INSUFFICIENZA RENALE CRONICA • • Riduzione della capacità dei reni di espletare le specifiche funzioni (escretoria ed endocrina) Sindrome clinico-metabolica conseguente alla cronica e irreversibile riduzione delle strutture renali funzionanti • Riduzione del filtrato glomerulare • Alterazione delle funzioni tubulari • Deficit di funzioni endocrine • Deficit di funzioni metaboliche INSUFFICIENZA RENALE CRONICA Le malattie che colpiscono i reni (glomerulonefriti, rene policistico, malattie dei vasi renali ecc.) possono, ciascuna secondo il proprio ritmo, condurre all'insufficienza renale cronica cioè ad un peggioramento nel tempo delle funzioni renali. Una volta che l'I.R.C. si è instaurata, questa tende inesorabilmente a peggiorare nel tempo e può condurre all'uremia terminale cioè ad una situazione in cui il rene è completamente insufficiente e quindi alla necessità di iniziare la terapia sostitutiva (emodialisi, dialisi peritoneale). Insufficienza Renale Cronica (IRC) Decorso Clinico e Metabolico N. Vascolari N. Interstiziali N. Congenite Diabete N. Glomerulari Altre UREMIA Sintomatologia terminale comune Patologie che più frequentemente portano a Insufficienza Renale Cronica (IRC) Ipertensione Insufficienza cardiaca Glomerulonefrite Cronica Diabete I e II (causa più comune) Patologie che più frequentemente portano a Insufficienza Renale Cronica (IRC) Lupue eritematoso sistemico Amiloidosi Malattia policistica Aterosclerosi Patologie che più frequentemente portano a Insufficienza Renale Cronica (IRC) Nefrotossicità da farmaci (Gentamicina, Azitromicina) Mezzo di contrasto e.v. Uso prolungato di FANS Patologie che più frequentemente portano a Insufficienza Renale Cronica (IRC) Nefrolitiasi Tumore alla prostata The progressive nature of chronic kidney disease Remuzzi, G. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:288-296 Copyright ©2006 American Society for Clinical Investigation IRC aspetti morfo-funzionali Il substrato anatomo-patologico dell’IRC è la perdita progressiva dei nefroni funzionanti e la conseguente riduzione del filtrato glomerulare. Pertanto il grado della compromissione renale è inversamente proporzionale al numero dei nefroni funzionanti. DEFINIZIONE DI INSUFFICIENZA RENALE CRONICA ALTERAZIONI STRUTTURALI O FUNZIONALI DEI RENI PER OLTRE 3 MESI DIMOSTRATE DA: 1. DANNO RENALE CON O SENZA RIDUZIONE DEL GFR INTESO COME: • alterazioni patologiche • markers di danno renale, quali alterazioni della composizione del sangue o delle urine o alterazioni degli imaging tests 2. GFR <60 ml/min/1.73 m2, con o senza danno renale, per un periodo maggiore o uguale a tre mesi. Defining “Kidney Damage” Pathologic Abnormalities? By Radiology (US, CT, MR, etc)--e.g. Multiple cysts consistent with PKD Extensive scarring Small kidneys REMEMBER: Renal masses or cysts that are not simple should be referred to a UROLOGIST!! By Histology--ie, renal biopsy Defining “Kidney Damage” Markers of Kidney Damage? Proteinuria Microalbuminuria Hematuria (especially when seen with proteinuria) Isolated hematuria has a long differential: infection, stone, malignancy, etc. Casts (especially with cellular elements) Relazione fra Creatininemia e Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) VFG Normale 100-160 ml / min corrispondono solo a modeste variazioni della creatininemia • Al di sotto di 30 ml/min la creatininemia cresce in maniera esponenziale Creatininemia (mg/ dl) del VFG • Modificazioni fra 150 e 30 ml / min Normalità Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) Una ridotta produzione di creatinina Fisiopatologia: variazioni del GFR (deperimento e creatinina muscolare) può portare ad un minimo aumento della creatininemia, anche in presenza di una importante diminuzione del filtrato glomerulare Calculations • Cockcroft-Gault – Men: CrCl (mL/min) = (140 - age) x wt (kg) • SCr x 0.81 – Women: multiply by 0.85 • MDRD – GFR (mL/min per 1.73 m2) = 186 x (SCr x 0.0113)1.154 x (age)-0.203 x (0.742 if female) x (1.12 if AfricanAmerican) MECCANISMI DI PROGRESSIONE DELL’INSUFFICIENZA RENALE La riduzione di una certa entità del numero dei nefroni può condurre alla perdita progressiva della funzione dei rimanenti nefroni.Recenti osservazioni sperimentali hanno suggerito che ciò possa essere il risultato di modificazioni dell’emodinamica renale, che portano a un aumento della pressione glomerulare dei nefroni residui.Quando la massa renale è ridotta, si verificano meccanismi di adattamento che tendono a rendere massimo il filtrato glomerulare dei nefroni residui (“iperfiltrazione”) nel tentativo di compensare la perdita della massa renale. A lungo andare, tuttavia, l’ipertensione finisce per danneggiare il glomerulo, forse attraverso un danno meccanico diretto (glomerulosclerosi). IRC progressione della malattia renale Indipendentemente dalla malattia di base, si ha una progressiva diminuzione del numero dei nefroni funzionanti. I nefroni residui vanno incontro a modificazioni emodinamiche di compenso, che sono di natura anatomica e funzionale. Si ha ipertrofia nei glomeruli e dei tubuli, con aumento del FGR per singolo nefrone. Questo comporta aumento della perfusione glomerulare fino alla sclerosi ed alla comparsa di lesioni tubulo- interstiziali. Insufficienza renale cronica I segni dell'insufficienza renale compaiono quando si ha una perdita estesa della funzione di entrambi i reni (si può vivere normalmente con un solo rene). Tuttavia quando molti nefroni sono distrutti, i rimanenti vanno incontro a delle modificazioni (ipertrofia) per sopperire quelli danneggiati. In questa situazione, ciascun nefrone sano filtra più soluti e poiché questi sono osmoticamente attivi, si ha un aumento della diuresi; il rene pertanto perde la capacità di concentrare le urine uno dei segni più precoci dell'insufficienza renale è l'isostenuria, poliuria con eliminazione di urine isotoniche con il plasma. Poiché i pochi nefroni residui costituiscono la riserva funzionale del rene, quando questi vengono distrutti si instaura I'insufficienza renale che progredisce rapidamente. Una riduzione del numero dei glomeruli del 30-50% conduce ad una progressiva insufficienza renale RIDUZIONE DELLA MASSA RENALE Ipertensione sistemica Ipertensione intraglomerulare Iperplasia cellule endoteliali/ depositi Coagulazione intraglomerulare nella matrice extracellulare Glomerulosclerosi focale Ipertrofia glomerulare Danno epiteliale/ endoteliale Proteinuria La glomerulosclerosi focale determina un’ulteriore perdita di nefroni funzionanti e si determina un circolo vizioso. Insufficienza Renale Cronica (IRC) Fisiopatologia Perdita di nefroni Flusso plasmatico Sclerosi Pressione idrostatica Funzione glomerulare “compensatoria” nei nefroni residui Aumento della matrice mesangiale microtrombi microaneurismi Alterazioni permeabilit à vasale IRC fattori di progressione Altri fattori che intervengono nella progressione sono: - Proteinuria ( Ipertrofia e sclerosi del mesangio, danno interstiziale legato all’ intrappolamento delle proteine plasmatiche) - Ipertensione arteriosa ( aumento della pressione nei capillari glomerulari e sclerosi glomerulare) - Uricemia ( interessamento interstiziale) - Infezioni ( interessamento interstiziale) - Sali di calcio con calcificazioni metastatiche ( interessamento interstiziale) IRC Eventi intercorrenti che favoriscono la progressione - - Ipovolemie da emorragie, ustioni etc.. Insufficienza cardiaca congestizia Infezioni Farmaci nefrotossici Apporto proteico elevato Iperlipidemia Sostanze non eliminate nella IRC Tossine Uremiche • • Urea • Composti aromatici -acido fenolico e idrossifenolico -amine aromatiche -indoli Amine alifatiche • • • Derivati guanidinici: -metilguanidina -dimetilguanidina -acido guanidinsuccinico -creatinina • Polipeptidi e proteine -β2 microglobulina -lisozima -β glicoproteine -ribonucleasi -proteina legante il retinolo -aminoacidi coniugati • Prodotti del metabolismo degli acidi nucleici -acido urico -nucleotidi piridinici -derivati della piridina -AMPciclico • • Paratormone Poliamine Derivati dei carboidrati -mioinositolo -sorbitolo -aldosi ………… Ampie capacità di compenso del parenchima renale residuo Asintomaticità anche fino a gradi avanzati della malattia Progressione del danno parenchimale Adattamento tubulare nell’IRC I tubuli renali rispondono all’IRC aumentando la secrezione, diminuendo il riassorbimento o modificando il meccanismo di controcorrente in rapporto al deficit di filtrato ASSENZA DI REGOLAZIONE: avviene per sostanze come l’urea e la creatinina nella cui escrezione il tubulo non interviene che marginalmente A REGOLAZIONE LIMITATA: sostanze come urati e fosfati vengono mantenute a livelli normali grazie ad una aumentata secrezione tubulare con inibizione del riassorbimento, ciò avviene per filtrati non inferiori a 25ml/min. A REGOLAZIONE COMPLETA: sono il Na, il K, il Mg e l’acqua che si mantengono in equilibrio fino alle fasi finali dell’uremia. STADI EVOLUTIVI DELL’IRC 1) IRC in compenso funzionale. Riduzione della riserva renale in assenza di alterazioni a carico della funzione escretoria e di sintomatologia clinica (salvo la presenza di ipertensione arteriosa). Questa fase si può osservare fino a valori di filtrato ridotti al 50%. 2) IRC in scompenso funzionale. Comparsa di lieve incremento dei valori azotati (urea, creatinina, uricemia), associati a nicturia e astenia. 3) Insufficienza renale franca. Per valori di filtrato inferiori a 25ml/min, è caratterizzata dall’accentuazioni degli squilibri ritentivi, da alterazioni elettrolitiche e da una quadro clinico variabile. 