Dr.M.Hakan YETİMALAR TJOD İzmir Şubesi Bilimsel Eğitim Toplantısı 25.Nisan 2014 Over kanserinin tarama yöntemleri ile erken tanınması çalışmaları halen ( 2014 yılı ) başarılı olamamışlardır. Adneksial kitle her yaştaki kadınları etkileyebilen yaygın bir sorundur. ABD’de bir kadının ömürboyu adneksial kitle tanısı ile ameliyat edilme oranı % 5–10 olup ameliyat edilen olguların % 13–21 inde son tanı over kanseri olarak bildirilmektedir. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Ovarian cancer: screening, treatment, and follow-up. Gynecol Oncol 1994;55:S4–14. (Level III) İNSİDANS Kadın kanserleri arasında 6. sırada Jinekolojik kanserler arasında 2. sırada (Türkiye’de 3. ) Total kadın kanserlerinin %4’ünü ve jinekolojik kanserlerin %27’sini oluşturur EOK’ nin % 80 den fazlası postmenopozal (60-64) Over Kanseri En öldürücü kadın kanseridir. ABD’de kadın kanser ölümlerinde 5inci sırada ABD’de 2012 de 21,880 yeni vaka – 13,850 ölüm Over kanserinin mortalitesi diğer tüm kadın reprodüktif kanserlerinin toplamından fazla ! Yeni vaka Endometrial 41.200 Over 20.180 Serviks 9.710 Vulva 3.740 Vagina 2.420 Ölen vaka 7.350 (%18) 15.310 (%76) 3.700 (%38) 880 (%23) 820 (%34) Jemal A, Cancer Statistics 2006; CA Cancer J Clin; USA Meme / Over kanseri insidans ve mortalite Kanser Tipi: Meme Over Yeni vaka 207,090 21,880 Ölüm 39,840 13,850 Yüzde 19 % 63 % Kaynak: American Cancer Society ww.cancer.org Risk Faktörleri Yaş Kişisel anamnez Aile anamnezi Risk faktörü: Yaş Adneksial kitlede malignite insidansı menopoz ile beraber şiddetle artar. Adneksiyel kitleleri değerlendirirken primer over tümörlerinin yaşamın dekadlarına göre dağılımı bilinmelidir. (Koonings PP. Obstet Gynecol1989;74:921-26 ) Malignite riski yönünden hastanın yaşı en önemli belirleyici faktördür. Over kanseri tanısı esnasında ortalama yaş 63 tür. Premenopozal over tümörlerinde malignite oranı : % 24 Postmenopozal “ “ “ “ : % 60 Gillis CR, Hole DJ, Still RM, Davis J, Kaye SB. Medical audit, cancer registration, and survival in ovarian cancer. Lancet 1991;337:611–2. Vasilev SA, Schlaerth JB, Campeau J, Morrow CP. Serum CA 125 levels in preoperative evaluation of pelvic masses. Obstet Gynecol 1988;71:751–6. Yaş Gruplarında Görülme Sıklığına Göre Adneksiyel Kitle Nedenleri İnfant Pre pubertal Adölesan Fertil çağ Peri menopoz Post menopoz 1 Fonksiyo nel kist Germ hücreli tümör (en sık dermoid) Fonksiyonel kist Fonksiyon el kist Epitelial over tm (en sık BOT) Epitelial over tm 2 Germ hücreli tümör Fonksiyonel Germ hücreli kist tümör (en sık dermoid) Dermoid Dermoid Fonksiyon el kist 3 - - Epitelial over tm Fonksiyon el kist Metastaz 4 - - Enfektif kitleler (TOA) - - Epitelial over tm Hillard PJA. in: Novak’s Gynecology. 