．２／４分）。
【０２９０】
工程Ｂ
エチル トランス−４−（｛６−クロロ−５−［４’−（メチルスルホニル）−ビフェ
ニル−４−イル］−１Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）シクロヘ
50
(137)
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キサンカルボキシラート（２４０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍ
Ｌ）溶液に、カリウムトリメチルシラノラート（２７８ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を加え
、混合物を室温で１６時間撹拌した。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃと１０％水性クエン
酸との間に分配させた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
、濃縮した。生じた粗生成物のアセトニトリル（１０ｍＬ）での粉砕により、表題化合物
をオフホワイト固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ５Ｓと
して）：５２６．０，実測ｍ／ｅ：５２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ ０．８／２分）。１
Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０３−７．９９（５Ｈ，ｍ），７．
８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），５．
０１−４．９７（１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．
１７Ｈｚ），２．００（３Ｈ，ｍ），１．５８−１．４９（４Ｈ，ｍ）。
10
(138)
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【表５】
10
20
30
40
【０２９１】
(139)
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10
20
30
40
【０２９２】
(140)
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10
20
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【０２９３】
(141)
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10
20
30
40
【０２９４】
(142)
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10
20
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40
【０２９５】
(143)
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10
20
30
40
【０２９６】
(144)
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10
20
30
40
【０２９７】
(145)
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10
20
30
40
【化２５】
【０２９８】
実施例１１１
50
(146)
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【化２６】
【０２９９】
（３−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
10
ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロブタン−１，１−ジイル）ジメタノール
窒素下、室温で、ジエチル ２，２’−（３−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６
−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロブタン−
１，１−ジイル）ジアセタート（実施例７３のエステル前駆体，５９０ｍｇ，１，１４ｍ
ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１３．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド
（２１５ｍｇ，５．６７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物は発熱を示し、混合物を室温
で４５分間撹拌した。混合物を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、５℃に冷却した。飽和
水性塩化アンモニウムを、気体発生が止まるまで滴下した。ついで混合物をロシェル塩の
飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍ
Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ロシェル塩の飽和水溶液（３×７０ｍＬ）および食塩
水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＣｅｌｉｔｅ（商標）の薄いパッドで濾過し、減
圧下で濃縮した。生じた白色固体を、高真空下、５０℃で１時間乾燥させて、表題化合物
を得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３として）：４３５．１３，実測
ｍ／ｅ：４３６．１９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ ２．０／４．０分）。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐ
ｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９０（１Ｈ，ｓ），７．７７−７．７２（６Ｈ，ｍ），
７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，６，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．
２７（１Ｈ，ｔ，７，１Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｔ，５．４Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，
ｔ，５．５Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｄ，５，３Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｄ，５．３Ｈ
ｚ），２．３０（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ）。
20
(147)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
【表６】
10
20
30
40
【０３００】
(148)
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10
20
30
40
【０３０１】
50
(149)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
10
【化２７】
20
【０３０２】
実施例１３０
【化２８】
30
【０３０３】
２−［シス−３−（｛６−クロロ−５−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−
イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）シクロブチル］プ
ロパン−２−オール
０℃で、エチル シス−３−（｛６−クロロ−５−［４’−（メチルスルホニル）−ビ
フェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）シ
クロブタンカルボキシラート（実施例１１０の前駆体，１９ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）
の０．５ｍＬの無水ＴＨＦ中の溶液に、１００μＬのＭｅＭｇＢｒ溶液（ＴＨＦ中３．０
40
Ｍ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた透明溶液を０℃で４６分間撹拌し、ついで飽和塩
化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。ついで混合物をＥｔＯＡｃと水との間
に分配させた。水性部分をＥｔＯＡｃで１回、逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に、
飽和塩化アンモニウム水溶液で１回、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾
過し、濃縮した。生じた粗物質を、ヘキサン中の０∼２０％ＥｔＯＡｃの直線勾配でのＢ
ｉｏｔａｇｅ（商標）１０ｇ ＳＮＡＰカートリッジ上のクロマトグラフィーに付した。
所望の画分を合わせて、所望の生成物を白色泡状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ
２６Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓとして）：５１１．１３，実測ｍ／ｅ：５１２．２（Ｍ＋Ｈ）
＋
（Ｒｔ １．９７／４分）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．
２１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ）；７
50
(150)
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．８７−７．８０（ｍ，４Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；５．２０（ｓ
，１Ｈ）；３．１２（ｓ，３Ｈ）；２．４６（ｓ，２Ｈ）；２．１１（ｓ，２Ｈ）；１．
９４（ｍ，１Ｈ）；１．１１（ｓ，６Ｈ）。
【表７】
10
20
30
40
(151)
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【化２９】
【０３０４】
実施例１３７
【化３０】
10
20
【０３０５】
工程Ａ：トランス−４−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈイミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−オキシ｝シクロヘキサンカルバルデヒド
Ｎ２下、−７８℃で、実施例２９のエステル前駆体（２００ｍｇ，０．４２０ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．３６４ｍｌ，０
．５４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で2時間撹拌し、ついで追加的なＤＩＢ
ＡＬ−Ｈ（０．８４０ｍｌ，１．２６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を（−７８℃∼−２
０℃で）一晩撹拌し、ついで−７８℃で、数滴の飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし
た。沈殿物が生じ、それをＣｅｌｉｔｅ（商標）での濾過により除去した。濾液を減圧下
で濃縮し、生じた残渣を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（２０％から６５％までの勾配）で
30
溶出するシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ上のカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２
として）：４３１．９１４，実測ｍ／ｅ：４３２．１４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ ３．５４／
５．５分）。
【０３０６】
工程Ｂ：１−トランス−４−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈイミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−オキシ｝シクロヘキシルエタノール
Ｎ２下、０℃で、工程Ａからの生成物（７０ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
０ｍＬ）中の溶液に、エーテル中のメチルマグネシウムブロミド（０．１０８ｍｌ，０．
３２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、ついで室温で２時間撹拌し
40
た。反応物を、０℃で、数滴の飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチした。沈殿物が生じ
、それをＣｅｌｉｔｅ（商標）での濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、生じた
残渣を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（６：４）で溶出する分取ＴＬＣにより精製して、表
題化合物を２つの異性体の１：１混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２６Ｈ２６
ＣｌＮ３Ｏ２として）：４４７．９５７，実測ｍ／ｅ：４４８．２１（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ
３．５９／５．５分）。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤ３ＯＤ）：７．７８（１Ｈ
，ｓ），７．６８−７．７５（６Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７
．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｑｎ，
Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．０５（１Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，ｍ
），１．２１−１．４０（３Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
50
(152)
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【表８】
10
【化３１】
20
【０３０７】
実施例１３９
【化３２】
30
【０３０８】
工程Ａ：５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−２−｛［トランス−４−（フルオ
ロメチル）シクロヘキシル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
−７８℃で、アルコール（５５．６ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０
ｍｌ）中の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（０．０８５ｍｌ，０．６４１ｍｍｏｌ）を加え、混合
物を室温で２時間撹拌した。溶液から粗生成物が沈殿し、これを濾過により単離した。粗
生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより
精製して、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＦ
Ｎ３Ｏとして）：４３５．９２１，実測ｍ／ｅ：４３６．１５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ ３．
１
８６／５．５分）。
Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤ３ＯＤ）：７．７８（１Ｈ，ｓ）
，７．６７−７．７７（６Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３６
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ，６．０Ｈ
ｚ），４．２３（１Ｈ，ｄ，６．０Ｈｚ），２．３５（２Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｍ
），１．５８（２Ｈ，ｍ），１．２１−１．４２（３Ｈ，ｍ）。
40
(153)
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【化３３】
10
【０３０９】
実施例１４０
【化３４】
20
【０３１０】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［［６−クロロ−５−（４−フェニルフェニル）−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ］−２−（ヒドロキシメチル）テトラ
ヒドロピラン−３−オール
工程Ａ：２−［［６−クロロ−２−メチルスルホニル−５−（４−フェニルフェニル）イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン
中間体６（４ｇ，１０．４２ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２１ｍＬ）中の溶液に、トリ
30
エチルアミン（１．８９ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）およびＳＥＭ−Ｃｌ（２．０３ｍＬ，
１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、１５分間撹拌し、ついでＥｔＯＡ
ｃおよび水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（×２）で希釈し、合わせた抽出物を食塩水で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた粗物質を、５％∼５０％の
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）１００ｇカラムを使用する
カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を集め、真空下で濃縮
して、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ３
Ｏ３ＳＳｉとして）：５１３．１３，実測ｍ／ｅ：５１４．１６（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １
．４／２．０分）。
【０３１１】
40
工程Ｂ：２−［［２−［［（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）−２−フェニル−４，４ａ，６，７
，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル］オキ
シ］−６−クロロ−５−（４−フェニルフェニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１
−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン
１，５−アンヒドロ−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−デオキシ−Ｄ−グルシトール（
２６６ｍｇ，１．１２５ｍｍｏｌ，Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ，ＣＡＳ番号：１５２６１３−
２０−２）、工程Ａからの２−［［６−クロロ−２−メチルスルホニル−５−（４−フェ
ニルフェニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメ
チル−シラン（３８６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４８９ｍｇ，１．
５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、つ
50
(154)
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いで水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（×１）で抽出し、合わ
せた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し
、濃縮した。生じた粗物質を、２０％∼８０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出するＢ
ｉｏｔａｇｅ（商標）２５ｇカラムを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した
。生成物を含有する画分を集め、真空下で濃縮して、所望の生成物を白色泡状物として得
た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ３７Ｈ４０ＣｌＮ３Ｏ５Ｓｉとして）：６６９．２４，実測
ｍ／ｅ：６７０．３４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．４／２．０分）。
【０３１２】
工程Ｃ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［［６−クロロ−５−（４−フェニルフェニル）−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ］−２−（ヒドロキシメチル
10
）テトラヒドロピラン−３−オール
工程Ｂからの２−［［２−［［（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）−２−フェニル−４，４ａ，
６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル
］オキシ］−６−クロロ−５−（４−フェニルフェニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（１９０ｍｇ，０．２８３ｍｍｏ
ｌ）を、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）に溶解した。反応物を室
温で３時間撹拌し、追加的なジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ，８ｍｍｏｌ）を加え
た。反応物を更に１時間撹拌し、ついでＥｔＯＡｃで希釈し、３Ｍ ＮａＯＨおよび飽和
ＮａＨＣＯ３で中和した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、合わせた抽出物
を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた粗物質を、１０
20
％∼１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ついで０％∼５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出す
るＢｉｏｔａｇｅ（商標）２５ｇカラムを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製
した。所望の生成物を含有する画分を集め、真空下で濃縮した。生じた泡状物をＭｅＣＮ
／水から凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２
＋
４Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４として）：４５１．１３，実測ｍ／ｅ：４５２．１３（Ｍ＋Ｈ）
（Ｒｔ ２．９／５．５分）。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤ３ＯＤ）：７．８２（
Ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，６Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７，５Ｈｚ，２Ｈ）
，７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，
１Ｈ），４．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ
ｄ，Ｊ＝１２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３７（
ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．７４（ｍ
，１Ｈ），１．６９（ｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
30
(155)
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【表９】
10
20
30
40
【０３１３】
50
(156)
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10
20
30
40
【０３１４】
(157)
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10
20
【化３５】
30
【０３１５】
実施例１５９
【化３６】
40
【０３１６】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｄ−マンニトール
工程Ａ：１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［５−（ビフェニル−４−イル）−６
−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４
，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−５−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−
50
(158)
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Ｄ−マンニトール及び１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［５−（ビフェニル−４
−イル）−６−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｄ−マンニトールの混合物
２−［［６−クロロ−２−メチルスルホニル−５−（４−フェニルフェニル）イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（実施例１
４７の工程Ａからのもの，２０２３ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）、１，４：３，６−ジアン
ヒドロ−２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−Ｄ−マンニトール（２０４
９ｍｇ，７．８７ｍｍｏｌ，ＷｕＸｉ ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．からの
もの）およびＤＢＵ（１．１８６ｍＬ，７．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３０ｍＬ）中の混
合物を、室温で一晩撹拌した。ついで粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄した。有
10
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、５％∼１００
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出する、シリカゲルＢｉｏｔａｇｅ（商標）４０Ｍ上の
カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を集め、真空下で濃縮
して所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ３６Ｈ４８ＣｌＮ３Ｏ
＋
５Ｓｉ２として）：６９３．２８，実測ｍ／ｅ：６９４．０５（Ｍ＋Ｈ）
（Ｒｔ ３．
１７／４．０分）および計算値（Ｃ３０Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ５Ｓｉとして）：５７９．２０
，実測ｍ／ｅ：５７９．９７（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ ２．５９／４．０分）。
【０３１７】
工程Ｂ：１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［５−（ビフェニル−４−イル）−６
−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｄ−マンニトール
20
工程Ａからの生成物（２１６０ｍｇ，１．６９５ｍｍｏｌ）をギ酸（２７ｍＬ）に溶解
し、飽和水性硫酸水素カリウム（３ｍＬ，１．６９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温
で一晩撹拌し、ついで０℃に冷却し、ＮａＯＨ（５０／５０重量％）でｐＨ＝１２に塩基
性化した。混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、室温で４５分間撹拌した。ついで、生
じた混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝７に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機
層を水で２回、食塩水で１回洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃
縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ４＝９５／４／１（
５％から９％までの勾配）で溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）４０Ｍ上のカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、粗生成物を得、これをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨから再結晶
して、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ
＋
（Ｒｔ ３．２／５
４として）：４４９．１１，実測ｍ／ｅ：４４９．９６（Ｍ＋Ｈ）
１
．５分）。 Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９１（Ｓ，１Ｈ），７
．７０−７．８０（ｍ，６Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ
，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｑｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−４．
９０（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝
５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７
７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
30
(159)
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【表１０】
10
20
【０３１８】
中間体７
【化３７】
30
40
【０３１９】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［５−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−１
−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル
］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−
オール
工程Ａ ５−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
パラジウムテトラキス（１．６３ｇ，１．４１１ｍｍｏｌ）を、中間体１（１０．０８
ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニルボロン酸（６．２３ｇ，３１．０ｍｍｏｌ
）およびリン酸カリウム（１８．４４ｇ，８７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５０ｍＬ）お
50
(160)
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よび水（３０ｍＬ）中の撹拌混濁溶液に加えた。反応混合物を脱気（３×）し、窒素下に
配置した後、１００℃に加熱した。１７時間後、反応混合物を室温に冷却し、ついで減圧
下で蒸発させた。生じた残渣をトルエン（２×６０ｍＬ）で除き、生成物を褐色／白色固
体として得、これを、更に精製することなく次工程において使用した。ＬＣ−ＭＳ：計算
値（Ｃ１３Ｈ９ＢｒＣｌＮ３Ｏ２Ｓとして）：３８４．９３，３８６．９３，実測ｍ／ｅ
：３８５．８１，３８７．８４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．１５／２分）。
【０３２０】
工程Ｂ ２−［［５−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−２−メチルスルホニル−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン
前工程からの未精製５−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−２−（メチルスルホニ