4) Uremia conclamata. Per valori residui di filtrato 5-10ml min, scompenso ritentivo e metabolico e sindrome da intossicazione sistemica su tutti gli organi e gli apparati. INSUFFICIENZA RENALE CRONICA (IRC) VFG 100 % Fasi Creatininemia 1 mg / dl COMPENSO FUNZIONALE 2 mg / dl 50 % SCOMPENSO FUNZIONALE 7 mg / dl 10 % UREMIA 0% 15 mg / dl Meccanismi fisiopatologici e conseguenze cliniche Espansione del VEC Diuresi osmotica nei nefroni residui Riduzione nefroni Ridotta capacità di concentrare le urine Ridotta capacità di diluire le urine Espansione del VEC Aumento resistenze periferiche Ipertensione e danno cardiovascolare Aterosclerosi Ridotte clearances ormonali Disordini endocrini e metabolici Meccanismi fisiopatologici e conseguenze cliniche Ritenzione di acidi fissi (solfati, fosfati) Ritenzione di metaboliti azotati Acidosi metabolica Ridotta escrezione renale di potassio Acidosi Metabolica MALNUTRIZIONE Iperpotassiemia Acidosi metabolica Ridotta sintesi di EPO Emolisi ANEMIA INSUFFICIENZA RENALE CRONICA Presentazione •Alterazioni ematiche biochimiche asintomatiche •Proteinuria/ematuria asintomatiche •Ipertensione arteriosa •Edema •Malattia primitiva sintomatica •Uremia sintomatica •Complicanze dell’insufficienza renale cronica Prevalence of Abnormalities at each level of GFR P ro p o rtio n o f p o p u la tio n (% ) Hypertension* Unable to walk 1/4 mile Serum calcium < 8.5 mg/dL Hemoglobin < 12.0 g/dL Serum albumin < 3.5 g/dL Serum phosphorus > 4.5 mg/dL 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 15-29 30-59 60-89 Estimated GFR (ml/min/1.73 m2) 90+ Chronic renal failure Involvement of other organ systems Impaired renal function causes pathologic changes in different secondary organ systems Cardiovascular system hypertension Bone disturbed vitamin D, parathyroid hormone metabolism changed Ca2+ metabolism Neuromuscular neuropathies by uraemic toxins Blood Anaemia by Erythropoietin deficiency Skins metastatic calcification Endocrine system disturbed hormone production INSUFFICIENZA RENALE CRONICA (IRC) C. Segni e Sintomi uremici Sistema Nervoso Apparato Cutaneo Apparato Muscolo-scheletrico Apparato Endocrino e Metabolico Emopoiesi Sindrome Uremica Apparato Respiratorio Equilibrio Acido base e Idro elettrolitico Apparato Gastrointestinale Apparato Cardiovascolare Alterazioni delle funzioni che intervengono nell`IRC Insufficienza Renale Cronica (IRC) A. Alterazioni metaboliche •H0 Concentrazione Diluizione Iperdiuresi osmotica Nicturia 2 • Na Bilancio negativo (VFG 30%) Bilancio positivo (VFG < 15%) •K Normale (VFG >15%) Aumentato (VFG < 15%) • Equilibrio pH + + HCO 3- acido-base • Ca / P Ca P Alterazioni delle funzioni che intervengono nell`IRC Alterazioni dei liquidi corporei. Uno dei segni più precoci del danno funzionale renale è l'incapacità dei reni a concentrare le urine. Nell'insufficienza renale il peso specifico delle urine rimane fisso (da 1008 a 1012) e varia poco da campione a campione. La poliuria e la nicturia sono comuni. Il campione di urine del primo mattino generalmente è il migliore per accertare la capacità di concentrazione dei reni, poiché durante la notte l'assunzione di liquidi è minima. La capacità renale di regolare l'escrezione di Na si perde con la diminuzione della funzione renale. Normalmente i reni tollerano ampie variazioni di introduzione di sodio (da 1 a 900 mEq) mantenendone normali i livelli plasmatici. Quando la funzionalità renale diminuisce, i reni perdono la capacità di eliminare grosse quantità di Na. – ingestione di Na determina ipertensione ed edema Insufficienza renale cronica Alterazioni delle funzioni che intervengono nell`IRC Circa il 90% dell'eliminazione del potassio avviene attraverso i reni. Nell'insufficienza renale si ha un aumento della eliminazione di K da parte dei nefroni in modo da adeguarsi alla riduzione del filtrato glomerulare non si sviluppa iperkaliemia fino a quando la funzione renale non sia gravemente compromessa. Per questo meccanismo di adattamento non è necessaria una restrizione dietetica di potassio fino a quando l'escrezione urinaria non sia diminuita a 1000 ml/24 h e la filtrazione glomerulare non sia caduta a 10 ml/min. IRC: complicanze osteodistrofia renale La denominazione “osteodistrofia renale” indica tutta una serie di alterazioni anatomo-funzionali del tessuto osseo associate ad uno stato di insufficienza renale cronica. Elemento primario patogenetico è la ridotta eliminazione renale di fosfati, presente già nelle prime fasi dell’ IRC ( < 80 ml/min): ciò determina iperfosforemia e, conseguentemente, ipocalcemia (perchè il rapporto Ca/P deve rimanere costante). Entrambi stimolano la produzione di PTH. IRC: osteodistrofia renale PTH e Vitamina D Il PTH, normalmente, agisce sul tubulo prossimale aumentando l’ eliminazione renale di fosfati e stimolando la sintesi di calcitriolo (metabolita attivo della vitamina D); mobilita, inoltre, il calcio dall’osso. La vitamina D aumenta l’ assorbimento di calcio a livello intestinale. In soggetti sani il PTH riesce, quindi, a controllare sia l’ ipocalcemia che l’ iperfosforemia . IRC: osteodistrofia renale PTH e Vitamina D (II) Quando la funzione renale scende a valori di FGR < 30 ml/min, è invece gravemente compromessa sia la capacità di eliminare fosfati, sia di produrre vitamina D in forma attiva. Si instaura una condizione di abnorme attivazione della sintesi di PTH che sfocia in un quadro di iperparatiroidismo secondario; si manifesta, quindi, il quadro clinico e metabolico dell’ osteodistrofia renale. IRC: osteodistrofia renale quadri anatomo-funzionali Osteite fibrosa legata ad iperparatiroidismo secondario. Vi è un aumento dell’ attività osteoclastica; il tessuto osseo riassorbito è sostituito da tessuto fibroso. Osteomalacia caratterizzata da una ridotta attività osteoblastica e osteoclastica; si ha rammollimento osseo con alterata calcificazione ed ampie