Danno renale e Malattia da HIV Il punto di vista del Nefrologo Dr. Augusto Genderini U.O.C. Nefrologia e Dialisi Azienda Ospedaliera-Polo Universitario. L. Sacco. Milano Funzioni del rene Escrezione Prodotti di scarto Farmaci Regolazione Controllo dei fluidi corporei, elettroliti, Equilibrio acido/basico Endocrina Eritropoietina, renina, prostaglandine Metabolica Metabolismo della vitamina D, insulina,paratormone, calcitonina Che cosa devono sapere gli infettivologi sulle alterazioni renali in corso di HIV? • Riconoscere la presenza di Nefropatia • Monitorare la funzione renale • Valutare l’esame Urine (Proteinuria) Prevalenza di Nefropatia negli USA Stadio 5 GFR <15* N=300.000 (0,1%) Stadio 4 GFR 15-29* N=400.000 (0,2%) Stadio 3 GFR 30-59* N=7,6 milioni (4,3%) Stadio 2 GFR 60-89* N=5,3 milioni (3,0%) Stadio 1 GFR >90* N=5,9 milioni (3,3%) *Misurazione del GFR in mL/min/1,73m2 Levey AS et al. Ann Intern Med 2003;139(2):137-47 Nefropatia e anzianità GFR (mL/min/1.73 m2): 30 45-59 30-44 < 30 Prevalence (%) 25 20 15 10 5 0 0 10s 20s 30s 40s 50s 60s 70s 80s > 90 Age (Yrs) Hallan SI, et al. Br Med J. 2006; 333:1047. Prevalenza di Malattia Renale Cronica in HIV positivi One hundred of the 422 patients (23.7%) had evidence of CKD Fernando SK et al, Am J Med Sci 2008;335(2):89–94 Nefropatia: Impatto sulla mortalità (Studio HERS) >10K vs. <500 copie/ml 4,5 4 Rischio 3,5 <200 vs. 200-500 cell./mm3 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 AIDS clinico p value: <0,0001 HIV RNA 0,002 Alt. renali = alterazioni renali; DM = diabete mellito; IA = ipertensione arteriosa; Ep. C = epatite C Conta CD4+ <0,0001 Alt. renali DM IA <0,0001 0,03 0,004 Ep. C 0,02 Gardner et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2003 Che cosa devono sapere gli infettivologi sulle alterazioni renali in corso di HIV? Come monitorare la funzione renale? L’Urea plasmatica e I fattori che l’influenzano Aumento Urea Plasmatica • Disidratazione • Riduzione perfusione renale (heart failure) • Dieta iperproteica • Stati catabolici: • Febbre • Traumi • GI sanguinamenti • Tetracicline • Corticosteroidi Diminuzione Urea Plasmatica • Espansione volume plasmatico • Gravidanza • SIADH • Dieta ipoproteica • Insufficienza epatica La creatinina plasmatica e I fattori che l’influenzano Aumento S.Creatinina Diminuzine S.Creatinina • Dieta iperproteica • Masse muscolari ↑ • Stati Ketoacidotici, Iperglicemia (Jaffé)* • Cephalosporine (Jaffé)* • Flucytosine (enzymatic • method)* • Cimetidine, trimethoprim (blocco secretivo) • Esercizio fisico vigoroso • • • • • • • Dieta ipoproteica Masse muscolari Malnutrizione Bilirubina (Jaffé)* Età avanzata Sesso Feminile Insufficienaza epatica La Clearance La clearance rappresenta il volume dal quale una sostanza è stata rimossa nell’unità di tempo. Clearance della creatinina [CrUr / CrPl] x Diuresi 24 ore in ml / 1440 BM Koeppen, BA Stanton: Renal physiology- Mosby 2001 Relazione tra GFR e Creatininemia Creatinina sierica (mg/dL) 9,0 8,0 7,0 GFR versus creatinina sierica 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 Creatinina scarso riflettore di GFR 0,0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Clearance dell’inulina (mL/min/1,73 m2) Johnson R et al. Comprehensive Clinical Nephrology. 2000. Mosby. St. Louis. 