10
ル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンのＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に
、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５ｍＬ，８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合
物を氷浴内で０℃に冷却した後、ＳＥＭ−Ｃｌ（１０ｍＬ，５６．４ｍｍｏｌ）を９分間
にわたってゆっくり加えた。添加の完了の１０分後、反応混合物を氷浴から取り出し、室
温に加温した。１６時間後、水（２００ｍＬ）の添加により反応混合物を分配させた。水
層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１×１００ｍ
Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色／褐色固体
を得た。２本の１６５ｇ シリカＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ（登録商標）カラムを使用し、０
∼３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配および３０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン（維持）を用いる
、固体のフラッシュクロマトグラフィーは、所望の生成物を黄色固体として与えた。ＬＣ
20
−ＭＳ：計算値（Ｃ１９Ｈ２３ＢｒＣｌＮ３Ｏ３ＳＳｉとして）：５１５．０１，５１７
．０１，実測ｍ／ｅ：５１５．８５，５１７．８６（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．３３／２分
）。
【０３２１】
工程Ｃ （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［５−（４−ブロモフェニル）−６−ク
ロロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−
２−イル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラ
ン−３−オール
ＤＢＵ（４．２ｍＬ，２７．９ｍｍｏｌ）を、イソマンニド（４．１１ｇ，２８．１ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の撹拌溶液に加えた。反応混合物は、室温で撹拌され、
30
黄色溶液であった。２−［［５−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−２−メチルスル
ホニル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−
シラン（４．７８ｇ，９，２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３４ｍＬ）中の懸濁液を、反応混合
物に５４分間にわたって滴下した。１．５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ
）と水（２００ｍＬ）との間に分配させた。有機層を水（４×１００ｍＬ）および食塩水
（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、
黄色泡状物を得た。１２０ｇ シリカＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ（登録商標）カラムを使用し
、０∼７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配および７０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン（維持）を用
いる、泡状物のフラッシュクロマトグラフィーは、表題化合物を白色泡状物として与えた
。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２４Ｈ２９ＢｒＣｌＮ３Ｏ５Ｓｉとして）：５８１．０７，５
＋
８３．０７，実測ｍ／ｅ：５８２．２０，５８４．２３（Ｍ＋Ｈ）
２分）。
【０３２２】
中間体８
（Ｒｔ １．３２／
40
(161)
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【化３８】
10
【０３２３】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−クロロ−５−［４−４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］フェニル］−１−（２−トリメチ
ルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ−２，３
，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
中間体７（３．１８２３ｇ，５，４６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．
20
０９ｇ，１６．１１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．７９ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）の
ジオキサン（５０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フ
ェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（０．５１３７ｇ，０，
６２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気（３×）し、窒素下に配置した後、８０℃
に加熱した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、ついでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、
水（２００ｍＬ）、およびエマルションを破壊するのに十分な食塩水に分配させた。水層
をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１×１００ｍＬ
）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、濃褐色残渣を得た
。１２０ｇ シリカＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ（登録商標）カラムを使用し、０∼７０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン勾配および７０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン（維持）を用いる残渣のフラッ
30
シュクロマトグラフィーは、表題化合物を白色泡状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算値
（Ｃ３０Ｈ４１ＢＣｌＮ３Ｏ７Ｓｉとして）：６２９．２５，実測ｍ／ｅ：６３０．４６
（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．３４／２分）。
【０３２４】
中間体９
【化３９】
40
【０３２５】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［５−［４−（５−ブロモ−２−ピリジル）フェ
50
(162)
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ニル］−６−クロロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３
，２−ｂ］フラン−３−オール
パラジウムテトラキス（１８９．５ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）を、中間体８（０．９
８ｇ，１．５５６ｍｍｏｌ）、２，５−ジブロモピリジン（３７５．５ｍｇ，１．５８５
ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６６９．９ｍｇ，６．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオ
キサン（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の撹拌混濁溶液に加えた。反応混合物を脱気
（３×）し、窒素下に配置した後、８０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を室温に冷
却し、ついでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間に分配させた。水層を
ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１×１００ｍＬ）で
10
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、琥珀色泡状物を得た。
８０ｇ シリカＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ（登録商標）カラムを使用し、０∼８０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン勾配および８０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン（維持）を用いる泡状物のフラッシ
ュクロマトグラフィーは、表題化合物を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ
２９Ｈ３２ＢｒＣｌＮ４Ｏ５Ｓｉとして）：６５８．１，６６０．１，実測ｍ／ｅ：６５
＋
９．３６，６６１．３３（Ｍ＋Ｈ）
（Ｒｔ １．３３／２分）。
【０３２６】
中間体１０
【化４０】
20
30
【０３２７】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［５−［４−（６−ブロモ−３−ピリジル）フェ
ニル］−６−クロロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３
，２−ｂ］フラン−３−オール
パラジウムテトラキス（１３４．９ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）を、中間体８（６２５
．８ｍｇ，０．９９３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ヨードピリジン（３１３．１ｍｇ，
１．１０３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（６３１．３ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）の１
，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の撹拌混濁溶液に加えた。反応混合物
40
を脱気（３×）し、窒素下に配置した後、８０℃に加熱した。７．５時間後、反応混合物
を室温に冷却し、ついでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間に分配させ
た。水層をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１×１０
０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、琥珀色泡状
物を得た。４０ｇ シリカＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ（登録商標）カラムを使用し、０∼８０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配および８０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン（維持）を用いる、泡状
物のフラッシュクロマトグラフィー、続いてのエタノールおよびベンゼンからの凍結乾燥
後に、表題化合物をオフホワイト色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２９Ｈ３
２ＢｒＣｌＮ４Ｏ５Ｓｉとして）：６５８．１，６６０．１，実測ｍ／ｅ：６５９．３０
＋
，６６１．３３（Ｍ＋Ｈ）
（Ｒｔ １．３１／２分）。
50
(163)
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【０３２８】
中間体１１
【化４１】
10
【０３２９】
４−［４−［２−［［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−３−ヒドロキシ−２，３，３ａ
，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−６−イル］オキシ］−６−ク
ロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル］ベンゾニトリル
工程Ａ ４−［４−［２−［［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−３−ヒドロキシ−２，
３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−６−イル］オキシ］
−６−クロロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン−５−イル］フェニル］ベンゾニトリル
ＬｉＯＨ（０．２２ｍＬ，０．６６０ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホ
20
スフィノ）−フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（２４．
１ｍｇ，０，０３０ｍｍｏｌ）を、中間体７（１５３．１ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）お
よび４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
ベンゾニトリル（１２６．４ｍｇ，０．５５２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．１
ｍＬ）および水（０．３１ｍＬ）中の撹拌溶液に加えた。反応混合物を脱気（３×）し、
窒素下に配置した後、８０℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、つい
でＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２
×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、褐色残渣を得た。この物質を、４ｇ シ
リカＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ（登録商標）カラムならびに以下の条件：０∼６０％ＥｔＯＡ
30
ｃ／ヘキサン勾配、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（維持）、６０∼７０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン勾配および７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（維持）を用いるフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、エタノールおよびベン
ゼンから凍結乾燥させて、所望の化合物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ
３１Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ５Ｓｉとして）：６０４．１９，実測ｍ／ｅ：６０５．２１（Ｍ＋
＋
Ｈ）
（Ｒｔ １．３１／２分）。
【０３３０】
工程Ｂ ４−［４−［２−［［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−３−ヒドロキシ−２，
３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−６−イル］オキシ］
−６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル］ベンゾニ
40
トリル
４−［４−［２−［［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−３−ヒドロキシ−２，３，３
ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−６−イル］オキシ］−６−
クロロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
−５−イル］フェニル］ベンゾニトリル（４９．４ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）、ギ酸（
１．０ｍＬ，２６．１ｍｍｏｌ）および飽和水性ＫＨＳＯ４（０．０６ｍＬ）の混合物を
、撹拌下、４０℃に加熱した。６．５時間後、反応混合物を室温に冷却し、冷蔵庫内に一
晩配置し、ついで氷浴内で０℃に冷却した。５Ｎ ＮａＯＨ（５．２ｍＬ，２６ｍｍｏｌ
）の添加によりｐＨをｐＨ１４に調節した。ＴＨＦ（２ｍＬ）を反応混合物に加え、これ
を氷浴から取り出し、室温に加温した。室温で４５分間撹拌した後、２Ｎ ＨＣｌの添加
50
(164)
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によりｐＨを７に調節した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との
間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩
水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、
淡黄色固体を得た。３０×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）カラムを使用し、２０％
∼１００％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ勾配およびそれに続く１００％アセト
ニトリル＋０．０５％ＴＦＡ フラッシュで溶出するＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）による精
製、続いてのエタノールおよびベンゼンからの凍結乾燥後に表題化合物を白色固体として
与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４として）：４７４．１１，実測
ｍ／ｅ：４７５．１２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．１５／２分）。
【０３３１】
10
中間体１２
【化４２】
【０３３２】
１−（１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチルプロパ
ン−２−オール
工程Ａ メチル ２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタート
２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸（９７０ｍｇ，７．６９ｍｍｏｌ）を、窒素
20
下で、無水メタノール（８０ｍＬ）中に配置した。混合物を、固体が完全に溶解するまで
音波処理した。この溶液に、ヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタンの２．０Ｍ溶液
（３．８５ｍＬ，７．６９ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴下した。小過剰のトリメチ
ルシリルジアゾメタンを、黄色が維持されるまで加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し
、ついで減圧下で濃縮した。生じたオレンジ色オイルを、Ｂｉｏｔａｇｅ ２５ｇ シリ
カゲルカートリッジを使用するクロマトグラフィーに付し、１０カラム体積にわたってジ
クロロメタン中の０∼５％メタノールで溶出し、１０カラム体積を５％メタノールに維持
した。生成物画分を合わせ、減圧下で濃縮して、所望の化合物を透明無色オイルとして得
た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）；７，５４（２Ｈ，ｓ），３．７０（３
Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ）。
30
【０３３３】
工程Ｂ ２−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−２−オール
メチル ２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタート（７００ｍｇ，４．９９ｍｍ
ｏｌ）を、窒素下で、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に配置した。混合物を０℃に冷却し、
ＭｅＭｇＢｒの３．０Ｍ溶液（１５．３８ｍＬ，４６．１０ｍｍｏｌ）を５分間にわたっ
て滴下した。混合物を室温に加温した。１６時間後、混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウ
ム（１００ｍｌ）中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮
した。生じたオレンジ色オイルを、Ｂｉｏｔａｇｅ ２５ｇ シリカゲルカートリッジを
使用するクロマトグラフィーに付し、１５カラム体積にわたってジクロロメタン中の０∼
40
１０％メタノールで溶出し、５カラム体積を１０％メタノールに維持した。生成物画分を
合わせ、減圧下で濃縮して、所望の化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐ
ｐｍ）（ＣＤＣｌ３）；７．４０（２Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｓ），１．２１（６Ｈ
，ｓ）。
【０３３４】
工程Ｃ １−（１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチ
ルプロパン−２−オール
２−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−２−オール（２１ｍｇ，
０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（２７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ
フェニルボロン酸（３０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、窒素下で、１，２−ジクロロエタ
50
(165)
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ン（１ｍＬ）中に配置し、４Ａモレキュラーシーブ（∼２０ｍｇ）およびピリジン（３６
μＬ，３６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、大気に開放した状態で５０℃
で９時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、メタノール
で洗浄し、減圧下で濃縮した。生じたオレンジ色オイルを、Ｂｉｏｔａｇｅ ５０ｇ（連
続的に２×２５ｇ）シリカゲルカートリッジを使用するクロマトグラフィーに付し、３０
カラム体積にわたってジクロロメタン中の０∼５％メタノールで溶出した。生成物画分を
合わせ、減圧下で濃縮して無色オイルを得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ
＋
（Ｒｔ １．７５
２０として）：２９５．１７，実測ｍ／ｅ：２９６．８７（Ｍ＋Ｈ）
１
／４分）。 Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．７７（１Ｈ，ｓ），７．５
８（１Ｈ，ｓ），７．５５（４Ｈ，ｓ），２．６７（２Ｈ，ｓ），１．２６（６Ｈ，ｓ）
10
。
【０３３５】
実施例１６３
【化４３】
20
【０３３６】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［［６−クロロ−５−［４−（４−ピラゾール−
１−イルフェニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オ
キシ］−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オ
ール
工程Ａ （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−クロロ−５−［４−（４−ピラゾ
ール−１−イルフェニル）フェニル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イ
30
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキ
サヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
（４−ピラゾール−１−イルフェニル）ボロン酸（１２７ｍｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）
、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ジクロロメタン錯体（４５．９ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．４６
９ｍＬ，１．４０７ｍｍｏｌ）を、中間体７（３２８ｍｇ，０．５６３ｍｍｏｌ）の１，
４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中の撹拌混合物に加えた。反応混合物
を窒素下に配置した後、９０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、つい
でＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）との間に分配させた
。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１×５０ｍ
40
Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルＢｉ
ｏｔａｇｅ（商標）２５Ｓカラムを使用し、０∼８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用い
る生じた残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、所望の化合物を淡黄色固体として得た
。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ３３Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ５Ｓｉとして）：６４５．２２，実測ｍ
／ｅ：６４６．４８（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．３２／２分）。
【０３３７】
工程Ｂ （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［［６−クロロ−５−［４−（４−ピラ
ゾール−１−イルフェニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−
イル］オキシ］−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン
−３−オール
50
(166)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
ギ酸（３ｍＬ，７８ｍｍｏｌ）、飽和水性ＫＨＳＯ４（０．３３ｍＬ，０．２８９ｍｍ
ｏｌ）および（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−クロロ−５−［４−（４−ピ
ラゾール−１−イルフェニル）フェニル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル
）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−
ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール（１８７ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ
）を混合した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷浴内で０℃に冷却し
た。水（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（３１２０ｍｇ，７８ｍｍｏｌ）の添加により、反応混合
物のｐＨを＞１１に調節した。ＴＨＦ（５ｍＬ）を反応混合物に加え、反応物を氷浴から
取り出し、室温に加温した。３０分後、濃ＨＣｌの添加により反応混合物のｐＨを６に調
節した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配させた。
10
水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１×５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。１９×１００ｍ
ｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）カラムを使用し、１０％∼９０％アセトニトリル／水＋０．
０５％ＴＦＡ勾配およびそれに続く９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ フラ
ッシュで溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）により、生じた残渣を精製した。所望の
画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、アセトニトリルおよび水から凍結乾燥させて、表題化
合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２７Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ４として）：
５１５．１４，実測ｍ／ｅ：５１５．９２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．１６／２分）。１Ｈ
ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤ３ＯＤ）：８．３０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．
８７（ｍ，４Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝
20
１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｑｔ，Ｊ＝５Ｈｚ
，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１
Ｈ），４．２８−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１０．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【化４４】
30
【０３３８】
前記に示されているとおり、実施例１６３を製造するために用いた１，１’−ビス（ジ
フェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）−ジクロリド ジクロロメタン錯
体カップリング反応においては、イソマンニドアルコール出発物質は保護されていなかっ
た（Ｒ＝Ｈ）か、またはＴＢＳで保護されていた（Ｒ＝ＯＴＢＳ）。ＴＢＳ基は反応中に
実質的に脱保護されて、保護されていないアルコールを与えることが観察された。
【０３３９】
実施例１６４
40
(167)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
【化４５】
10
【０３４０】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［［６−クロロ−５−［４−［４−（１−メチル
イミダゾール−２−イル）フェニル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン−２−イル］オキシ］−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ
］フラン−３−オール
工程Ａ （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［［５−（４−ブロモフェニル）−６−
クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ］−２，３，３ａ，
５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
ギ酸（４．５ｍＬ，１１７ｍｍｏｌ）、飽和水性ＫＨＳＯ４（０．５ｍＬ，０．９４０
ｍｍｏｌ）および中間体７（５４８ｍｇ，０．９４０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一
20
晩加熱した。反応混合物を氷浴内で０℃に冷却した。水（１０ｍＬ）中のＮａＯＨ（４６
８０ｍｇ，１１７ｍｍｏｌ）の添加により、反応混合物のｐＨを＞ｐＨ１１に調節した。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、これを氷浴から取り出し、室温に加温した。３
０分後、濃ＨＣｌの添加により反応混合物のｐＨを６に調節した。反応混合物をＥｔＯＡ
ｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルＢｉｏｔａｇｅ（商
標）２５Ｍカラムを使用し、０∼１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いる、生じた残渣のフ
ラッシュクロマトグラフィーは、所望の生成物を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：計