aree di tessuto osteoide non calcificato. Quadro misto di osteite fibrosa e osteomalacia Malattia ossea adinamica caratterizzata da ridotta attività osteoblastica e osteoclastica, tessuto osteoide non calcificato normale o ridotto e bassi livelli di paratormone. E’ un osso quindi poco funzionale ed è frequente nei pazienti anziani,in quelli diabetici e in quelli trattati con dosi eccessive di vitamina D. Alterazioni delle funzioni che intervengono nell`IRC Insufficienza renale cronica Osteodistrofia renale Negli stadi avanzati si possono formare cisti ossee; questa condizione viene chiamata osteite fibrosa cistica. La sintomatologia dell'osteodistrofia è caratterizzata da –dolore –fragilità ossea –fratture spontanee. Si può avere calcificazione di –cornea cheratite a "banda" –arterie –tessuti sottocutanei –muscoli quando il prodotto fosforo-calcio aumenta oltre 60. Questa alterazione, osservata dopo l'introduzione della dialisi è dovuta ad un rapido aumento della calcemia che precede una caduta della fosforemia. I depositi di calcio sulla pelle provocano intenso prurito. IRC: osteodistrofia renale sintomatologia - Dolori ossei legati all’ osteomalacia - Deformazioni ossee - Ritardo di crescita - Anemia secondaria a fibrosi midollare IRC: osteodistrofia renale parametri di laboratorio principali - Ipocalcemia - Iperfosforemia - Ridotta sintesi di 1,25-OH D3 - Aumento dei livelli di PTH-i - Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina ossea IRC: osteodistrofia renale principi di terapia Trattamento dell’ Iperfosforemia con dieta adeguata Utilizzo di chelanti del fosforo Idrossido di alluminio Carbonato di calcio Resine chelanti il fosforo Terapia con metaboliti attivi della vitamina D3 (trattamento pulse per via endovenosa con calcitriolo) Paratiroidectomia chirurgica ALTERAZIONI METABOLICHE Alterazioni metaboliche 4 ALTERAZIONI DEL METABOLISMO MINERALE ED OSTEODISTROFIA UREMICA Normale introito dietetico di fosfati Riduzione della massa renale Ritenzione dei fosfati Iperfosforemia Ridotta sintesi di 1,25 (OH)2D3 Ridotto assorbimento intestinale di calcio Uso dei chelanti intestinali del fosforo Ipocalcemia Accumulo di alluminio Iperparatiroidismo secondario Osteomalacia Osteoclasia -Osteosclerosi ACIDOSI METABOLICA Il rene elimina i metaboliti acidi mediante -la secrezione di idrogenioni, -la conservazione di bicarbonato -la produzione di ammoniaca che serve da tampone per gli idrogenioni. Con la progressiva riduzione della funzione renale, questo meccanismo si altera e, di conseguenza acidosi metabolica a lungo andare l'acidosi sembra stabilizzarsi, mentre la malattia progredisce, forse per una marcata capacità di tamponamento dell'osso, dovuta al suo riassorbimento contribuisce alle alterazioni scheletriche che sono presenti nell'insufficienza renale cronica. Se l'ipertensione e l'edema non costituiscono un problema, la concomitante acidosi metabolica può essere trattata somministrando dosi appropriate di bicarbonato di sodio. Insufficienza renale cronica Alterazioni delle funzioni che intervengono nell`IRC L'ipertensione è un segno precoce di insufficienza renale, compare generalmente prima che gli altri segni diventino evidenti. La genesi di una ipertensione secondaria a IRC è legata sostanzialmente a due meccanismi principali: 1) Espansione del volume EC per ritenzione di sodio. 2) Ipersecrezione di renina da parte dei nefroni residui. Alterazioni delle funzioni che intervengono nell`IRC Problemi cardiovascolari –ipertensione, –edema, –insufficienza cardiaca congestizia –pericardite. L'ipertensione è precoce e molto frequente, dovuta ad una aumentata produzione di renina, accompagnata da un eccesso di liquidi extracellulari (sistema renina -angiotensina). Si ritiene che i reni producano anche sostanze vasodepressive ridotte nelle malattie renali. Anche nell'IRC avanzata rimane abbastanza tessuto renale funzionante da produrre renina in quantità sufficiente. Ipertensione arteriosa: patogenesi 1) espansione del liquido EC per ritenzione di sodio Riduzione del numero dei nefroni non accompagnato da riduzione dell’apporto di sodio e acqua Ritenzione di sodio e acqua Aumento del volume ematico circolante Aumento del ritorno venoso al cuore Aumento della gittata cardiaca ( di per se aumenta la PA ) Aumento di flusso di sangue ai capillari Vasocostrizione arteriolare Aumento delle resistenze periferiche Ipertensione arteriosa Ipertensione arteriosa: patogenesi 2) Ipersecrezione di renina da parte dei nefroni residui La riduzione globale del flusso ematico a livello dell’ apparato iuxtaglomerulare determina una attivazione del sistema renina-angiotensina–aldosterone nei nefroni residui; si ha, quindi, - vasocostrizione periferica (legata all’ angiotensina II) - ritenzione di sodio e acqua legata all’ aldosterone. Alterazioni delle funzioni che intervengono nell`IRC Nell'insufficienza renale cronica, I'aumentato volume dei liquidi extracellulari, conseguente alla riduzione di Na e di H2O, porta alla formazione di edema, allo sviluppo del quale contribuiscono anche la proteinuria e l'ipoalbuminemia. L'aumento dei liquidi extracellulari determina anche insufficienza