Σταθερότητα Φαρμακευτικών Προϊόντων και Ιδιοσκευασμάτων. Κωνσταντίνος Ν. Δεμέτζος Καθηγητής Φαρμακευτικής Τεχνολογίας και Νανοτεχνολογίας Δ/ντης του Εργαστηρίου Φαρμακευτικής Τεχνολογίας Πανεπιστημίου Αθηνών Πρόεδρος της Ελληνικής Φαρμακευτικής Εταιρείας (Ε.Φ.Ε.) 2 Οι φαρμακοτεχνικές μορφές που χρησιμοποιούσαν από την αρχαιότητα μέχρι την Βιομηχανική επανάσταση ακόμα και σήμερα στην παρασκευή των φαρμάκων: Αλοιφές, Μύρα, Κηρωτές (είδη εμπλάστρου), μαλαγμάτα (καταπλάσματα με φυτικές κόνεις), βάλανοι (είδος υποθέτου), θυμιάματα, καταπότια, κολλύρια, πεσσοί (λινό ύφασμα ποτισμένο με το φάρμακο για κοιλότητες του σώματος), υποκλύσματα και τροχίσκοι. Γαληνικά -Φαρμακοτεχνία ΕΚΔΟΧΟ ΣΥΓΧΡΟΝΟΙ ΚΑΙ ΚΑΙΝΟΤΟΜΟΙ ΦΟΡΕΙΣ ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ ΦΑΡΜΑΚΟΜΟΡΙΩΝ Φαρμακευτική Τεχνολογία Φαρμακοτεχνολογικά προίόντα ΒΙΟΫΛΙΚΟ Η Φαρμακευτική Τεχνολογία σχετίζεται και με την Επιστήμη των Υλικών (βιοϋλικών) Η παρασκευή των φάρμακων στην φαρμακευτική βιομηχανία περιλαμβάνει ΠΡΟ-ΜΟΡΦΟΠΟΙΗΣΗ ΜΟΡΦΟΠΟΙΗΣΗ ΠΡΟ-ΜΟΡΦΟΠΟΙΗΣΗ: Οι μελέτες προμορφοποίησης μπορούν να χωριστούν σε 4 στάδια: 1) Επιλογή του τελικού βιοδραστικού μορίου 2) Χαρακτηρισμός των φυσικών ιδιοτήτων κρυστάλλου, υγροσκοπικότητα, σ.τ, κλπ) 3) Προσδιορισμός ιδιοτήτων σε διάλυμα (π.χ. διαλυτότητα ως συνάρτηση του pH), 4) Συμβατότητα του βιοδραστικού μορίου, με τα έκδοχα - βιοϋλικά του προϊόντος (π.χ. μορφολογία Μορφοποίηση: Φαρμακοτεχνολογική μορφή 1) Ανάπτυξη-βελτιστοποίηση τελικής διαδικασίας λήψης του προϊόντος 2) Ανάπτυξη-βελτιστοποίηση παραγωγικής διαδικασίας 3) Μελέτες Σταθερότητας Τα προηγούμενα μας ενδιαφέρουν γιατί…. Δεν θέλουμε:  Απρόσμενα ευρήματα κατά τις κλινικές δοκιμές σε σχέση με βιοδιαθεσιμότητα-βιοϊσοδυναμία  Προβλήματα κατά την κλιμάκωση της παραγωγής (scale-up)  Προβλήματα σταθερότητας ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΑΠΟΣΤΑΘΕΡΟΠΟΙΗΣΗΣ pH Φως Ιονική Ακτινοβολία Υπερήχηση Επιφανειοδραστικά Ηλεκτρολύτες pH Φαρμακομόριο Θερμοκρασία Φως Υλικά Μορφοποίησης Λιπιδικά Υλικά Επιφανειοδραστικά Φαρμακομόριο Θερμοκρασία Φως Διαδικασία Μορφοποίησης ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Υδρόλυση Οξείδωση Z- δυναμικό Κρεμοποίηση Δημιουργία Γέλης Αύξηση μεγέθους Αποδέσμευση Φαρμακομορίου ΑΣΤΑΘΕΙΑ Κρυσταλλοποίηση Πολυμόρφισμός Επιφανειακή Υμενική Ακαμψία Οργάνωση Συστήματος Επιφανειδραστικά Θερμοκρασία Υλικά Συσκευασίας Μεταβολή Φάσης ΣΥΝΘΕΣΗ ΑΠΟΘΗΚΕΥΣΗ ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑ ΜΟΡΦΟΠΟΙΗΣΗΣ Μεμβρανική Διαπερατότητα Χημικά Παραπροϊόντα Αποδέσμευση Φαρμακομορίου ΦΥΣΙΚΟΧΗΜΙΚΗ Θερμοκρασία Φαρμακομόρα ΣΥΝΕΠΕΙΕΣ Ενδοεπιφανειακή σταθερότητα Περιοχή Φαρμακομορίου Κινητικότητα Αποδέσμευση Φαρμακομορίου Κρυστραλλική Δομή Φαρμακομορίου Αύξηση μεγέθους Μεμβρανική Διαπερατότητα Απδέσμευση Φαρμακομορίου Συσσωμάτωση Σωματιδίων Δομική Διαφοροποίηση Κάτάρευση Συστήματος Αποδέσμευση Φαρμακομορίου From: Biomaterials, 24 (2003) 4283-4300 Οι Τεχνικές Ανάλυσης των φαρμάκων oΟγκομετρικές μέθοδοι Ανάλυσης o Φασματοσκοπικές Μέθοδοι Ανάλυσης o Χρωματογραφικές Μέθοδοι Ανάλυσης o Μέθοδοι εκχύλισης Έλεγχος Ποιότητας των Αναλυτικών Μεθόδων o Έλεγχος σφαλμάτων κατά την ανάλυση o Ακρίβεια και πιστότητα oΤυχαία σφάλματα oΈκθεση των αποτελεσμάτων •Ο χώρος του εργαστηρίου πρέπει να είναι ξεχωριστός και όχι προσβάσιμος στο κοινό. Εξαερισμός, ελεγχόμενες συνθήκες θερμοκρασίας και φωτισμού. Εξειδικευμένο προσωπικό. Συνθήκες υγιεινής. •Οι πρώτες ύλες και τα διάφορα υλικά να έχουν σήμανση και να αποθηκεύονται σε χώρους που διασφαλίζει την ποιότητα τους. Ύπαρξη κατάλληλου ψυγείου για την συντήρηση των υλικών •Σήμανση, ημερομηνίες παραλαβής, συνοδευτικά έγγραφα ποιότητας. •Καταγραφή παρασκευαστικής διαδικασίας και καταχώρηση σε Η/Υ. Βιβλίο συνταγών –αποθέτων. •Κατάλληλη οργανολογία . COMPOUNDING PHARMACY ΑΝΑΔΙΟΡΓΑΝΩΣΗ ΜΕΣΑ ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΚΑΝΟΝΕΣ GLPs H Ορθή Εργαστηριακή Πρακτική (GLP), περιλαμβάνει ένα σύνολο αρχών που παρέχει ένα πλαίσιο μέσα στο οποίο οι εργαστηριακές μελέτες προγραμματίζονται, ελέγχονται, εκτελούνται, καταγράφονται, αρχειοθετούνται. ΠΕΡΙΛΗΠΤΙΚΑ και Διακρίβωση Οργάνων (Instrumentation Validation) •Αυτή είναι μια διαδικασία που είναι απαραίτητη για κάθε εργαστήριο αναλύσεων. •Τα δεδομένα που παράγονται από το "ελαττωματικό" όργανο/μηχάνημα μπορεί να ληφθούν ως αξιόπιστες μετρήσεις, με απρόσμενες συνέπειες όσον αφορούν στην θεραπευτική αγωγή. •Η συχνότητα της βαθμονόμησης, η εκ νέου επικύρωση και δοκιμή εξαρτάται από το όργανο και την έκταση της χρήσης του στο εργαστήριο. •Κάθε φορά που η απόδοση ενός οργάνου είναι εκτός των «ορίων ελέγχου» η χρήση του θα πρέπει να διακοπεί. Ο Εργαστηριακός εξοπλισμός θα πρέπει να συντηρείται και να βαθμονομείται. Δραστική ουσία (Φαρμακομόριο ή Φαρμακολογικά δραστική ουσία): Κάθε ουσία που προορίζεται να χρησιμοποιηθεί στην παραγωγή ενός φαρμάκου, που προορίζεται να ασκήσει φαρμακολογική, ανοσολογική