算値（Ｃ１８Ｈ１５ＢｒＣｌＮ３Ｏ４として）：４５０．９９，４５２．９９，実測ｍ／
ｅ：４５２．００，４５４．０２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．１４／２分）。
30
【０３４１】
工程Ｂ （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［［６−クロロ−５−［４−［４−（１
−メチルイミダゾール−２−イル）フェニル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ
］ピリジン−２−イル］オキシ］−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３
，２−ｂ］フラン−３−オール
１−メチル−２［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）フェニル］イミダゾール（２６．４ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）、１，１
’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロ
ロメタン錯体（６．３３ｍｇ，７．７５μｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．０６５ｍＬ，０
．１９４ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［［５−（４−ブロモフ
40
ェニル）−６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ］−
２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール（３
５．１ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．８ｍ
Ｌ）中の撹拌混合物に加えた。反応混合物を窒素下に配置し、９０℃に加熱した。２時間
後、反応混合物を室温に冷却し、ついでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０
ｍＬ）との間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（１×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合
わせ、食塩水（１×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた
。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して展開した５０ミクロン２０ｃｍ×２０ｃｍシリカゲ
ルプレートを使用する分取薄層クロマトグラフィーにより、生じた残渣を精製した。プレ
ートから単離した物質を更に、１９×１００ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）カラムを使用
50
(168)
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する、１０％∼９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ勾配、およびそれに続く９
０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ フラッシュで溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（
Ｃ−１８）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮し、アセトニトリルおよ
び水から凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２
＋
８Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ４として）：５２９．１５，実測ｍ／ｅ：５３０．２８（Ｍ＋Ｈ）
１
（Ｒｔ １．００／２分）。 Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤ３ＯＤ）：８．０４（ｄ
，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．８１−７．８８（ｍ，７Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｑｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ
，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１
Ｈ），４．２８−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ，１０．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，
３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ
）。
10
(169)
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【表１１】
10
20
30
40
【０３４２】
(170)
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10
【０３４３】
＊ 表１０の実施例１６４∼１７０を製造するために用いた１，１’−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）−ジクロリド ジクロロメタン錯体カッ
プリング反応においては、イソマンニドアルコール出発物質は保護されていなかった（−
ＯＨとして）か、またはＴＢＳで保護されていた（−ＯＴＢＳとして）。ＴＢＳ基は反応
中に実質的に脱保護されて、保護されていないアルコール（−ＯＨ）を与えることが観察
された。実施例１６４∼１７０の質量スペクトル表示においては、ＴＢＳ保護の利用が注
釈として示されている。
【０３４４】
実施例１７１∼１７８のカップリング反応において使用した置換ジヒドロピロロ［３，
20
４−ｃ］ピラゾール出発物質は、ＷＯ ２０１１／０２８４５５に記載されている方法お
よび当業者に公知の方法の変法を用いて製造した。実施例１７３は、位置異性体１−（シ
クロプロピルメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールおよ
び２−（シクロプロピルメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラ
ゾールの混合物を出発物質として使用している。実施例１７７は、出発物質２，４，５，
６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールから誘導されている。実施例１７６は
、Ｎ−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−スルホ
ンアミドを出発物質として使用しており、Ｎ−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ
［３，４−ｃ］ピラゾール−２−スルホンアミドのスルホンアミドを反応条件下で加水分
解して実施例１７６を得た。
30
【０３４５】
実施例１７１
【化４６】
40
【０３４６】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［［６−クロロ−５−［４−［２−（２−ヒドロ
キシ−２−メチル−プロピル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５
−イル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ］−２
，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
工程Ａ （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−クロロ−５−［４−［２−（２−
ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾー
ル−５−イル］フェニル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４
，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ］−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ
50
(171)
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フロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．８ｍｇ，０．００４１ｍ
ｍｏｌ）および１−フェニル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１Ｈ−ピロー
ル（３．０ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．２ｍＬ）中の混合物を、窒素
雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−
ｃ］ピラゾール−２−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール；２，２，２−トリフ
ルオロ酢酸（６８．７ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）、２Ｍ 水性Ｋ３ＰＯ４（０．２ｍＬ
，０．４ｍｍｏｌ）および中間体７（７２．０ｍｇ，０１２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（
１．２ｍＬ）中の溶液を、前記触媒に加え、混合物を窒素で覆い、１１０℃の油浴内に２
０時間配置した。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に加え
10
、有機層を分離し、飽和水性塩化ナトリウム（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて油を得た。残渣を酢酸エチルに溶解し、分取用シ
リカプレート（１×１０００ｕ）上に配置し、これを展開させ、ＵＶ活性バンドを酢酸エ
チルで溶出して、蒸発後に油を得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ３３Ｈ４３ＣｌＮ６Ｏ６Ｓ
ｉとして）：６８２．２７，実測ｍ／ｅ：６８３．５７（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．２５／
２．０分）。
【０３４７】
工程Ｂ （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［［６−クロロ−５−［４−［２−（２
−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾ
ール−５−イル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキ
20
シ］−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オー
ル
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−クロロ−５−［４−［２−（２−ヒドロ
キシ−２−メチル−プロピル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５
−イル］フェニル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ］−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［
３，２−ｂ］フラン−３−オール（４８．８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、ギ酸（１．５ｍ
Ｌ）および飽和水性ＫＨＳＯ４（０．２ｍＬ）の混合物を室温で４０分間撹拌し、ついで
冷蔵庫内に配置した。１８時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和水性炭酸
水素ナトリウム（２５ｍＬ）との間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で
30
抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、
濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、７滴の３Ｎ 水性Ｎ
ａＯＨを１５分間にわたって加えた。混合物を、３０×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商
標）カラムを使用する、２０％∼８０％アセトニトリル／水勾配で溶出するＨＰＬＣ逆相
（Ｃ−１８）により精製して、凍結乾燥後に表題化合物を淡黄色固体として得た。ＬＣ−
ＭＳ：計算値（Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ５として）：５５２．１９，実測ｍ／ｅ：５５３
．４４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．０９／２．０分）。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤ
３ＯＤ）：７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．
８１（ｄ，１Ｈ），５．５９（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，
１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．９
１（ｄｄ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ）および１．２０（ｓ，６Ｈ）。
40
(172)
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【表１２】
10
20
30
40
【０３４８】
50
(173)
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10
20
【０３４９】
実施例１７９
【化４７】
30
【０３５０】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［［６−クロロ−５−［４−（６−ピラゾール−
１−イル−３−ピリジル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イ
40
ル］オキシ］−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−
３−オール
工程Ａ （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−クロロ−５−［４−（６−ピラゾ
ール−１−イル−３−ピリジル）フェニル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチ
ル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ
−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
５−ブロモ−２−ピラゾール−１−イル−ピリジン（０．８７９ｇ，３．９２ｍｍｏｌ
）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリ
ド ジクロロメタン錯体（０．２６７ｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（２．７
２ｍＬ，８．１７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（９ｍＬ）および水（２．４ｍＬ）
50
(174)
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中の中間体８（２．０６ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。反応混合物を窒
素下に配置し、ついで９０℃に加熱した。４時間後、反応混合物を室温に冷却し、ついで
飽和水性塩化アンモニウム（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）との間に分配させ
た。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１×１
００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲ
ルＢｉｏｔａｇｅ（商標）４０Ｍカラムを使用し、０∼８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配
を用いる、生じた残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、所望の生成物を淡黄色固体と
して得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ３２Ｈ３５ＣｌＮ６Ｏ５Ｓｉとして）：６４６．２１
，実測ｍ／ｅ：６４７．５３（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．３２／２分）。
10
【０３５１】
工程Ｂ （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［［６−クロロ−５−［４−（６−ピラ
ゾール−１−イル−３−ピリジル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
−２−イル］オキシ］−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］
フラン−３−オール
ギ酸（６ｍＬ，１５６ｍｍｏｌ）、飽和水性ＫＨＳＯ４（０．６６ｍＬ，２．５８ｍｍ
ｏｌ）および（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−クロロ−５−［４−（６−ピ
ラゾール−１−イル−３−ピリジル）フェニル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシ
メチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，
６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール（１．６７ｇ，２．５８ｍｍ
ｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩撹拌し、ついで氷浴内で０℃に冷却した。水（５ｍＬ）
20
中のＮａＯＨ（６．２４ｇ，１５６ｍｍｏｌ）の添加により反応混合物のｐＨをｐＨ＞１
１に調節した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、反応物を氷浴から取り出し、室
温に加温した。３０分後、濃ＨＣｌの添加により反応混合物のｐＨをｐＨ６に調節した。
二層混合物を分離した。有機層および生じた白色沈殿物を減圧下で濃縮し、ＤＭＳＯに再
溶解させ、濾過した後、１９×１００ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）カラムを使用し、１
０％∼９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ勾配およびそれに続く９０％アセト
ニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ フラッシュで溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）
により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で蒸発させた。生じた残渣をＭｅＯＨで洗
浄し、アセトニトリルおよび水から凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２６Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ４として）：５１６．１３，実測ｍ／ｅ：
＋
５１７．２２（Ｍ＋Ｈ）
30
（Ｒｔ １．１６／２分）。
１
Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（Ｃ
Ｄ３ＯＤ）：８．８０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，
１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９
．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．８３（ｍ，６Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，
１Ｈ），５．５６（ｑｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１
Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．
１９（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１
０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．
６２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【化４８】
40
【０３５２】
50
(175)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
前記に示されているとおり、実施例１７９を製造するために用いたカップリング反応に
おいては、イソマンニッドアルコールは保護されていなかった（Ｒ＝Ｈ）か、またはＴＢ
Ｓで保護されていた（Ｒ＝ＴＢＳ）。ＴＢＳ基は反応中に実質的に脱保護されて、保護さ
れていないアルコール（Ｒ＝Ｈ）を与えることが観察された。
【０３５３】
実施例１８０
【化４９】
10
【０３５４】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［［６−クロロ−５−［４−［４−（１，２，４
−トリアゾール−１−イル）フェニル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン−２−イル］オキシ］−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−
20
ｂ］フラン−３−オール
工程Ａ （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−クロロ−５−［４−［４−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］フェニル］−１−（２−トリメチルシリル
エトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ−２，３，３ａ，
５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
１−（４−ブロモフェニル）−１，２，４−トリアゾール（０．５５７ｇ，２．４８６
ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（０．３８３ｇ，０．３３１ｍｍｏｌ）およびリン酸
カリウム（１．４０７ｇ，６．６３ｍｍｏｌ）を、中間体８（１．０４４ｇ，１．６５７
ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９ｍＬ）および水（２．４ｍＬ）中の撹拌混合物に加
えた。反応混合物を窒素下に配置した後、９０℃に加熱した。４時間後、反応混合物を室
30
温に冷却し、ついでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ
）との間に分配させた。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わ
せ、食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発
させた。シリカゲルＢｉｏｔａｇｅ（商標）４０Ｍカラムを使用し、０∼１００％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン勾配を用いる、生じた残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、所望の生
成物を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ３２Ｈ３５ＣｌＮ６Ｏ５Ｓｉとし
て）：６４６．２１，実測ｍ／ｅ：６４７．０１（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．２６／２分）
。
【０３５５】
工程Ｂ （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［［６−クロロ−５−［４−［４−（１
40
，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ］−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［
３，２−ｂ］フラン−３−オール
ギ酸（３ｍＬ，６８．８ｍｍｏｌ）、飽和水性ＫＨＳＯ４（０．３３ｍＬ，１．７７７
ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−クロロ−５−［４−［４
−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］フェニル］−１−（２−トリメチ
ルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ−２，３
，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール（１．１５
ｇ，１．７７７ｍｍｏｌ）の混合物。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、ついで氷浴内で
０℃に冷却した。水（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（２．７５ｇ，６８．８ｍｍｏｌ）の添加に
50
(176)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
より反応混合物のｐＨをｐＨ＞１１に調節した。ＴＨＦ（５ｍＬ）を反応混合物に加え、
反応物を氷浴から取り出し、室温に加温した。３０分後、濃ＨＣｌの添加により反応混合
物のｐＨをｐＨ６に調節した。二層混合物を分離した。有機層および生じた白色沈殿物を
減圧下で濃縮し、ＤＭＳＯに再溶解させ、濾過した後、１９×１００ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒ
ｅ（商標）カラムを使用し、１０％∼９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ勾配
およびそれに続く９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ フラッシュで溶出する
分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で蒸発させ
た。生じた残渣をＭｅＯＨで洗浄し、アセトニトリルおよび水から凍結乾燥させて、表題
化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２６Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ４として）
：５１６．１３，実測ｍ／ｅ：５１６．８５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．１１／２分）。１
10
Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤ３ＯＤ）：９．１７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ
），７．８２−７．９７（ｍ，４Ｈ），７．７８−７．８０（ｍ，５Ｈ），５．５６（ｑ
ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，
Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），
３．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ
，１Ｈ）。
【化５０】
20
【０３５６】
前記に示されているとおり、実施例１８０を製造するために用いたカップリング反応に
おいては、イソマンニッドアルコール出発物質は保護されていなかった（Ｒ＝Ｈ）か、ま
たはＴＢＳで保護されていた（Ｒ＝ＴＢＳ）。ＴＢＳ基は反応中に実質的に脱保護されて
、保護されていないアルコール（Ｒ＝Ｈ）を与えることが観察された。
30
(177)
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【表１３】
10
20
30
40
【０３５７】
(178)
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10
20
30
40
【０３５８】
(179)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
10
20
30
40
【０３５９】
(180)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
10
20
【０３６０】
＊ 表１２の実施例１８１∼１９７を製造するために用いたカップリング反応において
は、イソマンニッドアルコール出発物質は保護されていなかった（−ＯＨとして）か、ま
たはＴＢＳで保護されていた（−ＯＴＢＳとして）。ＴＢＳ基は反応中に実質的に脱保護
30
されて、保護されていないアルコール（−ＯＨ）を与えることが観察された。表１２の実
施例１８１∼１９７の質量スペクトル表示においてはＴＢＳ保護の利用が注釈として示さ
れている。
【０３６１】
実施例１９８
【化５１】
40
【０３６２】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［［６−クロロ−５−［４−（５−ピラゾール−
１−イル−２−ピリジル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イ
ル］オキシ］−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−
３−オール
工程Ａ （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−クロロ−５−［４−（５−ピラゾ
50
(181)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
ール−１−イル−２−ピリジル）フェニル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチ
ル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ
−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
中間体９（８１．０ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）、ピラゾール（１１．２ｍｇ，０．１
６５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７６．１ｍｇ，０．３５９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅
（Ｉ）（５．０ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、それを窒素（３×）で埋
め合わせした。トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビスメチル−１，２−シクロヘキ
サンジアミン（１０μｌ，０．０６３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．２５ｍＬ）を加え、
懸濁液を、撹拌下１１０℃に加熱した。２４時間後、反応混合物を室温に冷却し、ついで
Ｃｅｌｉｔｅ（商標）のパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で洗浄した。濾液を水
10
（３×３０ｍＬ）および食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾
過し、減圧下で蒸発させて琥珀色残渣を得た。２枚の５００ミクロン２０ｃｍ×２０ｃｍ
シリカゲルプレートを使用し、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して展開した残渣の分
取薄層クロマトグラフィーは、所望の生成物を無色残渣として与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算
値（Ｃ３２Ｈ３５ＣｌＮ６Ｏ５Ｓｉとして）：６４６．２１，実測ｍ／ｅ：６４７．４５
（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．２７／２分）。
【０３６３】
工程Ｂ （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［［６−クロロ−５−［４−（５−ピラ
ゾール−１−イル−２−ピリジル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
−２−イル］オキシ］−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］
20
フラン−３−オール
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−クロロ−５−［４−（５−ピラゾール−
１−イル−２−ピリジル）フェニル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキ
サヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール（３２．７ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）
、ギ酸（１．０ｍＬ，２６．１ｍｍｏｌ）および飽和水性ＫＨＳＯ４（０．０５ｍＬ）の
混合物を、撹拌下、４０℃に加熱した。１６．５時間後、反応混合物を室温に冷却し、つ
いで氷浴内で０℃に冷却した。５Ｎ ＮａＯＨ（５．８ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）の添加によ
り反応混合物のｐＨをｐＨ１４に調節した。ＴＨＦ（２ｍＬ）を反応混合物に加え、これ
を氷浴から取り出し、室温に加温した。１．５時間後、２Ｎ ＨＣｌの添加により反応混
30
合物のｐＨをｐＨ６に調節した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）
との間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、
食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ
て白色残渣を得た。３０×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）カラムを使用し、２０％
∼７０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ勾配およびそれに続く７０％アセトニト
リル／水＋０．０５％ＴＦＡ フラッシュで溶出するＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）による残
渣の精製、ならびにそれに続くエタノールおよびベンゼンからの凍結乾燥は、表題化合物
を白色物として与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２６Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ４として）：５１
６．１３，実測ｍ／ｅ：５１７．３５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．１１／２分）。１Ｈ Ｎ
ＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤ３ＯＤ）：９．２１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２
（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）
，８．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８
．０４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．
８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｑｔ，Ｊ＝５．２
Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ
，１Ｈ），４．２８−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），
３．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝８．６，１
Ｈ）。
40
(182)
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【表１４】
10
20
30
【０３６４】
実施例２０２
【化５２】
40
【０３６５】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［［６−クロロ−５−［４−［５−［４−（２−
ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ピラゾール−１−イル］−２−ピリジル］フェニル
］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ］−２，３，３ａ，５，
６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
工程Ａ ２−［１−［６−［４−［２−［［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−３−ヒド
ロキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−６−イ
ル］オキシ］−６−クロロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４
50
(183)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
，５−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル］−３−ピリジル］ピラゾール−４−イル］酢
酸
中間体９（１９６．６ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）、メチル ２−（１Ｈ−ピラゾール
−４−イル）アセタート（８７．２ｍｇ，０．６２２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１９
１．９ｍｇ，０．９０４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１１．９ｍg，０．０６２ｍ
ｍｏｌ）の８ｍＬバイアル内の混合物に、トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビスメ
チル−１，２−シクロヘキサンジアミン（２０．０μｌ，０．１２７ｍｍｏｌ）およびＤ
ＭＦ（０．６ｍＬ）を加えた。生じた懸濁液を１１０℃に加熱した。２４時間後、反応混
合物を室温に冷却し、ついでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）との間
に分配させた。二層混合物を濾過し、固体を集めた。二層濾液を分配させ、一方、固体を
10
ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。これらのＥｔＯＡｃ洗浄液のそれぞれを使用し
て水層を抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて黄色残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）
および水（２０ｍＬ）に溶解した。二層混合物を分配させ、水層をＥｔＯＡｃ（１×５０
ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて黄色残渣を得た。濾過した固体をＭｅＯＨ（３０ｍ
Ｌ）で洗浄し、これを後処理からの残渣と合わせ、減圧下で蒸発させて、黄色残渣を得た
。３０×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）カラムを使用し、２０％∼１００％アセト
ニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ勾配、およびそれに続く１００％アセトニトリル／水＋
０．０５％ＴＦＡ フラッシュで溶出するＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）による残渣の精製は
20
、所望の化合物を黄色残渣として与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ３４Ｈ３７ＣｌＮ６Ｏ
＋
７Ｓｉとして）：７０４．２２，実測ｍ／ｅ：７０５．３２（Ｍ＋Ｈ）
（Ｒｔ １．２
０／２分）。
【０３６６】
工程Ｂ メチル ２−［１−［６−［４−［２−［［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−
３−ヒドロキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン
−６−イル］オキシ］−６−クロロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル］−３−ピリジル］ピラゾール−４−
イル］アセタート
ＴＭＳ−ジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ，０．１５ｍＬ，０．３００ｍｍｏｌ）を、２
30
−［１−［６−［４−［２−［［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−３−ヒドロキシ−２
，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−６−イル］オキシ
］−６−クロロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン−５−イル］フェニル］−３−ピリジル］ピラゾール−４−イル］酢酸（２７．
３ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）中
の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で撹拌した。３．５時間後、反応混合物を減圧下
で蒸発させて、所望の化合物を黄色残渣として得た。この物質を、更に精製することなく
次工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ３５Ｈ３９ＣｌＮ６Ｏ７Ｓｉとして）：７１
８．２３，実測ｍ／ｅ：７１９．３１（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．２６／２分）。
【０３６７】
40
工程Ｃ （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−クロロ−５−［４−［５−［４−
（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ピラゾール−１−イル］−２−ピリジル］フ
ェニル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン−２−イル］オキシ］−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ
］フラン−３−オール
工程Ｂからのメチル ２−［１−［６−［４−［２−［［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａ
Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］
フラン−６−イル］オキシ］−６−クロロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル
）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル］−３−ピリジル］ピラゾール
−４−イル］アセタートのＴＨＦ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミ
50
(184)
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ド（０．２ｍＬ，０．６００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。２．５
時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）との間
に分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水
（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて黄色
残渣を得た。３０×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）カラムを使用し、２０％∼１０
０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ勾配、およびそれに続く１００％アセトニト
リル＋０．０５％ＴＦＡ フラッシュで溶出するＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）による残渣の
精製は、所望の化合物を黄色残渣として与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ３６Ｈ４３Ｃｌ
Ｎ６Ｏ４Ｓｉとして）：７１８．２７，実測ｍ／ｅ：７１９．５２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．２３／２分）。
10
【０３６８】
工程Ｄ （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［［６−クロロ−５−［４−［５−［４
−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ピラゾール−１−イル］−２−ピリジル］
フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ］−２，３，３
ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−クロロ−５−［４−［５−［４−（２−
ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ピラゾール−１−イル］−２−ピリジル］フェニル
］−１−（２−トリメチルシリルエトキシ−メチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−
２−イル］オキシ］−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フ
ラン−３−オール（１０．１ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、ギ酸（１．０ｍＬ，２６．１
20
ｍｍｏｌ）および飽和水性ＫＨＳＯ４（０．０５ｍＬ）の混合物を、撹拌下、４０℃に加
熱した。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、ついで氷浴内で０℃に冷却した。５Ｎ
ＮａＯＨ（５．８ｍＬ，２９．０ｍｍｏｌ）の添加により反応混合物のｐＨをｐＨ１４
に調節した。ＴＨＦ（２ｍＬ）を反応混合物に加え、反応物を氷浴から取り出し、室温に
加温した。３０分後、２Ｎ ＨＣｌの添加により反応混合物のｐＨをｐＨ７に調節した。
反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間に分配させた。水層をＥｔ
ＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し
、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて白色残渣を得た。この物質をＤＭ
ＳＯ／ＭｅＯＨに溶解し、３０×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）カラムを使用する
、２０％∼１００％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ勾配、およびそれに続く１０
30
０％アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ フラッシュで溶出するＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８
）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、エタノールおよびベンゼン
から凍結乾燥させて、表題化合物を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ３０
Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ５として）：５８８．１９，実測ｍ／ｅ：５８９．２８（Ｍ＋Ｈ）＋（
Ｒｔ １．１０／２分）。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤ３ＯＤ）：９．１５（ｄ，
Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．
２６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７，７
３（ｓ，１Ｈ），５，５８（ｑｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝５．２
Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．３１（ｍ，１Ｈ
），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝４
．７Ｈｚ，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）。
【０３６９】
実施例２０３
40
(185)
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【化５３】
【０３７０】
10
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［［６−クロロ−５−［４−［６−（１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−３−ピリジル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ
］ピリジン−２−イル］オキシ］−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３
，２−ｂ］フラン−３−オール
工程Ａ （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−クロロ−５−［４−［６−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−３−ピリジル］フェニル］−１−（２−トリメチル
シリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ］−２，３
，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
窒素下で、中間体１０（８９．７ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾ
ール（１１．５ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．４ｍｇ，０．０２８
20
ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（７１．８ｍｇ，０．３３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ト
ランス−（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビスメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１
０μｌ，０．０６３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．２７ｍＬ）を加えた。生じた懸濁液を
撹拌下で１１０℃に加熱した。２５時間後、反応混合物を室温に冷却し、ついでＣｅｌｉ
ｔｅ（商標）のパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（３×２
０ｍＬ）および食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減
圧下で蒸発させて淡黄色残渣を得た。８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して展開した５
００ミクロン２０ｃｍ×２０ｃｍシリカゲルプレートを使用する分取薄層クロマトグラフ
ィーにより残渣を精製して、無色残渣を得た。残渣を、３０×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒ
ｅ（商標）カラムを使用する、２０％∼１００％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ
30
勾配、およびそれに続く１００％アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ フラッシュで溶出
するＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）により更に精製して、所望の化合物を無色残渣として得た
。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＮ７Ｏ５Ｓｉとして）：６４７．２１，実測ｍ
／ｅ：６４８．４５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．２７／２分）。
【０３７１】
工程Ｂ （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［［６−クロロ−５−［４−［６−（１
，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−ピリジル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４
，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ］−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ
フロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−クロロ−５−［４−［６−（１，２，４
40
−トリアゾール−１−イル）−３−ピリジル］フェニル］−１−（２−トリメチルシリル
エトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ］−２，３，３ａ
，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール（２９．２ｍｇ，
０．０４５ｍｍｏｌ）、ギ酸（１．０ｍＬ，２６．１ｍｍｏｌ）および飽和水性ＫＨＳＯ
４（０．０５ｍＬ）の混合物を、４０℃に加熱した。１５時間後、反応混合物を室温に冷
却し、ついで氷浴内で０℃に冷却した。５Ｎ ＮａＯＨ（５．８ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）の
添加により反応混合物のｐＨをｐＨ１４に調節した。ＴＨＦ（２ｍＬ）を反応混合物に加
え、反応物を氷浴から取り出し、室温に加温した。３０分後、２Ｎ ＨＣｌの添加により
反応混合物のｐＨをｐＨ６に調節した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（３０
ｍＬ）との間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合
50
(186)
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わせ、食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸
発させて白色残渣を得た。３０×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）カラムを使用し、
２０％∼８０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ勾配、およびそれに続く８０％ア
セトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ フラッシュで溶出するＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）
による残渣の精製、ならびにそれに続くエタノールおよびベンゼンからの凍結乾燥は、表
題化合物をオフホワイト固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＮ７
Ｏ４として）：５１７．１３，実測ｍ／ｅ：５１８．３０（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．１０
／２分）。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤ３ＯＤ）：９．４２（ｓ，１Ｈ），８．８
９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ
），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１
10
Ｈ），７．８６（ｍ，４Ｈ），５．５９（ｑｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｔ
，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．３
２（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，
８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【表１５】
20
30
【０３７２】
実施例２０６
【化５４】
40
【０３７３】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［［６−クロロ−５−［４−［６−［４−（２−
50
(187)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］フェニル
］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ］−２，３，３ａ，５，
６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
工程Ａ ２−［１−［５−［４−［２−［［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−３−ヒド
ロキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−６−イ
ル］オキシ］−６−クロロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４
，５−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル］−２−ピリジル］ピラゾール−４−イル］酢
酸
メチル ２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタート（３６．９ｍｇ，０．２６３
ｍｍｏｌ）、中間体１０（１４７．３ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１
10
５２．９ｍｇ，０．７２０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（８．８ｍg，０．０４６ｍ
ｍｏｌ）の窒素下の混合物に、トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビスメチル−１，
２−シクロヘキサンジアミン（１５μｌ，０．０９５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．４５
ｍＬ）を加えた。生じた懸濁液を撹拌しながら１１０℃に加熱した。２４時間後、反応混
合物を室温に冷却し、ついでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と２Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）との
間に分配させた。二層混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）のパッドで濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ
（商標）パッドの先端部からの固体をＤＭＡに溶解し、二層濾液と合わせた。生じた固体
を水層の濾過により集めた。有機層を水（３×３０ｍＬ）および食塩水（１×３０ｍＬ）
で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて淡黄色残渣
を得た。水層の濾過から集めた固体および有機層からの残渣をＤＭＳＯおよびＭｅＯＨに
20
溶解し、３０×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）カラムを使用する、２０％∼１００
％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ勾配、およびそれに続く１００％アセトニトリ
ル＋０．０５％ＴＦＡ フラッシュで溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）により精製
した。所望の画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、表題化合物を黄色残渣として得た。Ｌ
Ｃ−ＭＳ：計算値（Ｃ３４Ｈ３７ＣｌＮ６Ｏ７Ｓｉとして）：７０４．２２，実測ｍ／ｅ
：７０５．１３（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．２４／２分）。
【０３７４】
工程Ｂ メチル ２−［１−［５−［４−［２−［［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−
３−ヒドロキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン
−６−イル］オキシ］−６−クロロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミ
30
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル］−２−ピリジル］ピラゾール−４−
イル］アセタート
ＴＭＳ−ジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ，０．０６ｍＬ，０．１２０ｍｍｏｌ）を、２
−［１−［５−［４−［２−［［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−３−ヒドロキシ−２
，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−６−イル］オキシ
］−６−クロロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン−５−イル］フェニル］−２−ピリジル］ピラゾール−４−イル］酢酸（６０．
４ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に加えた。ＤＣＭ（０
．６ｍＬ）を反応混合物に加えて黄色溶液を得た。追加的なＴＭＳ−ジアゾメタン（ヘキ
サン中の２Ｍ，０．０４ｍＬ，０．０８０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。１時間後、
40
反応混合物を減圧下で蒸発させて黄色残渣を得た。残渣を、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
を使用して展開した２枚の５００ミクロン２０ｃｍ×２０ｃｍシリカゲルプレートを使用
する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色残渣として得た。Ｌ
Ｃ−ＭＳ：計算値（Ｃ３５Ｈ３９ＣｌＮ６Ｏ７Ｓｉとして）：７１８．２３，実測ｍ／ｅ
：７１９．０３（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．２９／２分）。
【０３７５】
工程Ｃ ２−［１−［５−［４−［２−［［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−３−ヒド
ロキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−６−イ
ル］オキシ］−６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニ
ル］−２−ピリジル］ピラゾール−４−イル］酢酸
50
(188)
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メチル ２−［１−［５−［４−［２−［［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−３−ヒ
ドロキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−６−
イル］オキシ］−６−クロロ−１−（２−トリメチルシリル−エトキシメチル）イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル］−２−ピリジル］ピラゾール−４−イル
］アセタート（２８．５ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）、ギ酸（１．０ｍＬ，２６．１ｍｍ
ｏｌ）および飽和水性ＫＨＳＯ４（０．０５ｍＬ）の混合物を、撹拌下４０℃に加熱した
。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、ついでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と飽和水性Ｎ
ａＨＣＯ３（４０ｍＬ）との間に分配させた。分配中に白色沈殿物が形成した。水層をＥ
ｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄
した。食塩水層に２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えて白色沈殿物を溶解させた。食塩水／
10
２Ｎ ＨＣｌ層を、合わせた有機層で再分配させた。水層を合わせ、２Ｎ ＨＣｌの添加
によりｐＨを∼ｐＨ３に調節した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し
た。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄した後、元の有機層と合
わせた。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、２−
［１−［５−［４−［２−［［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−３−ヒドロキシ−２，
３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−６−イル］オキシ］