cardiaca congestizia ed edema polmonare che si osserva nello stadio avanzato dell'uremia. La pericardite presente in più del 50% dei pazienti con IRC è dovuta all'esposizione del pericardio ai prodotti finali del metabolismo azotato. Nei pazienti dializzati si presenta un'altra forma di pericardite che si pensa sia dovuta all'effetto dello stress, all'eparinizzazione o alle infezioni. IRC: COMPLICANZE scompenso cardiaco Lo scompenso cardiaco è una delle complicanze più frequenti della IRC. Dal punto di vista patogenetico sono due i fattori maggiormente responsabili della sua insorgenza: a) ritenzione idro-salina b) cardiopatia aterosclerotica (a sua volta esaltata dalla presenza di alterazioni del metabolismo lipidico). Si può avere, infatti, un aumento dei trigliceridi e delle VLDL con riduzione delle HDL. L’ ipertrigliceridemia è dovuta all’ iperinsulinismo e all’ aumentata sintesi di VLDL a livello epatico. IRC: scompenso cardiaco segni clinici Segni clinici di scompenso cardiaco congestizio sono: - ORTOPNEA DISPNEA DA SFORZO CIANOSI PERIFERICA IPERIDRATAZIONE ALVEOLARE FINO ALL’EDEMA POLMONARE ACUTO IRC: complicanze pericardite Altra complicanza è la pericardite uremica di tipo fibrinoso. Ci possono essere i segni di sfregamento pericardico associato a dolore precordiale che aumenta con la pressione del fonendoscopio. Possono essere presenti segni di un versamento sieroso o emorragico che clinicamente si manifesta con - toni cardiaci ovattati - aia aumentata di volume - ipotensione arteriosa - distensione delle giugulari. In caso di versamento imponente, possibile tamponamento cardiaco. Anemia Il rene è il principale nell'insufficienza renale produttore tale dell'eritropoietina; produzione è spesso insufficiente. L'accumulo di tossine sopprime la produzione midollare di eritrociti, quelli prodotti hanno una breve durata di vita. Entrambe queste condizioni portano all'anemia che si osserva nell'insufficienza renale. IRC: complicanze sistema emopoietico (serie rossa) ANEMIA normocromica e normocitica L’ anemia è presente nell’ 80% dei pazienti con IRC. Diventa manifesta quando la funzione renale diminuisce al di sotto di 30 ml/ min. CAUSE PRINCIPALI: - ridotta produzione di epo - diminuzione della risposta all’epo da parte delle cellule precursori della serie eritroide (ruolo delle tossine uremiche) - diminuita vita media delle emazie (per alterazioni enzimatiche del ciclo del pentoso fosfato ed emolisi cronica). Insufficienza renale cronica Alterazioni delle funzioni che intervengono nell`IRC Emorragie. Il 17-20% dei pazienti va incontro ad emorragie (poiché il numero delle piastrine è normale, la causa delle emorragie va ricercata nell’alterazione della loro funzione): – epistassi, – emorragie gastrointestinali, – ematomi cutanei e sottocutanei. IRC: complicanze sistema gastrointestinale - Anoressia (tossine uremiche) - Nausea e vomito (tossine uremiche) - Alterazioni del gusto (tossine uremiche, deficit di zinco) - Alitosi uremica ( degradazione ammoniacale dell’urea salivare da parte di batteri ureasi-produttori presenti nel cavo orale) - Patologia ulcerosa gastro-duodenale (aumento della produzione acida da ipergastrinemia; questa deriverebbe da una ridotta inattivazione renale e da una ridotta clearance). Alterazioni delle funzioni che intervengono nell`IRC Disturbi gastrointestinali Anoressia, nausea e vomito sono comuni nell'uremia; spesso i pazienti hanno un sapore salato o metallico in bocca che ne diminuisce ulteriormente l'appetito. La causa della nausea e del vomito non è chiara; si pensa che la decomposizione dell'urea da parte della flora batterica intestinale liberi ammoniaca che irrita la mucosa del tratto gastrointestinale. Possono svilupparsi ulcere ed emorragie gastrointestinali. L'ormone paratiroideo aumenta la secrezione acida gastrica + la tendenza emorragica (alterazione piastrinica) emorragie gastrointestinali. L’NH3 aumenta in circolo si libera nello stomaco si lega all’HCl NH4Cl (cloruro d’ammonio) caustico Il singhiozzo è frequente. Insufficienza renale cronica Alterazioni delle funzioni che intervengono nell`IRC Disordini neurologici –encefalopatia uremica –neuropatia periferica I disturbi del SNC sono simili a quelli causati da altri disordini metabolici e tossici, come l'encefalopatia portosistemica, I'ipossia e l'intossicazione idrica. Queste manifestazioni sono in rapporto sia con il grado della malattia uremica che con il livello dei prodotti terminali del metabolismo. Una grave encefalopatia è frequente nell'insufficienza renale acuta ed è meno frequente nella forma cronica, nonostante che in quest'ultima le alterazioni ematologiche siano più marcate. Alterazioni delle funzioni che intervengono nell`IRC encefalopatia uremica indici di encefalopatia uremica sono prima •riduzione della vigilanza e della coscienza; incapacità di fissare l'attenzione; perdita della memoria recente; errori di percezione nell'identificazione personale e cose. poi •delirio; coma; convulsioni (rappresentano lo stadio preterminale) I disordini della funzione motoria accompagnano spesso le manifestazioni neurologiche dell'encefalopatia uremica. •difficoltà