14c 微細欠失（重複）症候群 微細欠失（重複）症候群 表１．染色体分析＋FISH 表１．染色体分析＋FISH で同定された微細欠失症候群 欠失 症候群 遺伝子 発症形式 1p36.3 1p36 欠失症候群 DVLI 2q13 Nephronophthisis 1 型 NPHP1 2q37.3 Albright 症候群様中手骨・ 頻度（出生時） 1/5,000 中足骨短縮 4p16.3 WolfWolf-Hirschhorn 症候群 1/96,000 5p15 猫鳴き症候群 1/50,000 5q35.3 Sotos 症候群 NSD1 AD 7p21.1 SaethreSaethre-Chotzen 症候群 TWIST1 AD 7p13 Greig 脳多合指趾 脳多合指趾症 GLI3 AD PallisterPallister-Hall 症候群 GLI3 AD 7q11.23 Williams 症候群 ELN AD 7q36 全前脳胞症 3 型 SHH AD 8q12 CHARGE 症候群 CHD7 AD EXT1 AD AD 8q24.11 LangerLanger-Giedion 症候群 1/14,000 −q24.13 8q24 毛髪・鼻・指節症候群１型 TRPS1 10p13 DiGeorge 症候群 2 型 a DGSII 11p13 WAGR 症候群 b PAX6, WT1 11p11.2 PotockiPotocki-Shaffer 症候群 EXT2, ALX4 AD 13q14 RB1 セカンド・ヒット 13q32.2 全前脳胞症 5 型 ZIC2 AD 15q12 PraderPrader-Willi 症候群 SNRPN del pat15 1/10,000~ 1/10,000~1/20,000 Angelman 症候群 UBE3A del mat15 mat15 1/15,000 16p13.3 RubinsteinRubinstein-Taybi 症候群 CREBBP AD 1/125,000 16p13.3 結節性硬化症２型 TSC2 AD 17p13.3 MillerMiller-Dieker 症候群 LIS1 AD 17p11.2 SmithSmith-Magenis 症候群 SMS AD 17q11.2 神経芽細胞種 1 型 NF1 AD 20p12.23 Alagille 症候群 JAG1 AD 22q11.2 22q11.2 欠失症候群 欠失症候群 TBX1 網膜芽細胞腫・発達遅滞 1/15,000~1/25,000 1/4.000~1/5,000 22q13.3 22q13 欠失症候群 Xp22.32 SHOX 欠損 SHOX Xp22.3 Kallmann 症候群 KAL XLR Xp22.3 X 連鎖性魚鱗癬 STS XLR Xp21 DMD XLR Duchenne/Becker 型筋異栄養症 AD：常染色体性優性、 AD：常染色体性優性、XLR ：常染色体性優性、XLR： XLR：X 連鎖性劣性． 端部微細欠失による症候群については、 [03k 端部微細欠失] 端部微細欠失] をご参照ください． 1 1/2,000~1/6,000 1/2,000~1/6,000 男児 14c 微細欠失（重複）症候群 染色体マイクロアレイにより同定した微細欠失 (症候群 (症候群) 症候群) a 表２ 大きさ OMIM 欠失領域 臨床所見 （Mb） Mb） 1q21.1 1.4 1q41q42 ｂ 1.2 2p15p16.1ｂ 3.9 612474; 612475 軽度~ 軽度~中等度の知的障碍・小頭・心奇形・白内障 612530 知的障碍・痙攣・各種の奇形・口蓋裂・横隔膜ヘルニア − 眼瞼下垂・知的障碍・内眼角開離・瞼裂短縮・瞼裂斜下・幅広く高い鼻・ 長くまっすぐな睫毛・長い人中・滑らかな上唇・上に反った下唇・高く 狭い口蓋 3q29 1.6 1.6 609425; 611936 知的障碍・軽度の異常顔貌・高い鼻梁・長い人中 9q22.3ｂ 6.5 − 知的障碍・過動・過成長・三角頭蓋・大頭・異常顔貌 12q14 3.4 − 軽度の知的障碍・成長障碍・低身長・骨斑紋症 14q11.2 0.4 − 知的障碍・眼間乖離・低い鼻梁・短い鼻・長い人中・キューピッドの弓 状の上唇 縁・厚い下唇・耳介の異常 15q111.2 − てんかん 15q13.3 1.5 612001 知的障碍・てんかん・筋緊張低下・低身長・小頭・心奇形 知的障碍・てんかん・筋緊張低下・低身長・小頭・心奇形 15q24 1.7 613906 知的障碍・成長遅延・小頭・指の奇形・外性器奇形・尿道下裂・結合組 ｂ ｂ 織弛緩・前頭部の高い毛髪線・内側の太い眉毛・長い人中 織弛緩・前頭部の高い毛髪線・内側の太い眉毛・長い人中 16p11.2ｂ 0.6 611913 知的障碍・自閉症・統合失調症 16p11.2 7.1 613604 知的障碍・平たい顔・瞼裂斜下・耳介低位・耳介奇形・目の奇形・ 16p13.11 1.6 − 知的障碍・小頭・てんかん・低身長 17q21.31 ｂ 0.5 610443 知的障碍・筋緊張低下・長い顔・眼瞼下垂・耳介低位・梨型の鼻・尾翼 知的障碍・筋緊張低下・長い顔・眼瞼下垂・耳介低位・梨型の鼻・尾翼 p12.2 低形成・広い顎 19q13.1 0.7 − 知的障碍・出生前知的障碍・出生前-出生後成長遅滞・小頭・尿道下裂・外肺葉異形成（禿 頭、爪異形成、乾燥した皮膚 22q11.2 c 1.4− 1.4−2.1 611867; 608363 知的障碍・出生前知的障碍・出生前-出生後成長遅滞・軽度の骨格奇形・弓状の眉・奧目・ 滑らかな人中・薄い上唇・鼻翼低形成・小さく尖った顎 a Vissers et al., 2010; Slavotinek, 2008. ｂ c 22q11.2 22q11.2 遠位微細欠失． OMIM: Online Mendelian Inheritance In Man 表１に染色体分析・FISH 表１に染色体分析・FISH によって同定された微細欠失（重複）症候群を示します。