ή μεταβολική δράση με σκοπό να αποκατασταθούν, να διορθωθούν ή να τροποποιηθούν φυσιολογικές λειτουργίες. Έκδοχο – Βιο-ϋλικό Οποιοδήποτε συστατικό φαρμάκου εκτός από τη φαρμακολογικά δραστική ουσία και το υλικό συσκευασίας. Το έκδοχο είναι κατά κανόνα φαρμακολογικά αδράνης ένωση που βοηθά στη μορφοποίηση του φαρμάκου καθώς και στις οργανοληπτικές του ιδιότητες και έχει ουσιαστικό ρόλο στην θεραπευτική (και όχι στην φαρμακολογική), αποτελεσματικότητα του τελικού προϊόντος. •Λιπαντικά, Αραιωτικά, Συνδετικά, Αποσαθρωτικά, Έκδοχα επικάλυψης: για τα δισκία. •Έκδοχα λιπαρής φάσης, Γαλακτωματοποιητές, Διϋγραντικές ουσίες, παράγοντες σχηματισμού γέλης, Επιταχυντές διαβατότητας, Προσκολητικές ουσίες: για ημιστερεές Φ/Μ και διαδερμικά θεραπευτικά συστήματα. •Λιπαρές, Υδατοδιαλυτές, Υδατοδιασπειρόμενες, Παράγοντες απαιώρησης: για τα εναιωρήματα. •Συντηρητικά, Βελτιωτικά οσμής και γεύσης, Χρωστικές. Σταθερότητα φαρμακευτικών προϊόντων κατά την παραγωγή και κατά την αποθήκευση : Η σταθερότητα φαρμακευτικών προϊόντων αφορά την δυνατότητα τους να παραμένουν στα πλαίσια των προδιαγραφών που αφορούν στην ποιότητα, καθαρότητα και αποτελεσματικότητα τους. Η μη σταθέροτητα τους οδηγεί σε προβλήματα διαλυτότητας, βιοδιαθεσιμότητας και στην αναποτελεσματικότητα του προϊόντος. Η ποιότητα των πρώτων υλών είναι σημαντική παράμετρος της σταθερότητας του τελικού προϊόντος π.χ πολυμορφισμός, προσμίξεις. Μελέτες σταθερότητας: Φυσική Χημική Μικροβιακή Φυσική σταθερότητα Η φυσική σταθερότητα προϋποθέτει ότι: 1. Η τελική φαρμακοτεχνολογική μορφή παραμένει αναλλοίωτη στο χρόνο ζωής του φαρμακευτικού προϊόντος και δεν μεταβάλλονται τα φυσικά χαρακτηριστικά (χρώμα, μέγεθος σωματιδίων, γεύση, οσμή, αποδέσμευση βιοδραστικού μορίου κλπ). 2. Η φυσική σταθερότητα είναι σημαντική και αφορά στα ποιοτικά χαρακτηριστικά του προϊόντος, στην διασπορά του βιοδραστικού μορίου στο έκδοχο-βιοϋλικό, στον ρυθμό αποδέσμευσης του βιοδραστικού μορίου, στην φαρμακοκινητική του και τελικά στην θεραπευτική του αποτελεσματικότητα. Φυσική σταθερότητα Συχνά ένα φαρμακευτικό προϊόν όταν διατηρείται σε μορφή έτοιμου προς χρήση διαλύματος η συστήματος διασποράς, υφίσταται φυσικές και χημικές μεταβολές. U=ταχύτητα καθιζήσεως d = μέση διάμετρος σωματιδίων ρ = πυκνότητα σωματιδίων ρ’ = πυκνότητα μέσου καθίζησης n = συντελεστής ιξώδους του υγρού Νόμος του STOKES U = h /t = d2 (ρ-ρ’) g / 18n ζ-δυναμικό είναι το δυναμικό στο επίπεδο ολίσθησης. Δεν