a compiere fini movimenti con le estremità •andatura diventa incerta e goffa • "flapping" (a battito d'ali) delle mani e dei piedi; questo si può provocare facendo tenere al paziente le dita divaricate. Si crede che l'encefalopatia uremica derivi, almeno in parte, da un eccesso di acidi organici tossici che alterano i normali meccanismi che prevengono il loro passaggio nel cervello. La rapida remissione degli effetti dell'encefalopatia uremica con la dialisi avvalora questa ipotesi. Insufficienza renale cronica Alterazioni delle funzioni che intervengono nell`IRC –encefalopatia uremica –neuropatia periferica La neuropatia, cioè il coinvolgimento dei nervi periferici, è frequente. Essa colpisce maggiormente gli arti superiori che inferiori, è simmetrica ed interessa sia la funzione sensitiva che motoria. La sindrome "delle gambe agitate" è una delle manifestazioni dell'interessamento dei nervi periferici consiste in sensazione di arrampicarsi in alto, di strisciare, in formicolio e prurito. Queste sensazioni sono più intense durante la notte e il movimento delle gambe produce sollievo. Si può avere una sensazione di bruciore dei piedi, che può essere seguita da debolezza e atrofia muscolare. In genere la neuropatia uremica migliora con la dialisi o in seguito a trapianto renale. Insufficienza renale cronica Alterazioni delle funzioni che intervengono nell`IRC Alterazioni cutanee. -La cute è pallida per l'anemia e può presentare un colorito olivastro o brunastro. -La cute e le mucose sono secche per la perdita di sale. -Si notano spesso ematomi sottocutanei. -La sudorazione ha un odore urinoso. -ll prurito è frequente, apparentemente dovuto all'iperparatiroidismo, generalmente regredisce paratiroidectomia. poiché dopo -Negli stadi avanzati dell'uremia, cristalli di urea possono precipitare sulla pelle per l'alta concentrazione di urea presente nei liquidi corporei. -Compaiono alterazioni delle unghie, evidenziate da una banda scura dietro il margine principale dell'unghia, seguita da una banda bianca unghie di Terry. Alterazioni delle funzioni che intervengono nell`IRC Alterazioni genito-urinarie Si ha una riduzione del testosterone e degli estrogeni. Si osserva una riduzione di volume dei testicoli e compaiono impotenza nell'uomo ed amenorrea nella donna. La perdita della libido può costituire un segno precoce di insufficienza renale. MANAGEMENT OF CHRONIC RENAL FAILURE • Determine and treat cause • Optimise salt and water balance • Identify appropriate dietary advice • Control hypertension • Control electrolyte imbalance • Prevent and treat renal bone disease • Early detection and treatment of infection • Modify drug therapy inline with decline in renal function • Detect and treat any complications • Prepare for dialysis and transplant programme PROGRESSIONE della MALATTIA RENALE CRONICA Nefropatia con lieve FG (89-60 ml/min/1.73 m2) valutazione e rallentamento della progressione trattamento dei fattori di rischio A) CONTROLLO IPERTENSIONE B) CONTROLLO GLICEMICO (diabetico) C) PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI D) EVITARE SOSTANZE NEFROTOSSICHE E) CONSULENZA DIETETICA E OBESITA’ TRATTAMENTO dei FATTORI di RISCHIO A) CONTROLLO IPERTENSIONE mantenere PA < 130/80 mmHg ACE inibitori e/o inibitori AT1 B) CONTROLLO GLICEMICO C) PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI D) EVITARE SOSTANZE NEFROTOSSICHE E) CONSULENZA DIETETICA E OBESITA’ Effetto dell'insufficienza renale sull'eliminazione dei farmaci I pazienti con insufficienza renale presentano una maggiore incidenza di reazioni negative alla somministrazione di farmaci. La diminuita eliminazione da parte dei reni, porta all'accumulo dei farmaci o dei loro metaboliti nell'organismo e richiede quindi che questi siano somministrati a dosi adeguate Effetto dell'insufficienza renale sull'eliminazione dei farmaci Devono essere prese le caratteristiche dei farmaci stessi: –assorbimento –distribuzione –metabolismo –escrezione La somministrazione di grosse quantità di antiacidi che legano i fosfati, per il controllo dell'iperfosforemia e dell'ipocalcemia in soggetti con IRC avanzata, tende ad interferire con l'assorbimento di diversi farmaci. Molti farmaci vengono veicolati nel sangue legati ad una proteina plasmatica, come l'albumina. Molte persone presentano una diminuzione delle proteine plasmatiche vettrici. Molti farmaci formano prodotti intermedi che sono tossici se non vengono eliminati (p.e. meperidina metabolizzata in un prodotto tossico,normeperidina, eccessiva, sedazione, nausea, vomito) Molti farmaci contengono piccole dosi di -nitrato ( nitrofurantoina e l'ammonio cloridrato), -sodio (penicilline), -potassio -magnesio (molti antiacidi) non devono essere somministrati a pazienti con insufficienza renale PROGRESSIONE INSUFFICIENZA RENALE CRONICA Nefropatia con moderata FG (59-30 ml/min/1.73 m2) valutazione e trattamento delle complicanze A) OSTEODISTROFIA RENALE B) ANEMIA C) STATO NUTRIZIONALE E DIETA IPOPROTEICA D) EQUILIBRIO IDROELETTROLITICO ED ACIDO-BASE PROGRESSIONE INSUFFICIENZA RENALE CRONICA 3) Nefropatia con moderata FG (59-30 ml/min/1.73 m2) valutazione e trattamento