4.15.1–4.15.15. Metodi di valutazione della funzione renale Accuratezza e precisione Costi bassissimi e semplicità Urea Creatinina Cistatina sierica C GFR stimato con formula Clearance della creatinina misurata Clearance Clearance renale plasmatica dell’inulina/EDTA/ dello iotalamato iohexolo / EDTA • Stimare il GFR con formule di Cockcroft-Gault o MDRD Adattato da Brenner & Rector, Saunder Ed, 2001 e.GFR Cockcroft-Gault MDRD (modificata) Derivata in 249 maschi ospedalizzati Riferimento GFR: clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore Correzione per sesso femminile aggiunto dopo Derivata in 1.628 pazienti con CKD (GFR 20-60 ml/min/1,73m2) Riferimento GFR: clearance dello iotalamato 2 variabili eliminate (“MDRD abbreviata) Nei pazienti sovrappeso sovrastima il GFR (tiene conto del Sovrastima i pazienti sottopeso: (popolazione anziana e con malnutrizione) Sovrastima il filtrato di circa il 16% Sottostima i soggetti con funzione renale normale e stadi precoci di IRC peso corporeo) e.GFR CKD - EPI CKD – EPI versus MDRD Corregge la sottostima della MDRD nei soggetti sani e nei primi stati dell’IRC (GFR 59-30 ml/min) soprattutto nelle femmine Valori Normali del filtrato glomerulare (VFG) per età e sesso normalizzato per la superficie corporea Età Uomo 20 - 29 128 (102 - 154) 118 (91 - 142) 30 - 39 116 (93 - 139) 100 (86 – 128) 40 - 49 105 (84 – 126) 97 (78 – 116) 50 - 59 93 (74 – 112) 86 (69 – 103) 60 - 69 93 (74 – 112) 75 (60 - 90) 70 - 79 70 (56 - 84) 64 (51 – 77) 80 - 89 58 (46 – 70) 53 (42 – 64) VFG ml/min/1.73mq Donna VFG ml/min/1.73mq Che cosa devono sapere gli infettivologi sulle alterazioni renali in corso di HIV? Proteinuria Albuminuria Definizioni ed interpretazione della Proteinuria Proteinuria normale – < 300 mg/24 h – uP/Cr < 0,3 mg/mg Proteinuria lieve-moderata – > 300 < 2000 mg/24 h – uP/Cr > 0,3 < 2 mg/mg Proteinuria grave (range nefrosico) – > 3000 mg/24 h – uP/Cr > 3 mg/mg • Microalbuminuria – 30-300 mg/24 h Valutazione proteinuria • La misurazione con strisce di 300 mg/l equivale a una proteinuria delle 24 ore di 600 mg se la diuresi è di 2 l al giorno • Il rapporto proteine/creatinina nelle urine (uP/CR) può essere misurato per valutare la malattia renale usando un piccolo campione di urina del mattino • Per esempio, un risultato uP/Cr di 1 mg/mg equivale all’incirca a 1 g/die di proteine nelle urine • Le strisce reattive sono raccomandate per lo screening. Laddove la proteinuria dovesse risultare pari o superiore ad 1+, si dovrebbe eseguire la valutazione della proteinuria/24 h o uP/Cr Tipizzazione della Proteinuria Proteinuria Glomerulare (selettiva/non selettiva): condizione in cui l’urina contiene una quantità elevata di albumina e globuline è solitamente espressione di danno glomerulare. Proteinuria Tubulare: nel caso in cui l’albumina e globuline non sia la principale proteina urinaria la proteinuria è di tipo tubulare. Per es. danno tubulare indotto da farmaci Proteinurie Specifiche: Bence Jones, Aminoacidi, Mioglobina ect. Importanza della proteinuria • La proteinuria è un trigger di danno di malattie sistemiche (per es. diabete, ipertensione) • La proteinuria cardiovascolare è un fattore di rischio per malattia • La proteinuria può essere indotta da un danno diretto dell’HIV (per es. nefropatia associata all’HIV -HIVAN) • La proteinuria si verifica nella disfunzione tubulare come la sindrome di Fanconi Interessamento renale in corso di infezione da HIV • HIV-AN GLOMERULOPATIE • GN da IC • ALTRE GN • SEU/MT INTERESSAMENTO TUBULO-INTERSTIZIALE • NIA/NIC IMMUNOMEDIATE • NEFROCALCINOSI • TBC, MICOSI • FANCONI INSUFFICIENZA RENALE ACUTA • FARMACI • IPOVOLEMIA/SEPSI • NIA/GN • RABDOMIOLISI SQUILIBRI IDRO-ELETTROLITICI ED ACIDO-BASE Danno renale iatrogeno in corso di infezione HIV Pre-renale ACE-inibitori Anfotericina B Inibitori COX-2 Ciclosporina Diuretici Interferone FANS Disfunzione tubulare Adefovir Cidofovir Aminoglicosidi Anfotericina B Foscarnet Pentamidina Tenofovir DF Cocaina Nefrite interstiziale acuta Abacavir Indinavir Ritonavir Acyclovir Cefalosporine Cimetidina Ciprofloxacina Cocaina FANS Penicilline Rifampina Sulfonamidi PTT-SEU Indinavir Cocaina Ciclosporina Valacyclovir Ostruttiva Indinavir Acyclovir Foscarnet Sulfadiazina Sulfonamidi Regolazione del fosforo: Una storia di vitamina D… Vitamina D3 Assunzione di alimenti Adipocita Pelle (UV) Fegato (25-OHasi) ± Immagazzinamento temporaneo Lipodistrofia Epatite/alcolismo Sindrome di Fanconi 25-OH Vit. D3 Rene (1α OHasi) 1-25(OH)2Vit. D3 (Calcitriolo) Effetti del calcitriolo sul fosforo: - ↑ assorbimento intestinale - ↑ accumulo osseo - ↓ escrezione renale Vitamin D and HIV 25 OHD Study N Sex Stephensen (US) 2000 238 (+) 121(-) 72% F 75% B Seminari (Italy) 2002 68 Bang (Sweden) 2004 Age CD4 ARV Season Low Insuff Normal 20 ? ? Spring-Summer in 86% ? 87% ? 80% M, all cauc 41 150 100% Nov-Jun ? 81% ? 115 M, all cauc 44 480 62% Fall-Winter 23% 36% 40% Rubin (NYC) 2005 62 M, 34% cauc 48 540 92% Fall-Winter 42% 34% 24% Rodriguez (Boston) 2005 57 77% M, 60% cauc 46 430 81% Winter-Spring 48% ? ? van der Ven (Holland) 2006 254 75% M, 73% cauc 41 420 79% Jan-Aug 29% ? 71% Wetz (London) 2008 47 60% M 60% B 41 455 88% 1/3 tested in Fall-Winter 74% 17% 9% Garcia-Aperico (Spain) 2008 30 M, all cauc 38 550 56% Oct-Jun 86% ? ? Falutz (Montreal) 2009 41 83% M 54 100% Fall 5% 55% 40% 549 Sindrome di Fanconi CARATTERISTICHE COSTANTI • IPOFOSFATEMIA • PROTEINURIA LIEVE (strisce reattive = + fino a ++) • GLICOSURIA: (strisce reattive +) con glucosio nel sangue normale CARATTERISTICHE INCOSTANTI • IPOURICEMIA • ACIDOSI METABOLICA • AMINOACIDURIA • IPOKALIEMIA • ECCESSIVA SODIURIA • INSUFFICIENZA RENALE Sindrome di Fanconi Molte eziologie Cause ereditarie • Cistinosi • Galattosemia • Intolleranza al fruttosio ereditaria • Tirosinemia di tipo 1 • Malattia da accumulo di glicogeno (Fanconi-Bickel) • Malattie mitocondriali • Malattia di Wilson • Sindrome di Lowe Disturbi acquisiti • Mieloma a catene leggere • Tossicità da metalli pesanti : piombo, cadmio, mercurio, uranio, platino • Composti chimici: toluene, paraquat, maleato • Immune: nefrite tubulo-interstiziale o trapianto di rene • Tossicità dei farmaci: tenofovir, tetracicline, aminoglicosidi, Cisplatino • Acido Valproico ect.. Sindrome di Fanconi 7 pts 37 pts 56 pts Normal Renal function 10,343 pts Nephrotoxicity low (0.3-2%), Jones et al. J AIDS 2004; 1% Gallant, Clin Infect Dis 2005 Renal Tubular Transporters Tenofovir DTG inhibition S a n g u e Proximal Renal Tubular Cell Active Tubular Secretion Active Tubular Reabsorption U R I N E COB inhibition Creatinine OCT2: Cimetidine Trimethoprim Quinidine Dolutegravir OAT1-3: Probenecid PGP: Quinidine MATE-1: Cimetidine Chloroquine Cobicistat Urinary Creatinine is secreted by tubule at approximately 10% of total amount Creatinine is an endogenous substrate of