είναι το δυναμικό επιφανείας. Μπορεί ή όχι να σχετίζονται. Επίδραση του pH στο ζ-δυναμικό ενός συστήματος διασποράς Συσχέτιση της σταθερότητας ενός κολλοειδούς συστήματος με το ζ-δυναμικό: Πρόβλεψη της σταθερότητας Χαρακτηριστικά σταθερότητας ζ-δυναμικό Μέγιστη συσσωμάτωση και καθίζηση 0 to 3mV Ισχυρή συσσωμάτωση και καθίζηση ~5mV Κατώτατο όριο για συσσωμάτωση 10 to 15mV Κατώτατο όριο για διασπορά / εναιώρημα 15 to 30mV Μέτρια σταθερότητα 30 to 40mV Αρκούντος καλή σταθερότητα 40 to 60mV Πολύ καλή σταθερότητα 60 to 80mV Εξαιρετικά καλή σταθερότητα 80 to 100mV 21 DLVO θεωρία: Η ολική ενέργεια αλληλεπίδρασης Vtotal συναρτήσει της απόστασης H μεταξύ δύο σωματιδίων δίνει μία καμπύλη δυναμικού ενέργειας και παρουσιάζει μία μέγιστη και ελάχιστες ενεργειακές καταστάσεις. Τυπική διαγραμματική απεικόνιση της DLVO θεωρίας. 22 Η επίδραση επί της γραφικής παράστασης της DLVO θεωρίας: A. χαμηλής B. μέτριας και C. υψηλής συγκέντρωσης ηλεκτρολύτη. Η επίδραση επί της γραφικής παράστασης της DLVO θεωρίας: A. χαμηλής B. μέτριας και C. υψηλής συγκέντρωσης ηλεκτρολύτη. Η επίδραση επί της γραφικής παράστασης της DLVO θεωρίας: A. χαμηλής B. μέτριας και C. υψηλής συγκέντρωση ς ηλεκτρολύτη. 23 Σταθερότητα (stability) / Κροκίδωση (flocculation) των συστημάτων διασποράς π.χ εναιωρημάτων  Σε κροκιδωμένα συστήματα (flocculated systems) τα σωματίδια σχηματίζουν χαλαρές συνδεδεμένες δομές (κροκίδες – flocs or flocculates) στο δευτερεύον ελάχιστο στο διάγραμμα DLVO. Εξαιτίας της τυχαίας διευθέτησης των σωματιδίων σε κροκίδες, το πλακούντιο/ ίζημα (sediment) δεν έχει πυκνή δομή. Μερική ή ελεγχόμενη καθίζηση. Δημιουργία κροκίδων....δυνατότητα ασφαλούς επαναιώρησης. Κινητική διαδικασία καθίζησης κατά την χορήγηση σε παιδιά Παράμετροι μέτρησης κατανομής μεγέθους σωματιδίων σε συστήματα διασποράς με τρεις διαφορετικές μεθόδους παρασκευής 1η ήμερα παρασκευής 1 2 3 Probe sonication – centrifugation Extrusion Bath sonication - centrifugation Size distribution(s) % in class Εύρος κατανομής (width) 1 2 3 Angle Fit 90.0 90.0 90.0 KCps. ZAve Poly 254.2 242.7 288.1 131.6 159.7 156.3 0.339 0.126 0.310 15 10 Υδροδυναμική διάμετρος 5 Τυπική απόκλιση (SD) της μέτρησης Δεν πρέπει να είναι μεγαλύτερη από 2% 5 10 50 100 Diameter (nm) 500 % in class Size distribution(s) 30η Ημέρα 100 50 5 10 1 2 3 Angle 90.0 90.0 90.0 50 500 Diameter (nm) KCps. 254.2 242.7 288.1 ZAve 145.6 160.1 161.3 5000 Poly 0.739 0.130 0.810 Probe sonication – centrifugation Extrusion Bath sonication - centrifugation ΜΕΘΟΔΟΙ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ  Probe sonication – centrifugation Extrusion Bath sonication - centrifugation ΣΥΣΤΗΜΆΤΩΝ ΔΙΑΣΠΟΡΑΣ 30η Ημέρα παρασκευής 1η Ημέρα παρασκευής Size distribution(s) % in class % in class Size distribution(s) 15 10 100 50 5 5 10 1 2 3 Angle Fit 90.0 90.0 90.0 50 100 Diameter (nm) 500 5 10 KCps. ZAve Poly 254.2 242.7 288.1 131.6 159.7 156.3 0.339 0.126 0.310 1 2 3 50 500 Diameter (nm) 5000 Angle KCps. ZAve Poly 90.0 90.0 90.0 254.2 242.7 288.1 145.6 160.1 161.3 0.739 0.130 0.810 VIDEO ΣΥΣΣΩΜΑΤΩΣΗ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΔΙΑΣΠΟΡΑΣ Φυσική σταθερότητα: παραδείγματα Φ/Μ Από του στόματος διαλύματα Προβλήματα •αλλαγή γεύσης •απώλεια χρώματος •καθίζηση Προβλήματα Φ/Μ Παρεντερικά διαλύματα • • Καθίζηση, λόγω αλληλεπίδρασης με τον φορέα - βιοϋλικό Νιφάδωση λόγω χημικών αλλαγών Αποτελέσματα Μεταβολές σε γευση και εμφάνιση Αποτελέσματα Μεταβολές στην βιοδιαθεσιμότητα Φυσική σταθερότητα: παραδείγματα Φ/Μ Εναιωρήματα Φ/Μ Γαλακτώματα Προβλήματα δημιουργία πλακουντίου (κέικ) ανάπτυξη κρυστάλλων Προβλήματα Κρεμοποίηση Συσσωμάτωση Αποτέλεσμα Απώλεια της ομοιόμορφης διασποράς Αποτέλεσμα Απώλεια της ομοιόμορφης διασποράς Φυσική σταθερότητα: παραδείγματα Φ/Μ Προβλήματα Ημιστερεές μορφές 1. 2. 3. Μεταβολές σε:  Μέγεθος σωματιδίων  Συνοχή Συσσωμάτωση Καταστροφή του περιέκτη Φ/Μ Προβλήματα Δισκία -Κάψουλες    Αποτέλεσμα Απώλεια της ομοιόμορφης διασποράς Μεταβολές στον ρυθμό αποδέσμευσης του φαρμάκου Αποτέλεσμα Μεταβολές στον Ρυθμός αποσάθρωσης ρυθμό αποδέσμευσης Διαλυτότητα του φαρμάκου Σκληρότητα Χημική σταθερότητα Η χημική σταθερότητα Φαρμακευτικού προϊόντος προϋποθέτει: Απουσία οποιασδήποτε μορφής μεταβολή της χημικής δομής του βιοδραστικού μορίου και των εκδόχων βιοϋλικών στην τελική φαρμακοτεχνολογική μορφή. Drug type Examples Esters Aspirin, alkaloids, Dexamethasne sodium phosphate, Nitroglycerin Lactones Pilocarpine, Spironolactone (Aldactone) Amides Chloramphenicol Lactams Penicillins, Cephalosporins Μηχανισμοί που οδηγούν σε χημική αστάθεια τα φαρμακευτικά προϊόντα 32 Σταθερότητα φαρμακομορίων • Οι κυριότεροι τρόποι με τους οποίους τα φαρμακομόρια είναι δυνατόν να καταστούν ασταθή είναι οι παρακάτω: ΑΠΟΣΤΑΘΕΡΟΠΟΙΗΣΗ Φωτοχημική Αποσύνθεση Υδρόλυση Οξείδωση Ισομερείωση Πολυμερισμός Μικροβιακή σταθερότητα: Η μικροβιακή σταθερότητα Φαρμακευτικού προϊόντος