delle complicanze A) OSTEODISTROFIA RENALE B) ANEMIA C) STATO NUTRIZIONALE E DIETA IPOPROTEICA D) EQUILIBRIO IDROELETTROLITICO ED ACIDO-BASE CARATTERISTICHE DELL’ANEMIA IN CORSO DI IRC • Esiste abitualmente una certa correlazione tra grado di anemizzazione e severità dell’insufficienza renale • L’anemia dell’IRC è di solito normocromica, normocitica e compare per valori di VFG tra 20 e 30 ml/min. • E’ indipendente dalla malattia di base sottostante ANEMIA CAUSA DI SCOMPENSO CARDIACO Scompenso cardiaco IVS e infine morte cellulare ↑Diametro ventricolare Anemia Ipossia tessutale Vasodilatazione periferica ↓Pressione arteriosa ↑Attività simpatica ↑Volume plasmatico Ritenzione ↓Flusso ematico liquidi renale ↑Renina angiotensina aldosterone ADH E’ presente IRC? SCREENING ANEMIA nell’IRC Hb bassa? Si Controllare Carenza Fe livelli Fe Supplemento di Fe Fe normale Indicato No corretta ? Trattamento con EPO Risposta Si Anemia è stata Follow-up Si periodico adeguata? No Aggiustamento dose EPO Risposta adeguata? No Work-up ematologico NKF-DOQI, Am J Kidney Dis 2001; 37: S182-238 Qual è il limite superiore di Hb a cui tendere nei pazienti con IRC • E’ bene non raggiungere i valori normali di Hb • Ottenere una correzione “personalizzata” • Nella maggior parte di pazienti il livello raccomandato è: Hb 11-12,5 gr/dl PROGRESSIONE INSUFFICIENZA RENALE CRONICA 3) Nefropatia con moderata FG (59-30 ml/min/1.73 m2) valutazione e trattamento delle complicanze A) OSTEODISTROFIA RENALE B) ANEMIA C) STATO NUTRIZIONALE E DIETA IPOPROTEICA D) EQUILIBRIO IDROELETTROLITICO ED ACIDO-BASE PROGRESSIONE INSUFFICIENZA RENALE CRONICA Nefropatia con grave FG (29-15 ml/min/1.73 m2) preparazione alla terapia sostitutiva PROGRESSIONE INSUFFICIENZA RENALE CRONICA Insufficienza renale cronica terminale (< 15 ml/min/1.73 m2) inizio trattamento sostitutivo Insufficienza Renale Cronica (IRC) Prospettive terapeutiche • Terapia conservativa Dieta • Terapia sostitutiva artificiale Dialisi • Terapia sostitutiva naturale Trapianto TREATING ESRD 4 forms of treatment HAEMODIALYSIS PERITONEAL DIALYSIS (CAPD) TRANSPLANTATION CONSERVATIVE LA DIETA NELL’INSUFFICIENZA RENALE Riduzione dell'introito di proteine (max 0,7 g al giorno per Kg corporeo) e di fosfati Questo, infatti, permette allo stesso tempo: • un controllo dei livelli di urea e paratormone (ormone che regola i livelli di calcio nell'organismo) • un equilibrio acido-base (soprattutto dell'acidosi metabolica) • una riduzione della progressione dell'insufficienza renale verso l'uremia terminale • mantenimento di uno stato nutrizionale soddisfacente LA DIETA NELL’INSUFFICIENZA RENALE • Proteine: 0,7 g: Kg/peso ideale (75% ad alto valore biologico) • Glucidi: 60% delle calorie (zuccheri complessi, alimenti a basso indice glicemico) • Lipidi: 30% delle calorie (rapporto acidi grassi polinsaturi/saturi > 1,2; • Colesterolo: 300-350 mg/die • Calorie: > 35 Kcal/Kg peso/die • Potassio: introito libero per VFG > 10 ml/min IRC: terapia sostitutiva depurazione extracorporea con emodialisi principi di base La diffusione è il passaggio di soluti attraverso una membrana semipermeabile lungo un gradiente di concentrazione. Più elevato è il peso molecolare del soluto e più bassa è l’entità del processo diffusivo. La convezione è il passaggio attraverso una membrana semipermeabile di acqua e soluti lungo un gradiente pressorio. Il passaggio è indipendente dal peso molecolare. Nell’ emodialisi classica ( HD ) il trasporto è prevalentemente diffusivo. Nell’ emofiltrazione ( HF ) è prevalentemente convettivo. Nell’ emodiafiltrazione ( HDF ) è misto, diffusivo e convettivo. IRC: terapia sostitutiva depurazione extracorporea con emodialisi HD Nell’ emodialisi il sangue del paziente circola attraverso un circuito extracorporeo compredente il filtro di dialisi. Questo è formato da una membrana semipermeabile che separa due compartimenti nei quali circolano in senso inverso il sangue e il liquido di dialisi. Per la diffusione si crea il passaggio di elettroliti e sostanze tossiche azotate dal sangue al liquido di dialisi o in senso diverso per quanto riguarda il tampone bicarbonato che controlla l’acidosi. Si crea inoltre una differenza di pressione ai due lati della membrana che determina un passaggio di acqua. L’ obiettivo è pertanto la depurazione delle sostanze tossiche e l’eliminazione dei liquidi che si sono accumulati nell’ intervallo tra una dialisi e l’altra. IRC: terapia sostitutiva depurazione extracorporea con emodialisi HF ed HDF Nell’ emodiafiltrazione (HDF) e nell’ emofiltrazione (HF) accanto alla quota diffusiva è presente una quota convettiva basata sulla differenza di pressione ai due lati della membrana e quindi un passaggio più o meno importante di liquidi con i soluti in esso disciolti. Queste metodiche che utilizzano membrane ad alta permeabilità prevedono l’infusione di più o meno grandi quantita’ di liquidi per aumentare la quota convettiva e sono utilizzate nei pazienti con instabilità cardiovascolare. IRC: terapia sostitutiva dialisi peritoneale E’ indicata nei pazienti anziani e in quelli nei quali è difficile ottenere un accesso vascolare soddisfacente. La forma