2001. p. 354 Risk faktörü:Yaş Over kanseri oranı yaş ile beraber yükselir . Yaş 100.000 kadındaki oran 20-29 1.8-2.2 30-39 3-5 40-49 9-15 ACOG, Practice Bulletin Management of adnexal masses, 2007 Adneksiyal Kitlelerde Malignite Olasılığı Premenopozal grupta 149/1485 %9 Postmenopozal grupta 460/1369 %32 Kinkel et all. Radiology, 2005 Diğer risk faktörleri Rölatif Risk Ailevi overian kanseri sendromları BRCA 1 BRCA 2 Yaşamboyu risk (%) 30-50 35-46 12-23 2-3 akrabasında over kanseri öyküsü 4.6 5.5-1nci derece ise %15 1 akrabasında over kanseri öyküsü 3.1 3.7- 1nci derece ise %5 Risk faktörü yok 1.0 1.4 Öyküde OK 0.65 0.8 Öyküde gebelik 0.5 0.6 İnfertilite 2.8 Öyküde doğum yok 1.6 Emzirme 0.81 Tubal ligasyon 0.59 Muto M, 2013 Over kanser taraması ? NEDEN TARAMA ? Evre Sağ Kalım İlişkisi: Evresi Oranı Sağ Kalım Erken % 20–30% % 70–90 İleri % 70–80 % 20–30 Etkin Tarama İçin WHO Kriterleri: 1.Hastalığın sık görülmesi ve mortalitenin yüksek olması 2.Doğal hikayesinin belirlenmiş olması 3.Pre-malign veya erken evrede tanı koyulabilir ve tedavi edilebilir olmalı 4.Tarama testi populasyonda kabul edilebilir olmalı 5.Cost-effective olmalı 6.Yüksek Sens,spes,PPV ve NPV olmalı Tarama İçin İdeal Test Yüksek sensitivite ve spesifisite Kanıta dayalı etkinlik Kabul edilebilir maliyet Düşük morbidite Over Ca için ideal tarama testi: Prevelansı 40/100 bin kadın yılı verildiğinde sensitivitesi en az %75, spesifisitesi %99.6’dan büyük ve en az %10 PPD’e sahip olmalıdır. KİMİ TARAYALIM? Yüksek Riskli grubu Düşük Riskli grubu Tümünü Over Kanseri İçin Yüksek Riskli Grup Birinci derece akrabada 2’den fazla over kanseri 50 yaş altında 1 meme ,1 over kanseri 60 yaş altında 1 over, 2 meme kanseri 3 kolorektal kanser(en az biri 50 yaş altında) ve 1 over kanseri BRCA-1, BRCA-2 mutasyonu olanlar Totalin % 10 u BRCA-1, BRCA-2 Mutasyonu 22 çalışma içeren bir meta-analiz: BRCA 1 mutasyonu (+) olanlarda 70 yaşında Meme Ca olma olasılığı %65 Over Ca olma olasılığı %39 BRCA 2 mutasyonu (+) olanlarda 70 yaşında Meme Ca olma olasılığı %45 Over Ca olma olasılığı %11 Antoniou A. Am J Hum Genet. 2003 Yüksek Riskli Olgularda Tarama Aile hikayesi olan ve ilk TVUSG si normal olan 4,526 kadın ,Her 6 ayda bir TVUSG Sonuç: TVUSG ile yüksek risklilerde sık aralıklarla tarama sınırlı etkinliğe sahiptir . Fishman et al. Am J Ob/Gyn 2005. 1.110 yüksek riskli kadın -Yıllık TVS ve Serum CA-125 Tarama anında 10 tümör saptanıyor, 3 evre I, 2 evre II, 4 evre III, 1 evre IV Taramada 3 over Ca saptanamıyor 29 gereksiz laparatomi SONUÇ: Erken Evre Over Ca saptamada USG yetersizdir ve gereksiz cerrahi girişim sayısını artırmaktadır Stirling D, J Clin Oncol 2005 Yüksek Riskli Populasyon İçin Devam Eden Çalışmalar United Kingdom Familial Ovarian Cancer Screening Study (UKFOCSS) Yüksek riskli populasyon 6 kez tarama -Yıllık USG ve 4 aylık CA-125 Amaç; yüksek riskli grupta CA125, yaş, pedigree analizler ve moleküler genetik bilgiyi belirlemek Bitiş: 2014 KİMİ TARAYALIM? Ancak over kanseri vakalarının % 90 ı sporadik oluşur. Tarayalım mı? TARAMA YÖNTEMLERİ 1.Jinekolojik Muayene 2. CA 125 3. TVUSG Tarama Şekli : Tek tetkik TV USG ile görüntüleme Serum tümör marker’ları Tek marker Kombine Marker Genetik testler Ardışık tarama stratejileri Kombine tarama stratejileri TARAMA YÖNTEMLERİ – Pelvik Muayene Bir erken evre over kanseri olgusu yakalamak için asemptomatik kadınlarda 10.000 pelvik muayene gereklidir. Pelvik muayene (rektal tuşe dahil ) anestezi altında yapılsa bile özellikle BMI 30 ve üzerinde olan kadınlarda adneksial kitlenin tanısında ve tanımlanmasında düşük