προϋποθέτει: την μη μόλυνση του φαρμακευτικού προϊόντος και την ύπαρξη μικροβιακού φορτίου με βάση τις προδιαγραφές που σχετίζονται με την αποφυγή μολύνσεων και την στειρότητα από μικροβιακό φορτίο. Πηγές μικροβιακών μολύνσεων φαρμακευτικών προϊόντων: ΝΕΡΟ gram-negative groups: Pseudomonas, Xanthamonas, Flavobacterium ΑΕΡΑΣ Mould spores: Penicillium, Aspergillus Bacterial spores: Bacillus spp. Yeasts ΥΛΙΚΑ Micrococci ΧΡΩΜΑΤΑ Salmonella Κανονιστικές πτυχές: “…Οι φυσικοχημικές ιδιότητες του βιοδραστικού μορίου και των εκδόχων –βιοϋλικών αλλά και οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ τους μπορούν να επηρεάσουν τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά του τελικού φαρμάκου και κατά συνέπεια την σταθερότητα του και τελικά την θεραπευτική του αποτελεσματικότητα . Οι παραγωγοί φαρμάκων αλλά και τα γαληνικά σκευάσματα θα πρέπει να ελέγχονται τόσο σε επίπεδο ποιότητας πρώτων υλών , όσο και σε ποιότητα του τελικού προίοντος με βάση τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά . Οι ιδιότητες όπως, διαλυτότητα, μέγεθος σωματιδίων, κρυσταλλικές ιδιότητες κ.α θα πρέπει να ταυτοποιηθούν και να ερευνηθούν. ” Κανονιστικές πτυχές: Μελέτες Σταθερότητας φαρμάκων: “Σκοπός των μελετών σταθερότητας είναι το να παρέχουν πληροφορίες για το πώς η ποιότητα ενός φαρμάκου επηρεάζεται από παράγοντες όπως η θερμοκρασία, η υγρασία, το φώς, και να ορίσουν τον χρόνο χρήσης του και τις συνθήκες αποθήκευσης του..” “Οι μελέτες σταθερότητας οφείλουν να ελέγχουν τις παραμέτρους εκείνες οι οποίες επειρεάζουν τα χαρακτηριστικά του φαρμακευτικού προϊόντος που σχετίζονται με την ποιότητα, ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του. Οι έλεγχοι περιλαμβάνουν την μελέτη των φυσικών και χημικών ιδιοτήτων καθώς και του τελικού μικροβιακού φορτίου του τελικού προϊόντος.” ΣΥΝΟΨΙΣ  ΕΠΙΛΟΓΗ ΠΟΙΟΤΙΚΩΝ ΠΡΩΤΩΝ ΥΛΩΝ (ΦΑΡΜΑΚΟΜΟΡΙΩΝ ΚΑΙ ΕΚΔΟΧΩΝ) ΤΗΡΗΣΗ ΤΩΝ ΚΑΝΟΝΩΝ ΤΗΣ ΟΡΘΗΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΡΑΚΤΙΚΗΣ ΔΙΑΚΡΙΒΩΣΗ ΤΩΝ ΟΡΓΑΝΩΝ ΤΟΥ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟΥ ΚΑΙ ΠΙΣΤΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΑΞΙΟΠΙΣΤΙΑΣ ΤΩΝ ΜΕΤΡΗΣΕΩΝ ΤΗΡΗΣΗ ΤΩΝ ΚΑΝΟΝΩΝ ΑΣΦΑΛΕΙΑΣ ΚΑΙ ΥΓΕΙΙΝΗΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΗΣ ΣΤΑΘΕΡΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΚΑΙ ΤΗΝ ΑΠΟΘΗΚΕΥΣΗ     Ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας! 38 Vincent van Gogh Branch of almond – tree in flowers, 1890