−６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル］−２−ピ
リジル］ピラゾール−４−イル］酢酸及びメチル ２−［１−［５−［４−［２−［［（
３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−３−ヒドロキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサ
ヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−６−イル］オキシ］−６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［
20
４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル］−２−ピリジル］ピラゾール−４−イル］
アセタートの混合物を淡黄色残渣として得た。この残渣を、更に精製することなく次工程
において使用した。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２８Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ６として）：５７４．
１４，実測ｍ／ｅ：５７４．９０（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．１１／２分）。
【０３７６】
工程Ｄ メチル ２−［１−［５−［４−［２−［［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−
３−ヒドロキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン
−６−イル］オキシ］−６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル
］フェニル］−２−ピリジル］ピラゾール−４−イル］アセタート
工程Ｃからの２−［１−［５−［４−［２−［［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−３
30
−ヒドロキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−
６−イル］オキシ］−６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］
フェニル］−２−ピリジル］ピラゾール−４−イル］酢酸及びメチル ２−［１−［５−
［４−［２−［［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−３−ヒドロキシ−２，３，３ａ，５
，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−６−イル］オキシ］−６−クロロ
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル］−２−ピリジル］ピラ
ゾール−４−イル］アセタート（２３．１ｍｇ）の混合物のＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）およ
びＤＣＭ（０．７ｍＬ）中の撹拌混濁溶液に、ＴＭＳ−ジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ，
２５μｌ，０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。追加的なＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、ＤＣＭ（
０．７ｍＬ）およびＴＭＳ−ジアゾメタン（２０μｌ，０．０４０ｍｍｏｌ）を反応混合
40
物に加え、反応混合物を室温で撹拌した。５０分後、追加的なＴＭＳ−ジアゾメタン（２
０μｌ，０．０４０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。３５分後、反応混合物を減圧下で
蒸発させて表題化合物を白色固体として得、これを、更に精製することなく次工程におい
て使用した。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ６として）：５８８．１５，
実測ｍ／ｅ：５８８．９５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．１５／２分）。
【０３７７】
工程Ｅ （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［［６−クロロ−５−［４−［６−［４
−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］
フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ］−２，３，３
ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
50
(189)
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工程Ｄからのメチル ２−［１−［５−［４−［２−［［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａ
Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］
フラン−６−イル］オキシ］−６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５
−イル］フェニル］−２−ピリジル］ピラゾール−４−イル］アセタートのＴＨＦ（１ｍ
Ｌ）中の撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド（０．１３ｍＬ，０．３９０ｍｍｏｌ
）を滴下した。反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、追加的なメチル−マグネシウム
ブロミド（０．０５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。１時間後、反応混
合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）との間に分配させた。
水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１×２０ｍＬ
）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて淡黄色残渣を得た。
10
３０×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）カラムを使用し、２０％∼１００％アセトニ
トリル／水＋０．０５％ ＴＦＡ勾配およびそれに続く１００％アセトニトリル＋０．０
５％ＴＦＡ フラッシュで溶出するＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）による精製、ならびにそれ
に続くエタノールおよびベンゼンからの凍結乾燥は、表題化合物を白色固体として与えた
。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ３０Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ５として）：５８８．１９，実測ｍ／ｅ
：５８８．９５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．１３／２分）。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（
ＣＤ３ＯＤ）：８．７８（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），８．５０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）
，８，２８（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｂｒｏａｄ ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８５（ｍ，４Ｈ），７
．６９（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），５．５８（ｑｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９９
20
（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４
．３２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１
４（ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，
８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），
１．２５（ｓ，６Ｈ）。
【０３７８】
実施例２０７
【化５５】
30
【０３７９】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［［６−クロロ−５−［４−［４−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−
２−イル］オキシ］−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フ
40
ラン−３−オール
中間体１１（２７．９ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルスズ（１５３．
５ｍｇ，０．７４６ｍｍｏｌ）およびトルエン（１ｍＬ）の混合物を、撹拌下、１１０℃
に加熱した。１６時間後、反応混合物を室温に冷却した。９０：９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯ
Ｈ／酢酸を使用して展開した２枚の１０００ミクロン２０ｃｍ×２０ｃｍシリカゲルプレ
ートを使用する分取薄層クロマトグラフィーにより反応混合物を精製して、白色固体を得
た。９０：９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／酢酸を使用して２回展開した５００ミクロン２０
ｃｍ×２０ｃｍシリカゲルプレートを使用する分取薄層クロマトグラフィーにより生成物
を再び精製して、白色固体を得た。この物質を、３０×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商
標）カラムを使用する、２０％∼１００％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ勾配お
50
(190)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
よびそれに続く１００％アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ フラッシュで溶出するＨＰ
ＬＣ逆相（Ｃ−１８）により更に精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、エ
タノールおよびベンゼンから凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−
ＭＳ：計算値（Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ４として）：５１７．１３，実測ｍ／ｅ：５１８
．２０（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．０８／２分）。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤ３Ｏ
Ｄ）：８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）
，７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．８４（ｍ，４Ｈ），５．５６（ｑｔ，Ｊ＝５．
３Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．２６−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１０
．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０
10
（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）
。
【０３８０】
実施例２０８
【化５６】
20
【０３８１】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［［６−クロロ−５−［４−［４−（２，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ］−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフ
ロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
中間体１１（２８．４ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、エチレンジアミン（０．５ｍＬ，
30
７．４６ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（６μｌ，０．１００ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌
下、５０℃に加熱した。１８時間後、反応混合物を室温に冷却し、ついで減圧下で蒸発さ
せて黄色固体を得た。３０×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）カラムを使用し、２０
％∼１００％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ勾配およびそれに続く１００％アセ
トニトリル＋０．０５％ＴＦＡ フラッシュで溶出するＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）による
、固体の精製、ならびにそれに続くエタノールおよびベンゼンからの凍結乾燥は、表題化
合物を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２７Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ４として）
：５１７．１５，実測ｍ／ｅ：５１８．１４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ ０．９８／２分）。１
Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤ３ＯＤ）：７．９６−８．０１（ｍ，４Ｈ），７．８１
−７．８５（ｍ，５Ｈ），５．５５（ｑｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ
＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．３０（
ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１９（ｍ，６Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）
，３．６０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
40
(191)
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【表１６】
10
20
30
40
【０３８２】
実施例２１３
【化５７】
50
(192)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
【０３８３】
２−［［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−フルオロ−２，３，３ａ，５，６，６ａ
−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ］−６−クロロ−５−（４
−フェニルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
工程Ａ ２−［［２−［［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−フルオロ−２，３，３
ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ］−６−
クロロ−５−（４−フェニルフェニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メ
トキシ］エチル−トリメチル−シラン
実施例１５９ 工程Ａからの中間体（８５．８ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（
１．５ｍＬ）中の撹拌溶液（２０ｍＬプラスチックバイアル内）を、氷浴内で０℃に冷却
10
した。ＤＡＳＴ（０．１２ｍＬ，０．９０８ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。１０分
後、反応混合物を氷浴から取り出し、室温に加温した。２１．５時間後、反応混合物を氷
浴内で０℃に冷却し、ついで飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）をゆっくり加えた。生じ
た二層懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて琥珀色残渣を得た。４ｇ シリカＲｅｄｉＳｅ
ｐ Ｒｆ（登録商標）カラムを使用し、０∼５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配および５
０％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン（維持）を用いる、残渣のフラッシュクロマトグラフィーは
、所望の化合物を無色残渣として与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ３０Ｈ３３ＣｌＦＮ３
Ｏ４Ｓｉとして）：５８１．１９，実測ｍ／ｅ：５８２．２１（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．
４１／２分）。
20
【０３８４】
工程Ｂ ２−［［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−フルオロ−２，３，３ａ，５，
６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ］−６−クロロ−
５−（４−フェニルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２−［［２−［［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−フルオロ−２，３，３ａ，５
，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ］−６−クロロ
−５−（４−フェニルフェニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ
］エチル−トリメチル−シラン（２３．２ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）、ギ酸（１．０ｍ
Ｌ，２６．１ｍｍｏｌ）および飽和水性ＫＨＳＯ４（０．０５ｍＬ）の混合物を、撹拌下
、４０℃に加熱した。４時間後、反応混合物を室温に冷却し、ついで減圧下で濃縮した。
30
濃縮反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）との間に
分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて無色残渣を得た。３０×１５０ｍｍ Ｓｕ
ｎｆｉｒｅ（商標）カラムを使用し、２０％∼１００％アセトニトリル／水＋０．０５％
ＴＦＡ勾配およびそれに続く１００％アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ フラッシュで
溶出するＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）による残渣の精製、ならびにそれに続くエタノールお
よびベンゼンからの凍結乾燥は、表題化合物を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算
値（Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ３として）：４５１．１１，実測ｍ／ｅ：４５２．１４（
Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．２３／２分）。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤ３ＯＤ）：７
．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．７５（ｍ，４Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ
，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１
Ｈ），５．５９（ｑｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５
０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝５
．０Ｈｚ，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３
−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１１．３Ｈｚ，４１．１
，１Ｈ）。
【０３８５】
中間体１３
40
(193)
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【化５８】
【０３８６】
５−（４−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾ
ール
４−ブロモ安息香酸（２０８．４ｍｇ，１．０３７ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２
10
ｍＬ）中の溶液に、カルボニルジイミダゾール（２０２ｍｇ，１．２４４ｍｍｏｌ）を加
えた。ついで２，２，２−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−アセトアミジン（１７３ｍ
ｇ，１．３４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、
生じた残渣をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、１００℃の油浴内で１８時間加熱した。溶液
を蒸発させ、残渣を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（ヘキサン中の０∼５％ＥｔＯＡｃ）で
溶出するシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ上で精製して、表題化合物を淡黄色油として
得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：８．０８（ｄ，２Ｈ）および７．７
６（ｄ，２Ｈ）。
【０３８７】
中間体１４
20
【化５９】
【０３８８】
３−（４−ブロモフェニル）−５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
30
トリエチルアミン（０．２０４ｍＬ，１．４６３ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカル
ボニルクロリド（０．０８９ｍＬ，０．９７６ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−Ｎ’−ヒドロ
キシ−ベンズアミジン（１０４．９ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ
）中の撹拌混合物に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を蒸発させ、トル
エンに溶解し、再蒸発させた。生じた残渣をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、１１０℃の油
浴内で１８時間加熱した。生じた混合物の蒸発および分取ＴＬＣによる精製は表題化合物
を与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ１１Ｈ９ＢｒＮ２Ｏとして）：２６３．９９，実測ｍ
／ｅ：２６５．１８／２６７．１８（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．２５／２分）。
【０３８９】
中間体１５
【化６０】
40
【０３９０】
５−（４−ブロモフェニル）−２−（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（ｔｅ
50
(194)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
ｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキサ−ヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−
イル）オキシ）−６−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
５−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）１−（（２−（
トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２．
００ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
（２．０２ｇ，７．７４ｍｍｏｌ）を、窒素下、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に配置した。
ついで炭酸セシウム（３．７８ｇ，１１．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間
撹拌した。ついで混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で
10
抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、減圧下で濃縮して暗色油を得た。油を、Ｂｉｏｔａｇｅ １００ｇシリカゲルカートリ
ッジを使用しジクロロメタン／ヘキサンの１：１混合物中の０∼７５％酢酸エチルで溶出
するクロマトグラフィーに付した。所望の生成物画分を合わせ、減圧下で濃縮して表題化
合物をオフホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ３０Ｈ４３ＢｒＣｌＮ３Ｏ
＋
５Ｓｉ２として）：６９７．２１，実測ｍ／ｅ：６９８．１７（Ｍ＋Ｈ）
（Ｒｔ ３．
１９／４分）。
【０３９１】
中間体１６
【化６１】
20
【０３９２】
30
ビス（ピナコラト）二ホウ素（１．５７３ｇ，６．２０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（
ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯
体（０．３３７ｇ，０．４１３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．０１４ｇ，１０．３
３ｍｍｏｌ）を、［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−３−［５−（４−ブロモフェニル
）−６−クロロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン−２−イル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２
−ｂ］フラン−６−イル］オキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（中間体１５，
１．４４ｇ，２．０６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に加えた。混合物
を８０℃の油浴内で１８時間加熱し、室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希
釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、フィルターパッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）で
洗浄した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濾過し、減圧下で蒸発させた。生じた残渣を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（ヘキサン中の
０∼３０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ上のカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値
（Ｃ３６Ｈ５５ＢＣｌＮ３Ｏ７Ｓｉ２として）：７４３．３４，実測ｍ／ｅ：７４４．５
２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．５３／２分）。
【０３９３】
中間体１７
40
(195)
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【化６２】
【０３９４】
２−ブロモ−５−（テトラゾール−１−イル）ピリジン
アジ化ナトリウム（２４１．６ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルオルトホル
マート（１．０ｍＬ，６．０１ｍｍｏｌ）を、５−アミノ−２−ブロモピリジン（５１１
10
．８ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ，５２．４ｍｍｏｌ）中の撹拌溶液に加え
、反応混合物を８０℃に加熱した。７時間後、反応混合物を室温に冷却し、ついで減圧下
で蒸発させた。生じた赤色／褐色固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間
に分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍＬ）および食塩水（１×５
０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、琥珀色固体
を得た。４０ｇ シリカＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ（登録商標）カラムを使用し、０∼２％Ｍ
ｅＯＨ／ＤＣＭ勾配および２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの維持を用いる固体のフラッシュクロマ
トグラフィーは、表題化合物を淡黄色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ６Ｈ４
ＢｒＮ５として）：２２４．９７，２２６．９６，実測ｍ／ｅ：２２６．２２，２２８．
20
２１（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ ０．４２／２分）。
【０３９５】
中間体１８
【化６３】
30
【０３９６】
１−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）フェニル］イミダゾール
ＤＭＳＯ（６６０ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール（７１．１ｇ，３００ｍｍｏｌ，１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３
，２−ジオキサボロラン（８３．８ｇ，３２９．９２ｍｍｏｌ，１．１当量）、ｄｐｐｆ
ＰｄＣｌ２（６．６ｇ，９．０３ｍｍｏｌ，０．０３当量）およびＫＯＡｃ（８８．２ｇ
，９００ｍｍｏｌ，３当量）の溶液を、油浴内で８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷
却し、ついで１２００ｍＬの水の添加によりクエンチした。生じた溶液を２×５００ｍＬ
のジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空
下で濃縮した。生じた残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル／石油エーテル（
１：５∼１：２）で溶出して表題化合物を灰色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ
＋
１６Ｈ２１ＢＮ２Ｏ２として）：２８４．１７，実測ｍ／ｅ：２８５（Ｍ＋Ｈ）
；１Ｈ
ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．
６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．９７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，），３．７６（３Ｈ，ｓ），１．３６（１２Ｈ，ｓ）。
【０３９７】
中間体１９
40
(196)
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【化６４】
【０３９８】
中間体１９は、中間体１８において記載されている方法により、２−（４−ブロモフェ
ニル）チアゾールから製造されうる。
【０３９９】
中間体２０
10
【化６５】
【０４００】
中間体２０は、［６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−ピリジル］ボロン酸を
ＳＥＭＣｌと反応させることにより製造されうる。
【０４０１】
中間体２１
【化６６】
20
【０４０２】
中間体２１は、Ｎ，Ｎ’−ビス（ジメチルアミノメチレン）−ヒドラジンを６−クロロ
ピリジン−３−アミンと反応させることにより製造されうる。
【０４０３】
30
中間体２２
【化６７】
【０４０４】