değere sahiptir. (Sensitivite : % 45 CLIN OBSTET GYNECOL 2009 ) Tümör Belirteçleri:                  *CA-125 •TAG 72 •CA 15-3 •NB/70K •OVX1 •M-CSF •AFP •HE-4 •Beta-hCG •CA 54/61 •Siayl-Tn •OSA •CASA •TPA •Inhibin •CA 19-9 •CEA TARAMA YÖNTEMLERİ - CA-125 İleri evre over kanserlerinde % 85-90, sağlıklı kadınlarda % 1 oranda yüksek , sensitivitesi düşüktür (Evre I olguların sadece % 50’sinde yükseliyor) Müsinöz tümörlerde sensitivite ve spesifite düşük Birçok jinekolojik ve diğer kanserlerde ve benign patolojilerde de yükselir Chu CS. Best Prac & Res Clin Obstet Gynaecol. 2006 TARAMA YÖNTEMLERİ - CA-125 Risk faktörü bulunmayan postmenopozal olgularda yapılan yıllık CA-125 taraması, yakalanan her over kanseri için 30 yanlış pozitif sonuç vermektedir. Tek başına etkin değil Carlson KJ. Ann Intern Med . 1994 Taramada Seri CA 125 Ölçümleri Risk of Ovarian Cancer Algorithm (ROCA)- Bayes’s Teoremi CA-125 düzeyleri malign durumlarda zamanla farklılık gösterir Seri CA-125 düzeylerindeki farklılığın yorumlanması taramada yararlı olabilir Bilgisayarlı algoritim (Bayes teoremi) ile elde edilen CA-125 profili kanserli hastalardan elde edilen profile benziyorsa Over Ca riski artmaktadır Erken evre için, Sensitivite daha iyi Skates SJ. J Clin Oncol 2003 TARAMA YÖNTEMLERİ HE4 (Human Epididymis Protein) Epididymis sekretuar protein prekürsörü Over kanserlerinde ekspresyonu artar Seröz ve endometrioid tip over kanserlerinde CA125’ e eklenince sensitivite artar Müsinöz ve germ hücreli tümörlerde sensitivitesi düşüktür Over kanserli düşük ca 125 li olguların yarısında yüksektir, benign over tümörlü olup ca 125 i yüksek olan olguların çoğunda normaldir Premenopozal over tümörlerinde HE4 CA125den daha güvenilir olup Ca 125 + HE4 kombinasyonu menopoz durumundan bağımsız daha sensitiftir. Moore RG, Gyn Oncol 2008 Taramada ROCA ROCA nın taramadaki etkinliğini araştıran ve sonuçları beklenen çalışmalar var . Ancak bu araştırmalar sonuçlandıktan sonra taramadaki yeri hakkında yorum yapılabilir. Skates SJ. Int J Gynecol Cancer 2012 Taramada Ultrasonografi: Konvansiyonel ultrason adneksial kitle tanı ve ayırıcı tanısında en sık kullanılan yöntemdir.Yüksek frekanslı transvaginal probların geliştirilmesiyle değeri artmıştır. TVS, özellikle postmenopozal olgularda jinekolojik muayenenin rutin bir parçası olmalıdır. Kullanıcaya bağlı yorum farklılıkları en belirgin dezavantajıdır.Yüksek yanlış-pozitiflik oranı ve asemptomatik hastalarda düşük PPD sağlar. Taramada Ultrasonografi: 3220 asemptomatik postmenopozal kadın Overde patoloji saptanan 44 olguya laparatomi 3 Over Ca (2si evre I) 41 benign Sensitivite %100 Spesifisite %98.7 PPD %6.7 1 over ca yakalamak için 17 laparatomi yapmak gerekiyor) van Nagell JR, Cancer, 1991 Taramada Ultrasonografi: Kentucky Çalışması 14.469 kadın (>50 yaş veya >25 Aile hikayesi var) 12 yıl takip –Anormal bulgu halinde 4-6 hf sonra tekrar TVUSG yine anormal çıkarsa cerrahi Sensitivite %89 PPD %9.4 Van Nagell Jr JR. Gynaecol Oncol. 2000 Adneksial kitlelerin nonhistolojik tanılarında farklı yöntemlerin güvenirlilikleri YÖNTEM Sensitivite Spesifisite PELVİK MUAYENE 45 90 USG MORFOLOJİ 86-91 68-83 CT 91 87 PET 67 79 CA125>35 78 78 ACOG practice bulletin. Obstet & Gynecol 2007 Agency for Healthcare Research and Quality. AHRQ Publication No. 06-E004. 