OCT2 (uptake in tubule cells)1 Creatinine efflux in urine seems mediated by MATE1 and MATE2-K2 1.Urakami Yet al., Pharm Res 2004;21(6):976-981; 2. Imamura Y et al., Clin. Pharmacol. Ther 2001;89:81-88 HIV Associated Nephropaty PATHOGENESIS HIV-AN ICGN HIV-1 gene expression Systemic immune response Circulating IC HIV-1 proteins Renal tissue (Mesangial, tubular cells, glomerular epithelial cells) Cytokines upregulation Growth factors (TGFβ) Chemokines Interstitial inflammation (T cells, MØ, PMN) Sclerosis/fibrosis ↑ matrix Genetic susceptibility (Myh9; Nphs1; Nphs2) (From: Weiner, Kimmel 2003) PATHOGENESIS HIV-AN Genetic susceptibility (Myh9;Nphs1; Nphs2) HIV-AN Lesioni Glomerulari -Glomerulosclerosi collassante -Ipertrofia del podocita -Iperplasia dei podociti -Collasso del flocculo glomerulare HIV-AN Lesioni Tubulo - Interstiziale -Microcisti tubulare -Fibrosi interstiziale -Infiammazione interstiziale Glomerulonefrite da Immunocomplessi Glomerulonefrite da Immunocomplessi: Glomerulopatia più frequente nei pazienti HIV-positivi, rispetto all’HIV-AN, nei soggetti caucasici Valutazione del RISCHIO GLOBALE per patologia non infettiva associata all’infezione da HIV La valutazione del rischio per patologie non infettive associate all’infezione da HIV si basa livelli successivi che possono necessitare di un intervento multidisciplinare specialistico. Livello 1: individuazione dei fattori di rischio classici per singola patologia non infettiva HIV rappresenta un fattore di rischio indipendente per danno d’organo [AII] Livello 2: stratificazione del rischio clinico attraverso algoritmi diagnostici In assenza di algoritmi stimatori del rischio specifici per l’infezione da HIV, si possono utilizzare gli stimatori del rischio validati nella popolazione generale [AII] Livello 3: valutazione della vulnerabilità del singolo paziente Linee Guida Italiane sull’utilizzo dei farmaci antiretrovirali - 2012 Individuazione dei fattori di rischio di danno renale in pazienti HIV-positivi • • • • • • • • • • ipertensione diabete patologia cardiovascolare familiarità coinfezione epatitica utilizzo di farmaci potenzialmente nefrotossici etnia africana età avanzata basso nadir di linfociti CD4+ alti livelli plasmatici di HIV-RNA Screeninig e indagini per la proteinuria Linee Guida Italiane sull’utilizzo dei farmaci antiretrovirali - 2012 STIMA del rischio Screening e ricerca di IR con eGFR Linee Guida Italiane sull’utilizzo dei farmaci antiretrovirali - 2012 Ipofosfatemia Fosforemia (< 2.5 mg/dl) < 1 mg/dl Campione di sangue Rischioso per la vita Rapida conferma Sintomi A digiuno Astenia acuta Di mattina Debolezza muscolare/Mialgia Non emolizzato Dolore osseo Trattamento Necessaria la conferma al successivo controllo Dati confermati Screening per i meccanismi fisiopatologici Ipofosfatemia: Screening dei meccanismi fisiopatologici Ipofosfatemia In due controlli ripetuti • Storia di Es. urine standard Non proteinuria Non glicosuria Proteinuria Glicosuria • Alcolismo cronico • Diarrea cronica • Sindrome da nutrizione parenterale > 6 mesi o con dolore osseo => DEXA • Ormoni regolatori • (Vit D (25-OH-D3) e PTH VIT D (25-OH-D3) ↓ Sindrome di Fanconi? => controllo delle funzioni del tubulo prossimale (consulenza nefrologica) Osteomalacia PTH↑ Iperparatiroidismo Consulenza Endocrinologica o Nefrologica
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