40
３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロプロピル−ピラゾール
３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（３０２ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、シ
クロプロピルボロン酸（２３３ｇ，２．７１ｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（２４６ｇ，１．
３５ｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６６２ｇ，５．４２ｍｏｌ）、炭酸セ
シウム（１１０３ｇ，３．３９ｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（８Ｌ）の溶液を、９
０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）で濾過
し、それをＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で洗浄した。濾液を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ５へと酸性化した
。水層をＥｔＯＡｃ（１２Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。生じた残渣を、０∼２０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
プタン勾配で溶出するＩＳＣＯ １５００ｇカラム上で精製して、表題化合物を得た。Ｌ
50
(197)
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Ｃ−ＭＳ：計算値（Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＮ２として）：２６２．０１，２６４．０１，実測
ｍ／ｅ：２６３．０４，２６５．０６（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．１９／２分）。
【０４０５】
実施例２１４
【化６８】
10
【０４０６】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（６−クロロ−５−（４−（ピペリジン−４−
イルエチニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ
）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（４−（２−（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−
６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フ
ラン−３−イル）オキシ）−６−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）
メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）エチニル）ピ
20
ペリジン−１−カルボキシラート
５−（４−ブロモフェニル）−２−（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキサ−ヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−
３−イル）オキシ）−６−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル
）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（中間体１５，６３ｍｇ，０．０９０ｍｍｏ
ｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−エチニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（２３ｍｇ
，０．１０８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリ
ド（１０ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．４ｍｇ，０．００７ｍ
ｍｏｌ）を、窒素下、無水トリエチルアミン（０．５ｍＬ）中に配置した。混合物をドラ
イアイス／アセトン浴内で冷却しながら、高真空を適用し、ついで窒素を導入した（３×
30
）。混合物を氷浴から取り出し、テフロンキャップで密閉し、５０℃に２４時間加熱した
。室温に冷却した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、濾液が無色になるまで酢
酸エチルで洗浄した。ついで濾液を減圧下で濃縮してオレンジ色油を得、これを、更に精
製することなく次工程において直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ４２Ｈ６１ＣｌＮ
＋
４Ｏ７Ｓｉ２として）：８２４．３８，実測ｍ／ｅ：８２５．４５（Ｍ＋Ｈ）
（Ｒｔ ３．３４／４分）。
【０４０７】
工程Ｂ：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（６−クロロ−５−（４−（ピペリジ
ン−４−イルエチニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル
）オキシ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
40
工程Ａからの未精製のｔｅｒｔ−ブチル ４−（（４−（２−（（（３Ｒ，３ａＲ，６
Ｒ，６ａＳ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［
３，２−ｂ］フラン−３−イル）オキシ）−６−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリ
ル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル
）エチニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０９０理論ｍｏｌ）を、窒素下、
ギ酸（１．０ｍＬ）中に配置した。硫酸水素カリウムの飽和水溶液（０．２ｍＬ）を加え
、混合物を５０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。ついで混合物をメタノー
ル（５ｍＬ）で希釈し、氷浴内で５℃に冷却し、６Ｎ ＮａＯＨの水溶液を使用してｐＨ
１４に塩基性化した。混合物をｐＨ１４で１０分間撹拌し、ついで水性濃ＨＣｌを、ｐＨ
がｐＨ７になるまで滴下した。混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（４０ｍＬ）中に注
50
(198)
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ぎ、酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。生じ
た黄色固体をＤＭＳＯに溶解し、１０分間かけて水（０．１％ＴＦＡ）中の０∼６０％ア
セトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣを用いるクロマトグラフィーに付
した。所望の生成物画分を合わせ、−７８℃で凍結し、乾固状態へ凍結乾燥させて黄色固
体を得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４として）：４８０．１６，実
測ｍ／ｅ：４８１．１４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．４３／４分）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐ
ｐｍ）（ＣＤ３ＯＤ）：７．８０（１Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
，７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｔ
，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｍ），
４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．０Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．
10
０，４．９Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７，０Ｈｚ），３．５８（１Ｈ
，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｍ），３．０９（１
Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ，ｍ），１，９６（２Ｈ，ｍ）。
【０４０８】
あるいは、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（６−クロロ−５−（４−（ピペ
リジン−４−イルエチニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−
イル）オキシ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールは以下の方法によ
り製造されうる。
【０４０９】
工程Ａ：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（５−（４−（ブロモフェニル）−６
20
−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）ヘキサヒドロフ
ロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（５−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ
−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ
］ピリジン−２−イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール（
中間体７，５２７ｍｇ，０．９０４ｍｍｏｌ）を、窒素下、ギ酸（２．５ｍＬ）中に配置
した。硫酸水素カリウムの飽和水溶液（０．４ｍＬ）を加え、生じた混合物を５０℃で９
時間撹拌した。混合物を冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）にゆっくり
加えた。混合物を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、減圧下で濃縮した。生じた白
色固体をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、３Ｎ 水性水酸化ナトリウム（２ｍＬ）で塩基
30
性化した。混合物を室温で１０分間撹拌し、ついで１Ｎ 水性塩酸（６ｍＬ）で中和した
。混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生じ
た白色固体を、２０分間かけてジクロロメタン中の０∼５％メタノールで溶出するＢｉｏ
ｔａｇｅ ２５ｇシリカゲルカートリッジを用いるクロマトグラフィーに付した。生成物
画分を合わせ、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて白色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：計
算値（Ｃ１８Ｈ１５ＢｒＣｌＮ３Ｏ４として）：４５２．６９，実測ｍ／ｅ：４５４．０
２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．８４／４分）。
【０４１０】
工程Ｂ：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（６−クロロ−５−（４−（ピペリジ
40
ン−４−イルエチニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル
）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（５−（４−（ブロモフェニル）−６−クロ
ロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３
，２−ｂ］フラン−３−オール（２５ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、４−エチニルピペリ
ジン（１０．５ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．１ｍｇ，０．０１１
ｍｍｏｌ）、クロロ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチル）−２［（２’アミノ−１，１’−ビフェ
ニル）］パラジウム（ＩＩ）（５．７ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ，Ｊ．ＡＭ．ＣＨＥＭ．
ＳＯＣ．２０１０，１３２，１４０７３−１４０７５に記載されている方法に類似した方
法により製造されたもの）および炭酸セシウム（５４，０ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）、
50
(199)
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を窒素下、乾燥脱気トルエン（１３８μｌ）およびジメチルアセトアミド（１３８μｌ）
中に配置した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。生じた残渣をジメチルホルムアミド（
０．７ｍＬ）で希釈し、ついでフィルターディスク（０．４５ミクロン）で濾過した。物
質を、水中の０∼１００％アセトニトリルを使用する逆相ＨＰＬＣ精製により１０分間に
わたって精製した。所望の生成物画分を減圧下で濃縮し、表題化合物をオフホワイト色固
体として得た。ＬＣ−ＭＳ：計算値（Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４として）：４８０．１６
，実測ｍ／ｅ：４８１．１４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ １．４３／４分）；１Ｈ ＮＭＲ δ
（ｐｐｍ）（ＣＤ３ＯＤ）：７．８０（１Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ
，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｍ
），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．０Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
０．０，４．９Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７，０Ｈｚ），３．５８（
１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｍ），３．０９
（１Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ，ｍ），１，９６（２Ｈ，ｍ）。
10
(200)
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【表１７】
10
20
30
40
【０４１１】
50
(201)
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10
20
30
40
【０４１２】
生物学的実施例１
ＡＭＰＫＳＡＭＳＦ（インビトロＡＭＰＫ活性化アッセイ）
組換えヒトＡＭＰＫ複合体１（α１β１γ１を含有する）をバキュロウイルス発現系か
50
(202)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
ら得た。組換えウイルスを、製造業者の説明に従い、スポドプテラ・フルジペルダ（ｓｐ
ｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）２１細胞内で、Ｂａｃｕｌｏｇｏｌｄバキュ
ロウイルスＤＮＡ（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）と共にＡＭＰＫ／ｐＢａｃＰａｋ９クローン
をコトランスフェクトすることにより作製した。１０％血清を含有するグレース（Ｇｒａ
ｃｅ’ｓ）培地内で、各ラウンドのウイルス増幅を５日間行った。３ラウンドの増幅に付
されたウイルスは、全てのタンパク質製造方法に使用した。ＡＭＰＫ複合体を発現させる
ために、ｓｆ２１細胞を、血清含有ストックからＳＦ９００ＩＩ培地内への系列希釈によ
り無血清培地（ＳＦ９００ ＩＩ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に馴化させ、９０ｒｐｍ、２
７℃の振とうフラスコ内に維持した。組換えＡＭＰＫ酵素複合体は、無血清条件下、ｓｆ
２１細胞内で、サブユニットのそれぞれに関して１個の組換えウイルスを使用する三重感
10
染により産生させた。細胞を、対数期に１×１０６細胞／ｍｌで、∼５の感染多重度で感
染させた。ウイルスによる７２時間の感染後、１０，０００×ｇで１５分間の遠心分離に
より細胞を回収した。２リットルの培養からの昆虫細胞ペレットを、５０ｍｌの細胞溶解
バッファー（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，５０ｍＭ ＮａＣｌ，５０ｍＭ ＮａＦ，３
０ｍＭ ＮａＰＰｉ，０．２５Ｍ スクロース，１０ｍＭ ＺｎＣｌ２，２ｍＭ ＤＴＴ
，０．４ｍｇ／ｍｌ ジギトニン）に再懸濁させ、ドライアイス・エタノール浴内の２サ
イクルの凍結−融解細胞溶解に付した。不溶物を１０，０００×ｇの遠心分離により除去
し、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を使用して上清を分画した。２．５∼６％ ＰＥ
Ｇで沈殿するタンパク質画分を、ブルー−セファロース（Ｂｌｕｅ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ
）工程（Ｚｈｏｕら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０８，１１６７−１１７４，２０
20
０１）を用いる更なる精製に使用した。
【０４１３】
インビトロＡＭＰＫ活性化アッセイは、３８４ウェルプレート内の３０μｌの容量中で
行う。厚素反応は、アッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．３，５ｍＭ ＭｇＣｌ２，３ｍＭ ＤＴＴ，０．０１％ Ｂｒｉｊ３５およびＣａｍＫキナーゼ（ＡＭ
ＰＫを活性化するため））中の１５μｌの２×酵素を、ＤＭＳＯまたは化合物のいずれか
を含有するウェルに加えることにより、マイクロタイタープレート内で構築した。反応は
、アッセイバッファー中に２００μＭ ＡＴＰおよび３．０μＭ 蛍光標識ＳＡＭＳ（５
−ＦＡＭ−ＨＭＲＳＡＭＳＧＬＨＬＶＫＲＲ−ＣＯＯＨ）を含有する１５μｌの２×基質
混合物を添加することにより開始させた。２５℃で４５分間のインキュベーションの後、
30
７０μｌの停止バッファー（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．３，４０ｍＭ ＥＤＴＡ
，０．０１５％ Ｂｒｉｊ３５）の添加により反応を停止させた。Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ
Ｒｅａｄｅｒ ＬａｂＣｈｉｐミクロフルイディクスリーダーを使用して、リン酸化５
−ＦＡＭ ＳＡＭＳ産物を評価する。基質および産物のピーク高を計算し、産物／（産物
＋基質）ピーク比を表すことにより、生成物変換を判定する。１０点滴定データを％最大
ＡＭＰ活性化として表した。結果を、４パラメータフィットを用いてプロットし、最大活
性化の５０％を表す感染点をＥＣ５０として表した。選択された化合物に関する％最大Ａ
ＭＰ活性化を以下の表に示す。
【０４１４】
実施例１∼２２９の化合物を含む本発明の化合物を、組換えヒトＡＭＰＫ複合体１（α
１β１γ１を含有する）を使用するインビトロＡＭＰＫ活性化アッセイにおいて試験し、
本発明化合物は、５０％を超えるヒトＡＭＰＫ複合体１（α１β１γ１を含有する）の最
大ＡＭＰ活性化、および１０マイクロモル濃度未満のＥＣ５０値を有することが判明した
。本発明の好ましい化合物は、組換えヒトＡＭＰＫ複合体１を使用するインビトロＡＭＰ
Ｋ活性化アッセイにおいて、０．１マイクロモル濃度未満のＥＣ５０値を有することが判
明した。
40
(203)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
【表１８】
10
20
30
【０４１５】
生物学的実施例２
ｄｂ／＋マウスにおけるＡＭＰＫ活性化因子によるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼのリ
ン酸化：
肝臓および骨格筋においてＡＭＰＫ活性化因子がアセチルＣＯＡカルボキシラーゼ（Ａ
ＣＣ）のリン酸化を増強する可能性を評価するために、評価の２または７時間前にｄｂ／
40
＋マウスにＡＭＰＫ活性化因子を投与した。この場合、ビヒクルおよび化合物処理マウス
の組織において、リン酸化ＡＣＣ（ｐ−ＡＣＣ）／総ＡＣＣレベルを比較した。簡潔に説
明すると、マウスを、ノーズコーンを介して投与される１∼４％イソフルランでのガス麻
酔を用いて麻酔した。麻酔されたら、肝臓および骨格筋（腓腹筋）のサンプルを取り出し
、液体窒素中で瞬間凍結し、ホモジナイズする。タンパク質濃度に関してホモジネートを
分析し、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ’ｓ Ｍｕｌｔｉ−ａｒｒａｙアッ
セイキットを使用して全およびリン酸化ＡＣＣ（ｐ−ＡＣＣ）レベルに関して等量のタン
パク質をアッセイする。ＭＳＤアッセイプレートは、ストレプトアビジンで被覆された電
極表面を含有する。タンパク質サンプルはストレプトアビジンに結合する。一次ＡＣＣま
たはｐ−ＡＣＣ特異的抗体はタンパク質に結合し、ＭＳＤ ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧで標識さ
50
(204)
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れた二次抗体が次いで一次抗体に結合する。ＭＳＤプレートの電極表面は電気的刺激に応
答し、ＡＣＣおよびｐ−ＡＣＣに結合したＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ標識に、存在するｐ−ＡＣ
Ｃまたは全ＡＣＣの量に比例した光シグナルを放出させる。ｐ−ＡＣＣ／全ＡＣＣレベル
の比を各サンプルに関して決定し、ＡＭＰＫ活性化因子で処理されたマウスに関するｐ−
ＡＣＣ／全ＡＣＣレベルの比は、ビヒクル対照で処理された場合の比と比較して有意に上
昇する（有意な上昇は、ｐ＜０．０５の場合に、差異として示される）。
【０４１６】
生物学的実施例３
ｄｂ／＋マウスにおけるＡＭＰＫ活性化因子による脂肪酸合成（ＦＡＳ）の抑制：
肝臓における脂肪酸合成（ＦＡＳ）に対するＡＭＰＫ活性化因子の効果を決定するため
10
に、Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ，Ｍｉｙａｚａｗａ Ｓ，Ｓｈｉｎｄｏ ＹおよびＴ．Ｈａｓｈ
ｉｍｏｔｏ（Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ．１９７４ Ｓｅｐ １９；３
６０（３）：２７５−８８）により記載されているとおりに、肝トリグリセリド内に取り
込まれる３Ｈの量に対する化合物の経口による前投与の効果を決定する。簡潔に説明する
と、マウス（ｄｂ／＋，Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｍａｉｎｅ）に、時間
＝−８時間の時点で、ＡＭＰＫ活性化因子を経口投与する。ついで、時間＝−１時間の時
点で、体重１００ｇ当たり、０．２ｍＣｉの３Ｈ水を含有する０．５ｍｌの０．１５Ｍ ＮａＣｌをマウスに注射する。時間０の時点で、マウスを頸椎脱臼により犠死させ、ＦＡ
Ｓ分析のために肝臓を集める。ＦＡＳに関して肝臓を分析するために、肝臓のサンプルを
、４Ｍ ＫＯＨ／５０％エタノール溶液中９０℃で５時間加熱する。ついで肝臓のアルカ
20
リ加水分解産物をヘキサンで抽出し、１０Ｍ Ｈ２ＳＯ４でｐＨ＜２に酸性化する。つい
で肝臓の脂肪酸を酸性化加水分解産物から追加的なヘキサンで抽出し、温風流で乾燥させ
、ついでシンチレーション流体に再懸濁させ、ベータカウンターで計数する。肝臓１グラ
ム当たりで合成された脂肪酸の量を、肝トリグリセリド内に取り込まれた３Ｈの量に基づ
いて計算する。ＡＭＰＫ活性化因子で処理されたマウスにおいて合成された３Ｈ放射能標
識脂肪酸の量は、対照マウスにおいて合成された３Ｈ放射能標識脂肪酸の量より有意に低
い。
【０４１７】
生物学的実施例４
マウスにおけるＡＭＰＫ活性化因子での治療に関するインビボ研究（グルコース耐性試験
30
）：
ＤＩＯマウスを有効量のＡＭＰＫ活性化プロテインキナーゼ活性化因子で同時に処理す
る。
【０４１８】
材料および方法：雄Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ，薬物投与の開始時に
１６∼１８週齢）を使用する。マウスに水および高脂肪食Ｄ１２４９２（Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ Ｄｉｅｔ Ｉｎｃ．）を任意に与える。それらを、隔離および馴化期間の１週間にわ
たって、２３±２℃の温度、５５±１５％の相対湿度および１２時間の明暗周期（７：０
０∼１９：００）に維持された動物部屋内に維持する。ついで動物にビヒクル（蒸留水中
の０．５％ メチルセルロースの５ｍｌ／ｋｇ）を、経口ガバージュにより、１日２回、
40
午前９時および午後５時に投与する。９日後、安定した体重が観察される。翌日（第−１
日）、マウスを４時間絶食させ、尾部から採血して、グルコースおよびインスリンレベル
を測定する。血漿グルコース、インスリンレベルおよび体重に基づいて、動物を幾つかの
群に分類する（ｎ＝８）。化合物の投与する前の第０日に、動物の体重および食物を記録
する。群の１つにはビヒクルを経口投与し、別の群には本発明のＡＭＰＫ活性化プロテイ
ンキナーゼ活性化因子を、３０ｍｇ／ｋｇ（５ｍｌ／ｋｇ）の用量で１日２回、１２日間
、ガバージュにより投与する。体重および食物摂取量を１日ごとに測定する。第５日に、
午前中の投与の後で血漿グルコースおよびインスリンレベルを測定するために、動物を４
時間絶食させる。第１２日に、体重および食物摂取量を測定し、動物にそれらの最後の午
前中の投与を行う。マウスを再び４時間絶食させ、一定時点（ｔ＝０分）で血液を採集し
50
(205)
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、ついでデキストロースで経口的にチャレンジする（２ｇ／ｋｇ）。デキストロースチャ
レンジの２０および９０分後に行った尾部採血から、血漿グルコースおよびインスリンレ
ベルを測定する。血漿グルコースおよびインスリン偏位プロファイルを用いて、各処理に
関して曲線下面積（ＡＵＣ）を積分する。Ｄ７０１２が与えられたＣ５７ＢＬ／６ＮＴマ
ウスに対して標準化されたＡＵＣデータから、各治療に関する抑制率値を得る。本発明の
好ましい化合物は、０．１∼１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量の経口投与の後、経口グルコ
ース耐性試験において、第１２日のグルコースおよび／インスリンＡＵＣを有意に低下さ
せる。
【０４１９】
生物学的実施例５
10
食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）マウスにおける急性食物摂取研究：一般的方法
これらの研究においては成体ＤＩＯマウスを使用する。ビバリウム条件（制御された湿
度および温度、２４時間のうちの１２時間の明期）に対する馴化の少なくとも２日後、食
物（Ｄ１２４９２（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔ Ｉｎｃ．））をげっ歯類籠から除去す
る。既知量の食物を籠に戻す前に、本発明のＡＭＰＫ活性化因子またはビヒクルを、経口
、腹腔内、皮下または静脈内投与する。投与と食物供与との間の最適間隔は、化合物の脳
内濃度が最高になる時に基づく化合物の半減期に基づく。幾つかの間隔で残存食物量を測
定する。各間隔において体重１グラム当たりに摂取された食物のグラムとして食物摂取量
を計算し、ＡＭＰＫ活性化因子の食欲減退効果をビヒクルの効果と比較する。ＡＭＰＫ活
性化因子で処理されたマウスの食物摂取量は対照マウスの食物摂取量より有意に少ない。
20
【０４２０】
生物学的実施例６
食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）マウスにおける慢性体重減少研究：一般的方法
これらの研究においては成体ＤＩＯマウスを使用する。離乳と同時またはその直後に、
ラットまたはマウスを、対照食餌より高い比率で脂肪およびスクロースを含有する食餌へ
の過剰な接近により肥満にさせる。肥満を誘発するために使用する食餌はＲｅｓｅａｒｃ
ｈ Ｄｉｅｔｓ Ｄ１２４５１食餌（４５％脂肪）である。げっ歯類が有意に重くなり、
対照食餌ラットより高い体脂肪率を有するようになるまで（しばしば９週間）、それらに
食餌を摂取させる。本発明のＡＭＰＫ活性化因子またはビヒクルの経口、腹腔内、皮下ま
たは静脈内注射（１日１∼４回）または連続的注入をげっ歯類に行う。食物摂取量および
30
体重を、毎日またはそれより頻繁に測定する。各間隔において体重１グラム当たりに摂取
された食物のグラムとして食物摂取量を計算し、本発明のＡＭＰＫ活性化因子の食欲減退
および体重減少効果をビヒクルの効果と比較する。ＡＭＰＫ活性化因子で処理されたマウ
スの体重減少は対照マウスの体重減少より有意に大きい。
【０４２１】
本発明はその或る特定の実施形態に関して記載され例示されているが、本発明の精神お
よび範囲から逸脱することなく種々の変更、修飾および置換が本発明において施されうる
、と当業者は理解するであろう。例えば、前記の本発明の化合物に関する適応症のいずれ
かに対して治療されている哺乳動物の応答性における変動の結果として、本明細書中に前
記で記載されている個々の投与量以外の有効投与量も適用可能でありうる。同様に、観察
される具体的な薬理学的応答は、選択される個々の活性化合物、または医薬担体が存在す
るかどうか、ならびに用いられる製剤のタイプおよび投与方法によって又はそれらに応じ
て変動する可能性があり、そのような予想される変動または結果における相違は本発明の
目的および実施に合致していることを意図する。したがって、本発明は、以下の特許請求
の範囲の範囲により定められ、そのような特許請求の範囲は合理的な限り広く解釈される
ことが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成27年2月25日(2015.2.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
40
(206)
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【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｔは、Ｎであり；
Ｕは、ＣＲ１であり；
Ｖは、ＣＲ２であり；
Ｗは、ＣＲ４であり；
Ｘは、
（１）−Ｏ−、および
（２）−Ｏ−ＣＨ２−から選択され；
Ｙは、
（１）アリール、および
（２）ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、置換さ
れていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されてお
り；
Ｚは、
（１）オキソ、
（２）−ＣＦ３、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、および
（７）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−Ｏ
Ｈおよび−ＮＨ２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各
アルキルは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置
換基で置換されており；
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ＣＮ、
（４）ＣＦ３、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ２−６アルケニル、
（７）−Ｃ２−６アルキニル、
（８）−（ＣＨ２）ｐＣ３−１０シクロアルキル、
（９）−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−アリール、
（１０）−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−ヘテロアリール、
(207)
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（１１）−（ＣＨ２）ｐＣ４−１０シクロアルケニル、
（１２）−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−アリール、
（１３）−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−ヘテロアリール、
（１４）−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、
（１５）−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（１６）−（ＣＨ２）ｐアリール、
（１７）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ１−８アルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルケニル、
（１９）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ１−８アルキル、
（２０）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（２１）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、