2006 CLIN OBSTET GYNECOL 2009 Morfolojik İndeks bir çözüm olabilir mi? Değişik morfolojik skorlamaların kullanıldığı 21 çalışmanın yorumlandığı bu çalışmada Sensitivite %77 - 93 Spesifisite %21 - 89 Mol BWJ, Gynecol Oncol, 2001 Doppler ve 3D USG ? Çalışmalar Doppler USG nin erken tanıda standart USG’ye katkı sağlamadığını gösteriyor (en çok % 5) Stein SM, AJR, 1995 Valentin L. Ultrasound Obset Gynecol .1999 3D ile ilgili ilk çalışmalar ümit vaat ediyor Sensitivite %100 PPD %50 Kurjak A, Gynecol Oncol, 2000 Cohen LS. Gynecol Oncol. 2001 Ancak daha fazla çalışmaya ihtiyaç var . Kombine Taramalar Primer Test CA 125 İlave USG : 22.000 Olgu 41 Olgu Laparatomi 11 Over Ca (4 erken ,7 ileri) Tarama negatif 8 olguda OverCa     Spesifisite %99.9 Sensitivite %78.6 PPD (tüm evre) %26.8 PPD (erken evre) %9.8 Jacobs I,BMJ, 1993 Kombine Taramalar Primer Test USG İlave CA 125 51550 kadın primer TVUSG 5309 olguya sekonder tarama (CA125) 324 olguya cerrahi gerekiyor 24 Kanser tespiti 17 tanesi Evre I PPV % 7.4 Sato S. Cancer.2000 Bu örnekler çoğaltılabilir. Kombine Taramalar Genel populasyonda Ca 125 ve TVUSG ile yapılan eşzamanlı tarama over kanseri mortalite oranını azaltmaz. Yanlış pozitif tarama sonucu yapılan cerrahi müdahaleler yüksek komplikasyon oranlarıyla beraberdir. United Kingdom Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS) 202.638 Olgu, Yıllık, 6 kontrol Üç kollu randomize prospektif çalışma 1. Kol.............TV USG 2. Kol.............Multimodal tarama (CA125 + USG) 3. Kol.............Kontrol Amaç; Taramanın OC mortalitesini azaltmadaki etkisini, QOL, morbiditesini araştırmak United Kingdom Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS) Çalışma 2015 yılında yayınlanacak Ön veriler tatminkar sensitivite ve spesifisite olduğu şeklinde Multimodal grupta 1 OC için 2.3 operasyon USG grubunda 1 OC için 18.8 operasyon BOT ler çıkartılırsa bu oranlar sırasıyla 2.9 ve 35 operasyon Mortalite henüz belirsiz Semptom taramaları Symptoms of ovarian cancer. Olson SH, Mignone L, Nakraseive C, Caputo TA, Barakat RR, Harlap S Obstet Gynecol. 2001;98(2):212. OBJECTIVE: To examine the symptoms of ovarian cancer in patients compared With symptoms experienced by healthy women using a case-control design. METHODS: Cases (n = 168) were women with ovarian cancer diagnosed at two hospitals in New York between 1994 and 1997 who were interviewed shortly After diagnosis. They were compared with healthy women (n = 251 controls) from the community. Women were asked about the prevalence, duration, and constancy of eight symptoms and about use of three types of medications in the 6 to 12 months before diagnosis (cases) or interview (controls). CONCLUSION: Unusual bloating, fullness, and pressure, abdominal or back pain, and lack of energy are prominent symptoms in women with ovarian cancer and distinguish them from controls. Information on symptoms may make women and physicians more aware of changes associated with ovarian cancer. Development of an ovarian cancer symptom index: possibilities for earlier detection.  