染色体マイクロアレイ の時代になって、微細欠失（重複）症候群は MLPA や各種のマイクロアレイで検出するようになり（ [13a 染 色体から染色体マイクロアレイへ] 色体から染色体マイクロアレイへ] を参照）、それと共に表１の各症候群でも多数の非典型例がみつかり、その 頻度も表１よりは遙かに高くなりつつあります。 表２に染色体マイクロアレイによって 2009 年末までにみつかった微細欠失を示します（ 年末までに みつかった微細欠失を示します（Vissers みつかった微細欠失を示します（ Vissers et al., 2010; Slavotinek, 2008） 2008）。 2 14c 微細欠失（重複）症候群 表３．微細重複症候群 a, b, c 重複 症候群（臨床所見） 遺伝子 1q21.1 自閉症・軽度~ 自閉症・軽度~中等度の知的障碍・ 対応する微細欠失症候群 1q21.1 微細欠失症候群 小頭・軽度の異常顔貌 2p21 − 全前脳胞症 3q29 − 3q29 微細欠失症候群 5p13.2 − Cornelia de Lange 症候群 5q35.3 低身長・小頭・知的障碍 NSD1 Sotos 症候群 7q11.23 軽度知的障害・言語遅滞・自閉症 ELN Williams 症候群 8p23.1 − 10q24.3 SHFM3 11p13 − WAGR 症候群 11p11.2 − PotockiPotocki-Shaffer 症候群 12q24.1 Noonan 症候群 13q32.3 − 全前脳胞症 5 型 15q1115q11-q13 知的障碍・自閉症 Prader Praderder-Willi/Angelman 症候群 15q26qter 過成長・知的障碍 16p11.2 知的障碍・自閉症・統合失調症 16p11.2 微細欠失 16p13.1 自閉症 16p13.1 微細欠失 16p13.3 知的障碍・高身長・異常顔貌 CREBBP 17p12 CharcotCharcot-MarieMarie-Tooth 1A 型 CMT1A HNPP HPSN 17p11.2 PotockiPotocki-Lupski 症候群 SMS 17q11.2 − 神経線維腫 1 型 17q21.31 b − 17q21.31 微細欠失症候群 22q11.1 猫の目 22q11.2 軽い知的障碍・集中力欠如・自閉症 TBX1 Xp22.3 − Xq22.2 PelizaeusPelizaeus-Merzbacher 症候群 Xq26.3 − Xq28 知的障碍・重度の筋緊張低下・進行 知的障碍・重度の筋緊張低下・進行 8p23.1 微細欠失症候群 PTPN1 Rubin Rubinsteinstein-Taybi 症候群 SmithSmith-Magenis Magenis 症候群 22q11.2 欠失症候群 ステロイド・サルファターゼ欠損症 PLP PelizaeusPelizaeus-Merzbacher 症候群 臓器異所性 性の下肢緊張亢進・言語遅滞 a Shaffer et al., 2007; b Slavotinek, 2008; Vissers et al., 2010. ｃ 相同染色体間の不等乗換えによって微細欠失症 文献 Emanuel BS, Saitta SC: From microscopes microscopes to 候群ができるとそれと同数の微細重複ができるは ずですが、重複は欠失よりも症状が軽いので見逃さ microarrays: Dissecting recurrent れることが多いと思われます。染色体 FISH 分析で chromoso chromosomal rearrangements. Nat Rev Genet は欠失は検出し易いが、重複は検出し難いことも影 8:869− 8:869−883, 2007. Shaffer LG, Bejjani BA, Torchia B, Kirkpatrick S, 響しています。 Coppinger J, Ballif BC: The identification of 3 14c microdeletion syndromes chromo chromosome abnormalities: abnormalities: and other 微細欠失（重複）症候群 Genet 124:1− 124:1−17, 2008. Cytogenetic Vissers LE, Vries BB, Veltman Veltman JA: Genomic methods of the past, new technologies for the microarrays in mental retardation: From copy future. Am J Med Genet C Semin Med Genet number variation to gene, from research to 145C 145C:335− :335−345, 2007. diagnosis. J Med Genet 47:289− 47:289−297, 2010. Slavotinek AM: Novel microdeletion syndromes detected by chromosome microarrays. Hum 梶井 4 [2011 年 10 月 18 日]
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