più usata è la CAPD ( dialisi peritoneale ambulatoriale continua ) La membrana semipermeabile è in questo caso rappresentata dal peritoneo. Viene introdotto un liquido di dialisi contenente glucosio per un richiamo osmotico di acqua dal sangue che circola nei capillari peritoneali. L’acqua diffonde per ultrafiltrazione mentre gli elettroliti e le scorie azotate sono trasportate per convezione e diffusione. La periodicità è di 2 litri ogni 4-5 ore, con 4-5 scambi giornalieri. Le complicanze maggiori sono: • legate alla metodica ( peritoniti ) • metaboliche (alterazioni del metabolismo lipidico, eccessivo carico glicidico) DIALISI PERITONEALE ACCESSO AL PERITONEO Dialisi peritoneale manuale (CAPD) TRATTAMEN TO CONTINUO ASSENZA DI CIRCOLAZIO NE DIRETTAEXTRACORP GESTIONE DELLA TECNICA Dialisi OREA peritoneale Automatizzata (APD) Garantiscono la DEPURAZIONE L’EMODIALISI attraverso le membrane sintetiche dei filtri La DIALISI PERITONEALE attraverso la membrana naturale del peritoneo KIDNEY TRANSPLANTATION • Excellent (and improving) results with cadaveric grafts • Living Related Donor kidneys superior to CRT 1. New kidney usually placed in extraperitoneally in the pelvis 2. Cyclosporin ,Prednisone, OKT3, mycophenolic acid, FK506 immunosuppression • Combined Kidney Pancreas transplant in Diabetic ESRD patients CLASSIFICATION OF CKD BY DIAGNOSIS • Diabetic Kidney Disease • Glomerular diseases (autoimmune diseases, systemic infections, drugs, neoplasia) • Vascular diseases (renal artery disease, hypertension, microangiopathy) • Tubulointerstitial diseases (urinary tract infection, stones, obstruction, drug toxicity) • Cystic diseases (polycystic kidney disease) • Diseases in the transplant (allograft nephropathy, drug toxicity, recurrent diseases, transplant glomerulopathy) FISIOPATOLOGIA PROGRESSIONE NEFROPATIE DANNO RENALE AUMENTO PERMEABILITA’ GLOMERULARE MACROMOLECOLE RIDUZIONE MASSA NEFRONICA IPERTENSIONE GLOMERULO-CAPILLARE AUMENTATA FILTRAZIONE PROTEINE PLASMATICHE PROTEINURIA ECCESSIVO RIASSORBIMENTO TUBULARE SEGNALI SINTESI DI GENI VASOATTIVI ED INFIAMMATORI NF- kB DIPENDENTI E NON PRODOTTI PROTEICI RILASCIATI NELL’INTERSTIZIO TRANSDIFFERENZIAZIONE CELLULE TUBULARI FIBROGENESI PROLIFERAZIONE FIBROBLASTI FIBROSI RENALE Remuzzi G, N Engl J Med,1998 Chronic renal failure Involvement of other organ systems Impaired renal function causes pathologic changes in different secondary organ systems Cardiovascular system hypertension Bone disturbed vitamin D, parathyroid hormone metabolism changed Ca2+ metabolism Neuromuscular neuropathies by uraemic toxins Blood Anaemia by Erythropoietin deficiency Skins metastatic calcification Endocrine system disturbed hormone production Chronic renal failure Progression of chronic renal failure Factors causing progression • sustaining primary disease • systemic hypertension • Intraglomerular hypertension • Proteinuria • Nephrocalcinosis • Dyslipidaemia • Imbalance between renal energy demands and supply CONSEGUENZE dell’IPERFOSFATEMIA Pi ⇓ Ca++ ⇓ Calcitriolo PTH Resistenza Resistenza Calcitriolo ⇑ Secrezione di PTH ⇑ Iperplasia paratiroidi Aumentato rischio di calcificazioni Aumento mortalità FATTORI IN GRADO DI INFLUENZARE LA PROGRESSIONE DELL’INSUFFICIENZA RENALE • • Riduzione del numero di nefroni “per se” • • • • • • • Lesioni tubulo interstiziali Alterazione dell’emodinamica (iperfiltrazione dei nefroni superstiti) Ipertensione sistemica Iperlipidemia Iperfosforemia Apporto proteico elevato Infezioni Altre (disidratazione, ecc.) glomerulare Chronic renal failure Progression of chronic renal failure Factors causing progression • sustaining primary disease • systemic hypertension • Intraglomerular hypertension • Proteinuria • Nephrocalcinosis • Dyslipidaemia • Imbalance between renal energy demands and supply La regolazione dei livelli serici dei fosfati necessita di una secrezione giornaliera urinaria in quantità equivalente a quella ingerita con la dieta. Nell’IRC l'escrezione dei fosfati diminuisce, ed i livelli ematici aumentano il Ca può diminuire (in modo da mantenere costante il rapporto calcio-fosforo) stimola la secrezione del paratormone riassorbimento di Ca dalle ossa iperplasia delle paratiroidi. I reni controllano l'attività della Vit. D convertendo la forma inattiva (25idrossicolecalciferolo) nella forma attiva 1,25-diidrossicolecalciferolo). Alterazioni delle funzioni che intervengono nell`IRC Insufficienza renale cronica Osteodistrofia renale E’ una manifestazione dell'insufficienza renale cronica, caratterizzata dallo squilibrio del calcio e del fosforo. Talvolta è dominata anche rachitismo renale, perché nel bambino le sue manifestazioni sono simili a quelle prodotte dal deficit di Vit. D. Le principali alterazioni dell'osteodistrofia sono – osteomalacia – osteoporosi si ha una diminuzione del contenuto di calcio e fosforo nelle ossa e una perdita della matrice ossea di sostegno. L'iperfunzione delle paratiroidi determina un eccessivo riassorbimento osseo – nelle ossa lunghe, – nella parte distale della clavicola – nelle ossa piccole evidenziabile radiologicamente.
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