Goff BA, Mandel LS, Drescher CW, Urban N, Gough S, Schurman KM, Patras J, Mahony BS, Andersen MR  Cancer. 2007;109(2):221.   BACKGROUND: Currently, screening for ovarian cancer is not recommended for the general population. Targeting women with specific symptoms for screening has been evaluated only recently, because it was believed that symptoms had limited specificity.  METHODS: A case-control study of 149 women with ovarian cancer, including 255 women who were in a screening program and 233 women who were referred for pelvic/abdominal ultrasound, was conducted by inviting women to complete a survey of symptoms. Patients were divided randomly into an exploratory group and a confirmatory group. Symptom types, frequency, severity, and duration were compared between cases and controls. Logistic regression analyses were used to determine which factors independently predicted cancer in the exploratory group and then were used to develop a symptom index, which was tested for sensitivity and specificity in the confirmatory group.  CONCLUSIONS: Specific symptoms in conjunction with their frequency and duration were useful in identifying women with ovarian cancer. A symptom index may be useful for identifying women who are at risk.  Department of Obstetrics and Gynecology, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington 98196-6460, USA. Combining a symptoms index with CA 125 to improve detection of ovarian cancer. Andersen MR, Goff BA, Lowe KA, Scholler N, Bergan L, Dresher CW, Paley P, Urban Cancer. 2008;113(3):484. BACKGROUND: The current study sought to examine whether an index based on the specific pattern of symptoms commonly reported by women with ovarian cancer could be used in combination with CA 125 to improve the sensitivity or specificity of experimental methods of screening for ovarian cancer. METHODS: A prospective case-control study design was used. Participants included 254 healthy women at high risk for disease because of family history, and 75 women with ovarian cancer. Logistic regression analysis was used to determine whether the symptom index predicted cancer. CONCLUSIONS: The addition of a symptom index to CA 125 created a composite index with a greater sensitivity for the detection of ovarian cancer than CA 125 alone and identified>80% of women with early-stage disease. A composite marker such as this could serve as a first screen in a multistep screening program in which false-positive findings are identified via transvaginal sonography before referral for surgery, leading to an adequate positive predictive value for the multistep program. Molecular Diagnostics Program, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, Washington 98109-1024, USA. Semptom taramaları sonuç: Semptom taramaları sınırlı değere sahiptir. Kanser tedavi yöntemleri: Cerrahi , radyoterapi ve kemoterapi oluşmuş kanserlere yönelik stratejilerdir.Ancak hiçbiri hücreleri neoplastik hale getiren mekanizmalara yönelik değil .Bu yöntemlar ciddi maddi ve kişisel maliyet gerektirir ve fakat başarıları sınırlıdır. Başarılı tıbbi