（２２）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキ
ル、
（２３）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケ
ニル、
（２４）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−アリール、
（２５）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−８アルキニル−ヘテロアリール、
（２６）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ３−７シクロアルキル、
（２７）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（２８）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（２９）−（ＣＨ２）ｐアリール−アリール、
（３０）−（ＣＨ２）ｐアリール−ヘテロアリール、
（３１）−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、
（３２）−Ｃ２−６アルケニル−アルキル、
（３３）−Ｃ２−６アルケニル−アリール、
（３４）−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、
（３５）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（３６）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、
（３７）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（３８）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、
（３９）−Ｃ２−６アルキニル−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−アリール、
（４０）−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、
（４１）−Ｃ２−６アルキニル−アリール、
（４２）−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、
（４３）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（４４）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、
（４５）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（４６）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、および
（４７）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−３フェニルから選択され、ここで、各ＣＨ２は
、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル
、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２か
ら選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シ
クロヘテロアルケニル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていない
かまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており
；
ただし、Ｒ１およびＲ２の一方は、上記の（１）∼（７）の置換基である、水素、ハロゲ
ン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルおよび−Ｃ２−６ア
ルキニルからなる群から選択され、他方は、上記のうち（８）∼（４７）の置換基よりな
る群から選択され；
(208)
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各Ｒ４は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ２−６アルケニル、
（５）−Ｃ２−６アルキニル、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＯＨ、
（９）−ＯＣ１−６アルキル、
（１０）−ＮＨ２、
（１１）−ＮＨＣ１−６アルキル、
（１２）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１３）−ＳＣ１−６アルキル、
（１４）−ＳＯＣ１−６アルキル、
（１５）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１６）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１７）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１８）−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、および
（１９）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、および
（４）−ＣＨ２ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルから選択され；
各Ｒａは、独立して、
（１）−（ＣＨ２）ｍ−ハロゲン、
（２）オキソ、
（３）−（ＣＨ２）ｍＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、
（５）−（ＣＨ２）ｍＮＯ２、
（６）−（ＣＨ２）ｍＣＮ、
（７）−Ｃ１−６アルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、
（９）−（ＣＨ２）ｍＯＣＦ３、
（１０）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ１−６アルキル、
（１１）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル、
（１４）−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（１５）−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（１６）−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−アリール、
（１７）−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、
（１８）−（ＣＨ２）ｍＳＣ１−６アルキル、
（１９）−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（２０）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２１）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ３−７シクロアルキル、
（２２）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（２３）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−アリール、
（２４）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−ヘテロアリール、
(209)
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（２５）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、
（２６）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ３−７シクロアルキル、
（２７）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ２−７シクロヘテロアルキル、
（２８）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−アリール、
（２９）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、
（３０）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（３１）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ３−７シクロアルキル、
（３２）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（３３）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−アリール、
（３４）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、
（３５）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−Ｃ１−６アルキル、
（３６）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−Ｃ３−７シクロアルキル、
（３７）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（３８）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、
（３９）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−アリール、
（４０）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）−ヘテロアリール、
（４１）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（４２）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（４３）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（４４）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、
（４５）−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＨ、
（４６）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、
（４７）−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＲｆ、
（４８）−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、
（４９）−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルケニル、
（５０）−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルキル、
（５１）−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルケニル、
（５２）−（ＣＨ２）ｍアリール、および
（５３）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、
置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ
（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル（ＣＨ３）、
−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−
ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテ
ロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換さ
れており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロ
アルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていな
いかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−５ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アル
キル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハ
ロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘ
テロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換
基で置換されており；
各Ｒｂは、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルケニル、
（５）−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、
（６）−Ｃ２−６シクロヘテロアルケニル、
（７）アリール、
(210)
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（８）ヘテロアリール、
（９）−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、
（１０）−（ＣＨ２）ｓ−ＯＨ、
（１１）−ＮＯ２、
（１２）−ＮＨ２、
（１３）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、
（１４）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１５）−ＯＣ１−６アルキル、
（１６）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ、
（１７）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１８）−ＣＦ３、
（１９）−ＣＮ、
（２０）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、および
（２１）−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒｅ）２から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換され
ていないかまたは１もしくは２個のハロゲンで置換されており、そしてここで、各アルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニ
ル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは１、２もしくは３個の
ハロゲンで置換されており；
各Ｒｃは、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）オキソ、
（３）−（ＣＨ２）ｒＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒｅ）２、
（５）−（ＣＨ２）ｒＣＮ、
（６）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＣＦ３、
（８）−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、
（９）−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、
（１０）−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−６アルキル、
（１１）−ＯＣＨ２アリール、
（１２）−（ＣＨ２）ｒＳＣ１−６アルキル、
（１３）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（１４）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、
（１６）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒｆ、
（１７）−（ＣＨ２）ｒＣ３−７シクロアルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｒＣ２−６シクロヘテロアルキル、
（１９）−（ＣＨ２）ｒアリール、および
（２０）−（ＣＨ２）ｒヘテロアリールから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されて
いないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ
１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２
Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１も
しくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シク
ロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ
、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロ
ゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−
Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の
置換基で置換されており；
各Ｒｅ、およびＲｈは、独立して、
（１）水素、
(211)
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（２）−Ｃ１−６アルキル、および
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか
または−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２
、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２
、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒｊは、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、および
（５）−ＳＯ２Ｒｉから選択され、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、置換され
ていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル
、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択さ
れる１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各ＲｆおよびＲｉは、独立して、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ４−７シクロアルキル、
（３）Ｃ４−７シクロアルケニル、
（４）Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、
（５）Ｃ３−７シクロヘテロアルケニル、
（６）アリール、および
（７）ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール
は、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル
、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、
−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択さ
れる１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｓは、０、１、２、３または４であり；そして
ｔは、０、１、２、３または４である］の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｔが、Ｎであり；
Ｕが、ＣＲ１であり；
Ｖが、ＣＲ２であり；
Ｗが、ＣＲ４であり；
Ｘが、
（１）−Ｏ−、および
（２）−Ｏ−ＣＨ２−、
から選択され；
Ｙが、
（１）アリール、および
（２）ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、置換さ
れていないかまたはＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されてお
り；
Ｚが、
（１）オキソ、
(212)
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（２）−ＣＦ３、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、および
（７）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、−Ｏ
Ｈおよび−ＮＨ２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そしてここ
で、各アルキルは、置換されていないかまたはＲｃから選択される１、２、３もしくは４
個の置換基で置換されており；
各Ｒ１およびＲ２が、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ＣＮ、
（４）ＣＦ３、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ２−６アルケニル、
（７）−Ｃ２−６アルキニル、
（８）−（ＣＨ２）ｐＣ３−１０シクロアルキル、
（９）−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−アリール、
（１０）−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−ヘテロアリール、
（１１）−（ＣＨ２）ｐＣ４−１０シクロアルケニル、
（１２）−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−アリール、
（１３）−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−ヘテロアリール、
（１４）−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、
（１５）−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（１６）−（ＣＨ２）ｐアリール、
（１７）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ３−７シクロアルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｐアリール−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（１９）−（ＣＨ２）ｐアリール−アリール、
（２０）−（ＣＨ２）ｐアリール−ヘテロアリール、
（２１）−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、
（２２）−Ｃ２−６アルケニル−アルキル、
（２３）−Ｃ２−６アルケニル−アリール、
（２４）−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、
（２５）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（２６）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、
（２７）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（２８）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、
（２９）−Ｃ２−６アルキニル−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−アリール、
（３０）−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、
（３１）−Ｃ２−６アルキニル−アリール、
（３２）−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、
（３３）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（３４）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、
（３５）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（３６）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、および
（３７）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−３フェニルから選択され、ここで、各ＣＨ２は
、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル
、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２か
(213)
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ら選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、ここで、各アルキル、アルケニ
ルおよびアルキニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２
、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ
１−６アルキル）２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そし
てここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロ
アルケニル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独
立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
ただし、Ｒ１およびＲ２の一方は、上記の（１）∼（７）の置換基である、水素、ハロゲ
ン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルおよび−Ｃ２−６ア
ルキニルからなる群から選択され、他方は、上記のうち（８）∼（３７）の置換基よりな
る群から選択され；
各Ｒ４が、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ２−６アルケニル、
（５）−Ｃ２−６アルキニル、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＯＨ、
（９）−ＯＣ１−６アルキル、
（１０）−ＮＨ２、
（１１）−ＮＨＣ１−６アルキル、
（１２）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１３）−ＳＣ１−６アルキル、
（１４）−ＳＯＣ１−６アルキル、
（１５）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１６）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１７）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１８）−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、および
（１９）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５が、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、および
（４）−ＣＨ２ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルから選択され；
各Ｒａが、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）オキソ、
（３）−（ＣＨ２）ｍＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、
（５）−（ＣＨ２）ｍＮＯ２、
（６）−（ＣＨ２）ｍＣＮ、
（７）−Ｃ１−６アルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、
（９）−（ＣＨ２）ｍＯＣＦ３、
（１０）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ１−６アルキル、
（１１）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル、
(214)
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（１４）−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（１５）−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（１６）−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−アリール、
（１７）−（ＣＨ２）ｍＯ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、
（１８）−（ＣＨ２）ｍＳＣ１−６アルキル、
（１９）−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（２０）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２１）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ３−７シクロアルキル、
（２２）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（２３）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−アリール、
（２４）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−ヘテロアリール、
（２５）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、
（２６）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ３−７シクロアルキル、
（２７）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣ２−７シクロヘテロアルキル、
（２８）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−アリール、
（２９）−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、
（３０）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（３１）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ３−７シクロアルキル、
（３２）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（３３）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−アリール、
（３４）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、
（３５）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（３６）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（３７）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（３８）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、
（３９）−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＨ、
（４０）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、
（４１）−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＲｆ、
（４２）−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、
（４３）−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルケニル、
（４４）−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルキル、
（４５）−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルケニル、
（４６）−（ＣＨ２）ｍアリール、および
（４７）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は、
置換されていないかまたはオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ
（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−
６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１
−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリール
およびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、
そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、
シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは
オキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−
Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−
ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ
１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリー
ルおよびＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換さ
れており；
各Ｒｂが、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
(215)
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（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルケニル、
（５）−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、
（６）−Ｃ２−６シクロヘテロアルケニル、
（７）アリール、
（８）ヘテロアリール、
（９）−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、
（１０）−（ＣＨ２）ｓ−ＯＨ、
（１１）−ＮＯ２、
（１２）−ＮＨ２、
（１３）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、
（１４）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１５）−ＯＣ１−６アルキル、
（１６）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ、
（１７）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１８）−ＣＦ３、
（１９）−ＣＮ、
（２０）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、および
（２１）−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒｅ）２から選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換され
ていないかまたは１もしくは２個のハロゲンで置換されており、そしてここで、各アルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニ
ル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは１、２もしくは３個の
ハロゲンで置換されており；
各Ｒｃが、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）オキソ、
（３）−（ＣＨ２）ｒＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒｅ）２、
（５）−（ＣＨ２）ｒＣＮ、
（６）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＣＦ３、
（８）−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、
（９）−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、
（１０）−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−６アルキル、
（１１）−ＯＣＨ２アリール、
（１２）−（ＣＨ２）ｒＳＣ１−６アルキル、
（１３）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（１４）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、
（１６）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒｆ、
（１７）−（ＣＨ２）ｒＣ３−７シクロアルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｒＣ２−６シクロヘテロアルキル、
（１９）−（ＣＨ２）ｒアリール、および
（２０）−（ＣＨ２）ｒヘテロアリールから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されて
いないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ
１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２
Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１も
しくは２個の置換基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シク
ロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたはオキソ
、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロ
(216)
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ゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−
Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１、２、３もしくは４個の
置換基で置換されており；
各Ｒｅ、およびＲｈが、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、および
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか
または−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２
、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２
、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒｊが、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、および
（５）−ＳＯ２Ｒｉから選択され、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、置換され
ていないかまたは−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル
、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択さ
れる１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各ＲｆおよびＲｉが、独立して、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ４−７シクロアルキル、
（３）Ｃ４−７シクロアルケニル、
（４）Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、
（５）Ｃ３−７シクロヘテロアルケニル、
（６）アリール、および
（７）ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール
は、置換されていないかまたはオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル
、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、
−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択さ
れる１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
ｎが、０、１、２、３または４であり；
ｍが、０、１、２、３または４であり；
ｐが、０、１、２または３であり；
ｑが、０、１、２、３または４であり；
ｒが、０、１または２であり；
ｓが、０、１、２、３または４であり；そして
ｔが、０、１、２、３または４である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容され
る塩。
【請求項３】
Ｘが−Ｏ−である、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｙが、アリールであり、ここで、アリールは、置換されていないかまたはＲｂから選択さ
れる１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている、請求項２記載の化合物またはそ
の医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｙが、フェニルであり、ここで、フェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択さ
れる１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている、請求項４記載の化合物またはそ
の医薬上許容される塩。
(217)
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【請求項６】
Ｚが、
（１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、および
（２）−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまた
はＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１もしくは２個の置換基で置
換されている、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
各Ｒ１およびＲ２が独立して、
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ４−１０シクロアルケニル、
（３）−フェニル、
（４）−フェニル−Ｃ２−８アルキニル−Ｃ１−８アルキル、
（５）−フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（６）−フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（７）−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（８）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（９）−フェニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（１０）−フェニル−アリール、
（１１）−フェニル−ヘテロアリール、
（１２）−ヘテロアリール、および
（１３）−Ｃ２−６アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニ
ル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲ
ａ
から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ただし、Ｒ１およ
びＲ２の一方は、上記の（１）ハロゲンから選択され、他方は、上記のうち（２）から（
１３）の置換基よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容
される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、独立して、
（１）−Ｃ４−１０シクロアルケニル、
（２）−フェニル、
（３）−フェニル−Ｃ２アルキニルＣ１−５アルキル、
（４）−フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（５）−フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（６）−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（７）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（８）−フェニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（９）−フェニル−フェニル、
（１０）−フェニル−ヘテロアリール、
（１１）−ヘテロアリール、および
（１２）−Ｃ２−６アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニ
ル、フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択
される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２がハロゲンから
選択される、請求項７記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
各Ｒ１が、独立して、
（１）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（２）−フェニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（３）−フェニル−フェニル、および
(218)
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（４）−フェニル−ヘテロアリールから選択され、ここで、各シクロヘテロアルキル、シ
クロヘテロアルケニル、ヘテロアリールおよびフェニルは、置換されていないかまたは独
立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、そして、
Ｒ２がハロゲンである、請求項８記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
各Ｒ１およびＲ２が、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ４−１０シクロアルケニル、
（３）−フェニル、
（４）−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（５）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（６）−フェニル−アリール、
（７）−フェニル−ヘテロアリール、
（８）−ヘテロアリール、および
（９）−Ｃ２−６アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキニルは、置換さ
れていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ
１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択さ
れる１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、
シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは
、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換
基で置換されており、ただし、Ｒ１およびＲ２の一方は、上記の（１）ハロゲンから選択
され、他方は、上記のうち（２）から（９）の置換基よりなる群から選択される、請求項
２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、独立して、
（１）−Ｃ４−１０シクロアルケニル、
（２）−フェニル、
（３）−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（４）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（５）−フェニル−フェニル、
（６）−フェニル−ヘテロアリール、
（７）−ヘテロアリール、および
（８）−Ｃ２−６アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキニルは、置換さ
れていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ
１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択さ
れる１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、
シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、置換され
ていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換さ
れており、そして、Ｒ２がハロゲンから選択される、請求項１０記載の化合物またはその
医薬上許容される塩。
【請求項１２】
各Ｒ１が、独立して、
（１）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、および
（２）−フェニル−フェニルから選択され、ここで、各シクロヘテロアルキルおよびフェ
ニルは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個
の置換基で置換されており、そして、Ｒ２がハロゲンから選択される、請求項１１記載の
化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ４が水素であり、そして、Ｒ５が水素である、請求項２記載の化合物またはその医薬上
許容される塩。
(219)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
【請求項１４】
Ｔが、Ｎであり；
Ｕが、−ＣＲ１−であり；
Ｖが、−ＣＲ２−であり；
Ｗが、−ＣＲ４−であり；
Ｘが、
（１）−Ｏ−、および
（２）−Ｏ−ＣＨ２−から選択され；
Ｙが、−フェニルであり、ここで、フェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択
される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｚが、
（１）オキソ、
（２）−ＣＦ３、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、および
（７）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換
されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１もしく
は２個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキルは、置換されていないかま
たはＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ１が、独立して、
（１）−Ｃ４−１０シクロアルケニル、
（２）−フェニル、
（３）−フェニル−Ｃ２アルキニルＣ１−５アルキル、
（４）−フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（５）−フェニル−Ｃ２−３アルキニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（６）−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（７）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（８）−フェニル−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（９）−フェニル−フェニル、
（１０）−フェニル−ヘテロアリール、
（１１）−ヘテロアリール、および
（１２）−Ｃ２−６アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニ
ル、フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立してＲａから選択
される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、
Ｒ２がハロゲンから選択され；
Ｒ４が水素であり；そして
Ｒ５が水素である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｔが、Ｎであり；
Ｕが、−ＣＲ１−であり；
Ｖが、−ＣＲ２−であり；
Ｗが、−ＣＲ４−であり；
Ｘが、
（１）−Ｏ−、および
（２）−Ｏ−ＣＨ２から選択され；
Ｙが、フェニルであり、ここで、フェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択さ
れる１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
(220)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
Ｚが、
（１）オキソ、
（２）−ＣＦ３、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｔ−ハロゲン、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、および
（７）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換
されていないかまたはＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１もしく
は２個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキルは、置換されていないかま
たはＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ１が、独立して、
（１）−Ｃ４−１０シクロアルケニル、
（２）−フェニル、
（３）−フェニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（４）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（５）−フェニル−ヘテロアリール、
（６）−フェニル−フェニル、
（７）−ヘテロアリール、および
（８）−Ｃ２−６アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各アルキニルは、置換さ
れていないかまたはハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ
１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択さ
れる１、２もしくは３個の置換基で置換されており、そしてここで、各シクロアルキル、
シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびヘテロリールは、置換されて
いないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換され
ており；
Ｒ２がハロゲンから選択され；
Ｒ４が水素であり；そして
Ｒ５が水素である、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
Ｔが、Ｎであり；
Ｕが、−ＣＲ１−であり；
Ｖが、−ＣＲ２−であり；
Ｗが、−ＣＲ４−であり；
Ｘが、−Ｏ−であり；
Ｙが、フェニルであり、ここで、フェニルは、置換されていないかまたはＲｂから選択さ
れる１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｚが、
（１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、および
（２）−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択され、ここで、各ＣＨ２は、置換されていないかまた
はＣ１−６アルキルおよび−ＯＨから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてお
り；
Ｒ１が；
（１）−フェニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、および
（２）−フェニル−フェニルから選択され、ここで、各シクロアルキルおよびフェニルは
、置換されていないかまたは独立してＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換
基で置換されており；
Ｒ２がハロゲンから選択され；
Ｒ４が水素であり；そして
Ｒ５が水素である、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
(221)
【請求項１７】
【化２】
JP 2015-96550 A 2015.5.21
(222)
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である化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１８】
請求項１記載の化合物と医薬上許容される担体とを含む組成物。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物、及びシンバスタチン、エゼチミブ、タラナバントおよびシタグリ
(223)
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プチンから選択される化合物、ならびに医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項２０】
治療を要する哺乳動物において、２型糖尿病、高血糖、メタボリックシンドローム、肥満
、高コレステロール血症および高血圧からなる群から選択される障害、症状または疾患の
治療に有用な医薬の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２１】
障害、症状または疾患が２型糖尿病である、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
障害、症状または疾患が肥満である、請求項２０記載の使用。
【請求項２３】
請求項１記載の化合物の治療的有効量を含む、２型糖尿病、高血糖、メタボリックシンド
ローム、肥満、高コレステロール血症、高血圧および癌からなる群から選択される障害、
症状または疾患の治療剤。
(224)
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テーマコード（参考）
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Ａ６１Ｐ 43/00
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Ａ６１Ｋ 31/437
(2006.01)
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43/00
１１１ Ａ６１Ｋ 31/496
(2006.01)
Ａ６１Ｐ
43/00
１２１ Ａ６１Ｋ 31/444
(2006.01)
Ａ６１Ｋ
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Ａ６１Ｋ 31/5377
(2006.01)
Ａ６１Ｋ
31/496
Ａ６１Ｋ 31/4725
(2006.01)
Ａ６１Ｋ
31/444
Ａ６１Ｋ 31/4545
(2006.01)
Ａ６１Ｋ
31/5377
Ａ６１Ｋ 31/506
(2006.01)
Ａ６１Ｋ
31/4725
Ｃ０７Ｄ 519/00
(2006.01)
Ａ６１Ｋ
31/4545
Ａ６１Ｋ
31/506
Ｃ０７Ｄ 519/00
３０１ Ｃ０７Ｄ 519/00
３１１ 10
20
(74)代理人 100119253
弁理士 金山 賢教
(74)代理人 100124855
弁理士 坪倉 道明
(74)代理人 100129713
弁理士 重森 一輝
(74)代理人 100137213
弁理士 安藤 健司
(74)代理人 100146318
弁理士 岩瀬 吉和
30
(74)代理人 100127812
弁理士 城山 康文
(72)発明者 アナンド，ラジヤン
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・０７０６５−０９０７、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・１２６
(72)発明者 アプガー，ジエイムズ，エム
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・０７０６５−０９０７、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・１２６
(72)発明者 ビフトウ，テスフアイ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・０７０６５−０９０７、ローウエイ、イースト・リンカー
40
ン・アベニユー・１２６
(72)発明者 チエン，ピン
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・０７０６５−０９０７、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・１２６
(72)発明者 チユー，リン
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・０７０６５−０９０７、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・１２６
(72)発明者 コランドレア，ビンセント，ジエイ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・０７０６５−０９０７、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・１２６
50
(225)
JP 2015-96550 A 2015.5.21
(72)発明者 ドン，グイゼン
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・０７０６５−０９０７、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・１２６
(72)発明者 ドロピンスキー，ジエイムズ，エフ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・０７０６５−０９０７、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・１２６
(72)発明者 フエン，ダンキン
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・０７０６５−０９０７、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・１２６
(72)発明者 ヒツクス，ジヤクリーン，デイー
10
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・０７０６５−０９０７、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・１２６
(72)発明者 ジアーン，ジンロン
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・０７０６５−０９０７、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・１２６
(72)発明者 キム，アレクサンダー，ジエイ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・０７０６５−０９０７、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・１２６
(72)発明者 レービツト，ケネス，ジエイ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・０７０６５−０９０７、ローウエイ、イースト・リンカー
20
ン・アベニユー・１２６
(72)発明者 リー，ビン
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・０７０６５−０９０７、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・１２６
(72)発明者 チエン，シヤオシヤ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・０７０６５−０９０７、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・１２６
(72)発明者 セブハツト，イヤツス
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・０７０６５−０９０７、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・１２６
(72)発明者 ウエイ，ラン
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・０７０６５−０９０７、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・１２６
(72)発明者 ウイルケニング，ロバート，アール
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・０７０６５−０９０７、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・１２６
(72)発明者 ウー，ジーカイ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・０７０６５−０９０７、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・１２６
30

伊 藤 重 夫 - 千葉県不動産鑑定士協会

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