実用化研究代表研究者広常真治（大阪市立大学大学院医学研究科教授）カルパイン阻害剤を用いた滑脳症治療への新戦略概要滑脳症は発生期における神経細胞の遊走障害によるヒト中枢神経系の形成不全であり、重度の精神遅滞とてんかん発作を特徴とする。原因は主としてヒト染色体17番にあるLIS1のヘテロの変異による。LIS１はモータータンパク質である細胞質ダイニンの制御因子であるが、カルパインによって分解される半減期の短い蛋白質である。我々はLIS１変異マウスをモデルとした実験で、カルパイン阻害剤の投与がLIS１変異マウスでLIS１蛋白質を回復させ、変異マウスにおける様々な表現形を回復させることを発見した。本計画ではヒト滑脳症の治療を目指し、より有効なカルパイン阻害剤の同定と有効性の確認を行う。期待される成果滑脳症はLIS１のヘテロの変異に伴う中枢神経系の形成不全であり、有効な治療法はない。我々はLIS１の変異マウスを用いた実験からカルパイン阻害剤が滑脳症の治療薬として有望であることを発見した。この成果は、滑脳症の治療薬開発としての展望が開けるだけでなく、他のハプロ不全の疾患にも適応が期待され、遺伝子疾患に対する新たな治療法の確立につながる可能性がある。滑脳症と原因遺伝子・LIS1について滑脳症のMRI像正常滑脳症 1. 脳回の欠如、神経細胞の層構造の異常を示す。 2. 精神遅滞、てんかん発作等を示す。 3. 発生頻度は1万5千人の新生児に1人。ガラクトース血症(3万人に1人）クレチン症（4千人に1人） 4. 60%はPafah1b1(LIS1) のヘテロ変異に伴う神経細胞の遊走異常。 LIS1 Pac1(Yeast), NudF(Aspergillus), D-Lis1(Drosophila) LIS1はモータータンパク質細胞質ダイニンの順行性の運搬に必要。カルパイン阻害剤による神経細胞遊走の回復小脳顆粒神経細胞を用いた神経細胞の遊走実験でカルパイン阻害剤がLIS１変異マウスに見られる遊走障害を回復させた。カルパイン阻害剤による行動異常の回復 LIS１変異マウスに見られる行動障害はカルパイン阻害剤の投与により回復した。。