uygulamalar HepB, HPV, polio, difteri vb için aşılama Bakteriyel enfeksiyonlar için AB kullanımı Bu metotlar ucuz,basit, kolay uygulanabilir ve çok etkilidirler. Ortak yönleri ise hastalık mekanizmalarının anlaşılarak geliştirilmeleridir ! Serviks kanseri tedavi maliyeti: - Cerrahi - Radyoterapi - Kemoterapi -Hospitalizasyon -Laboratuar testleri -Görüntüleme ( CT, PET, MRI) –Hemşirelik hizmetleri -Takip muayeneleri YÜKSEK MALİYETLER-DÜŞÜK ETKİNLİKLER Serviks kanserinin önleme maliyeti: HPV AŞISI $360, NEREDEYSE % 100 etkili Aşılama başarısı hastalık mekanizmasının anlaşılması ile yakından ilişkili ! Epitelial over ( EOK ) kanseri için hakim olan eski görüşler: EOK overde başlar Tek ( uniform ) bir hastalıktır EOK invaginasyona uğrayan over yüzey epitelinin metaplazi ve malign transformasyonu ile gelişir Sorular EOK müllerian fenotiplidir ve reprodüktif sistemin değişik organlarını andırır : Seröz = tuba Endometrioid ve Clear cell = endometrium Over yüzey epiteli peritonun mezoteli ile devamlılık gösterir . Böyle olduğu halde EOKlar neden mezotelioma benzeri değiller? Over müllerian sistemden gelişmez ve EOK lara uzaktan bile olsa benzeyen hücre içermez! EOK in over yüzey epitelinden geliştiği yaklaşımını destekleyen embriyolojik ve histolojik gözlemler yok. Yetersiz algımızın klinik sonuçları: Over kanserinin güncel yönetimi ampirik Yoğun gayretlere rağmen halen bir prekürsör lezyon saptanamadı. Tarama yöntemleri sürvey avantajı ile sonuçlanmadı! Karsinogenezis Ovulasyon ve Over karsinogenezisi : Kesintisiz ovülasyon Fathalla MF. Lancet 1971;2(7716):163 Ovülasyon ile over kanseri ilişkisi epidemiolojik olarak gösterilmiştir. OK kullanımı ve yüksek parite ile over kanseri azalır . Ancak bu bilgi doğru olmakla birlikte yeterli değil! Patogenez ile ilgili yeni bulgular  Tanı ile ilgili yeni yaklaşımlar  Yönetim ile ilgili yeni yaklaşımlar Over karsinogenezis ile ilgili dualistik model ve klinik sonuçları: EOK ikiye ayrılır: Tip I and Tip II Tip I karsinomlar yavaş seyirlidir ve stage I de ortaya çıkar Tip II karsinomlar ise hızlı büyür,saldırgandır ve ileri evrelerde tanınır Shih and Kurman Am J Pathol 164:1511, 2004 Düalistik modele göre histopatoloji: Tip I LG seröz (mikropapiller) LG endometrioid Müsinöz Clear cell Tip II HG seröz HG endometrioid MMMT (karsinosarkom) İndiferansiye Shih and Kurman Am J Pathol 164:1511, 2004 Tip I Mucinous Carcinoma Tip I Endometrioid Carcinoma Tip II HG Serous Carcinoma Tip I mikroskopik görünüm: (heterojen ) LG Seröz LG Endometrioid Müsinöz Clear Cell Tip II mikroskopik görünüm (homojen ! ) HG Endometrioid HG Seröz İndiferansiye Dualistik modelde prekürsör: Tip I tümörler : Prekürsörlerden gelişir : - atipik proliferatif (borderline) tümörler -Endometriozis Tip II tümörler : Halen prekürsör tanımlanmamıştır. Geleneksel olarak seröz karsinom iyi-orta ve az diferansiye olarak derecelendirilir.Bu sistem iyi diferransiye tümörden az diferansiye tümöre bir devamlılığı gerektirir. Halbuki yeni klinik,patolojik ve moleküler çalışmalar böyle bir devamlılığı göstermiyor. Bunun yerine doğru görünen: Seröz karsinom ikiye ayrılır: Low-grade ve high-grade Karsinogenezis SBT ve LG seröz tümörlerin genetik profilleri birbirine çok yakın ve HG seröz karsinomdan farklıdır Gene Expression Profiles in SBT, LG and HG Serous CA Gilks et al., Gyncol Oncol, 96:684, 2005 Hampton et al., Oncogene, 24:1053, 2005 Birrer et al., Cancer Res, 65:10602, 2005 Karsinogenezis-Müsinöz Karsinom: Tipik olarak müsinöz tümörler müsinöz kistadenom ve/veya borderline bir tümörden gelişen büyük tümörlerdir. Müsinöz tümörlerin %75 inde 12 ve 13 kodonlarda KRAS mutasyonları bulunur. Ayni KRAS mutasyonu benign adenomlarda , borderline tümörlerde ve malign tümörlerde saptanır ! Bu bulgulara göre adenomdan borderline ve malign tümöre progresyon olabilmektedir . Mok SC, et al Cancer Res 53:1489, 1993 KarsinogenezisEndometrioid ve Clear Cell Karsinom Bu tümörler sıklıkla endometriozis ile ilişkilidir ve tipik olarak endometriotik kist içinden gelişir. Moleküler genetik çalışmalar bu tümörlerin % 40-50 oranında ARID1A a tümör supresyon geninde mutasyonlar içerdiğini gösterdi. Ayni gene ait mutasyonlar yine bu karsinomlara bitişik endometriotik odaklarda saptanmışlardır ancak uzak yerlerdeki endometriozis alanlarında bulunmamışlardır ! Wiegand KC, et al NEJM 363:1532-43, 2010 Ayhan A, et al, Int J Gynecol Cancer 22:1310-15, 2012 Genetik farklar Tip I tümörler: LG seröz – KRAS/BRAF/MEK/ERK LG endomet –ARID1A, Wnt/β-cat, PI3K/PTEN, PP2A Clear cell - ARID1A, Wnt/β-cat, PI3K/PTEN, ZNF217 Müsinöz – KRAS/ERK Tip II tümörler: HG serous – Rb1, Notch 3, PI3K/AKT/KRAS, FOXM1 Homolog rekombinasyon/BRCA Somatik kopya sayısal farklılıklar HG Seröz tümörün orijini : 1990 ların sonunda ve 2000 lerin başında over kanserine eğilimi olan ve profilaktik salpingo-ooferektomi geçiren kadınların tuba uterinalarının ayrıntılı incelenmesinden elde edilen bulgulara göre HG seröz tm aslında: bir over kanseri değildir okkült bir tuba uterina kanseridir 2001 de araştırmacılar tuba uterinadan kaynaklanan malign hücrelerin overe implante olup over kanseri gibi bir klinik tabloya yol açabildiklerini ileri sürdüler. Piek JM, et al. Lancet 2001;358:844 Karsinogenezis Karsinogenezis Çok sayıda araştırmacı BRCA mutasyonu olan kadınlarda tubal intraepithelial carcinoma (TIC) varlığını bildirdi. Genetik yatkınlığı bulunmayan pelvik (= over,tuba,peritoneal ) HG seröz karsinomu olan kadınlarda TIC % 48 oranında saptandı ve bu lezyon seröz tubal intraepithelial Carcinoma (STIC ) olarak yeniden isimlendirildi Kindelberger DW et al. AJSP 2007;31:161-169 %61% STIC : Pryzbycin CG, et al. AJSP 2010;34:1407-1416 Sonuç: Sporadik (ovarian ) HG seröz tümörlerin çoğu STIC kaynaklıdır. Karsinogenezis Bütün HG seröz kanserler tuba uterinada mı başlar ? HG pelvik seröz tümörlerin % 50-60 ‘ında STIC saptanır. Geri kalan HG seröz tümörlerin kaynağı nedir ? Normal fallopian tuba epiteli (FTE). HG seröz kanser tüm over karsinomların % 75 ini oluşturur ve ölümlerin % 90 ından sorumludur. Peki ne yapalım ? Radikal cerrahi Kemoterapi Tarama Tip I tümörler (LG Seröz,, LG endometrioid, Clear Cell ve müsinöz ) Evre I : Cerrahi yeterli İleri Evre : Cerrahi yeterli değil Yavaş büyüdükleri için sitotoksik kemoterapiye yanıtları düşük Genellikle spesifik hücre yolaklarını düzenleyen gen mutasyonları içerdikleri için bu yolakları hedefleyen ilaçlar yararlı olabilir. Tip II Tümörler (HG Seröz, HG Endometrioid , indiferansiye ve MMMT) Sitoredüktif radikal cerrahi. Ameliyat bitiminde rezidü tümör en önemli prognostik faktördür. HG seröz kanser tüm over karsinomların % 75 ini oluşturur ve ölümlerin % 90 ından sorumludur. Ne yazık ki cerrahın görmediği hastayı neyin öldürdüğüdür. Kemoterapi: Sitotoksik kemoterapi kanser hücrelerinin yalnızca bir bölümünü – o esnada aktif çoğalanları öldürür. Rezistan kanser hücreleri ayakta kalır ,çoğalır ve kemoterapiye duyarlı olmayan bir tümöre dönüşür. Birçok kanser türü varlıklarını koruyan öylesine kompleks mekanizmalar geliştirmişlerdir ki gelişimlerini önlemek olanaksız gibidir. Peki ne yapalım ? Over kanseri taraması Evre I de saptanan over Ca’da survey > %90 Ancak over Ca % 75-80 ileri evrede tanınıyor Amaç : İleri evrede tanı alan hastaların büyük bölümünü evre I’e kaydırmak Halen ( başarısız olan ) tarama yöntemleri over kanserini “tek” bir hastalık gibi görüyor AMA : Bulgulara göre over kanseri çok heterojen bir hastalık Evre – histolojik tip ilişkisi çözüm ile ilgili ipuçları veriyor olabilir. Tip I tümörlerin taranması : Tip I tümörleri uzun süre overde sınırlı kaldıkları halde büyük boyutlara ulaşırlar ve muayene ve USG ile rahatca saptanırlar. Ama bunlar over kanserlerinin sadece %25 ini teşkil eder ve ilişkili ölümlerin %10’undan sorumludur. Tarama muhtemelen gerekli değildir. Tip II tümörlerin taranması : Tip II tümörler çoğunlukla overe sınırlı değildir ve over kanserlerinin % 75’ini oluşturur ve ölümlerin % 90 ‘ından sorumludur Tarama etkisiz Sonuç olarak Over kanserinin tarama yöntemleri ile erken tanınması çalışmaları halen ( 2014 yılı ) başarılı olamamışlardır. Buys et al JAMA 2011;305:2295-03 Powell B, et al. Int J Gynecol Cancer 2011;21:846-851 Over kanserinin yükünü azaltmak için daha iyi bir yol: ÖNLEME HG seröz kanserin tuba uterinada başladığı ve buradan overe yayıldığı gösterilmiştir. Buna uygun olarak yüksek riskli kadınlara Salpinjektomi veya fimbriektomi önerilebilinir. Yüksek risk taşımayan kadınlara korunma için *öncelikle uzun süreli OK *Salpinjektomi veya fimbriektomi önerilebilinir. Profilaktik ooferektomi ? Nurses Health Study Benign uterin hastalık için > 40 yaş histerektomi yapılan 30,000 kadın Overlerin korunması ile karşılaştırıldığında ooferektomi : Tüm sebepler ile ilgili artmış ölüm riski Fatal olmayan koroner kalp hastalığında artışa yol açar. Buna rağmen ABD’de her sene 300.000 kadına elektif ooferektomi uygulanmakta.! Parker WH, et al. Obstet Gynecol2009;113:1027-37 Sonuç Over kanseri uniform bir hastalık değildir. Değişik tümörlerin birbirinden çok farklı klinikopatolojik ve moleküler genetik özellikleri bulunur. Bunların yönetimi farklı olmalıdır. Over kanserinin büyük çoğunluğu tuba uterina kaynaklıdır.  Over kanserinin önlenmesi yöntemleri over kanserinin yükünü azaltma potansiyeline sahiptir. Now this is not the end. It is not even the beginning of the end. But it is, perhaps, the end of the beginning. Winston Churchill Sabrınız için teşekkür ederim