３年次前期 専門科目群Ⅰ （必修科目） 2単位 医療薬剤学Ⅰ ６回目 生物薬剤学講座 児玉庸夫 1 医療薬剤学Ⅰは医薬品の有効性と 安全性を基礎から理解するための学問 医薬品 有効性 安全性 2 講義の内容（１） • • • • • • • 第１回 薬物の生体内運命 第２回 薬物の副作用（薬物有害反応）（小テスト） 第３回 薬物の循環系移行と排泄（小テスト） 第４回 薬物の投与方法と経口投与製剤（小テスト） 第５回 薬物の吸収と影響因子（１） （小テスト） 第６回 薬物の吸収と影響因子（２） （小テスト） 第７回 薬物の運命、副作用（薬物有害反応）、及び 吸収のまとめと演習（中間テスト） 3 講義の内容（２） • 第８回 薬物の生体内分布（小テスト） • 第９回 薬物の体液中での存在形態と分布容積 （小テスト） • 第10回 薬物代謝と薬効（小テスト） • 第11回 薬物の排泄（小テスト） • 第12回 薬物の相互作用（小テスト） • 第13回 演習 4 第６回 薬物の吸収と影響因子（２） • 非経口投与後の薬物吸収について、部位 別に説明できる。薬物の吸収に影響する 因子を列挙し、説明できる • 薬剤師国家試験 医２A-b、吸収 医２A-f、薬物動態の変動要因 5 医薬品には目的に応じた剤形と投与経路がある 6 非経口投与された薬物の主な吸収部位 代 作用部位 肝臓 消化管 謝 崩壊→分散→溶解 血 液 直腸 組 織 経皮 筋注・ 皮下注 糞中排泄 膣錠 点眼 吸入 舌下錠 バッカル錠 尿中排泄 坐剤 内用剤 口腔、 鼻、肺 眼、膣 腎臓 調剤 臨薬動 7 鼻吸入：局所作用又は全身作用を期待 局所作用 アレルギー性鼻炎など 全身作用 ペプチド性医薬品 8 鼻からの薬物吸収（１） • 鼻腔内への薬物投与は、アレルギー性鼻炎など 局所作用を目的として、外用剤で投与されること が多い • 全身作用を目的としたペプチド性医薬品は、経 口投与により大きく代謝を受けるため、鼻腔粘膜 を利用して、外用剤で投与される（酢酸デスモプ レシン：デスモプレシン点鼻液（中枢性尿崩症）、 酢酸ブセレリン：スプレキュア点鼻液（子宮内膜 症、子宮筋腫）、酢酸ナファレリン：ナサニール点 鼻液（子宮内膜症、子宮筋腫） ） • 酢酸デスモプレシンはペプチド性薬物であるが、 鼻粘膜から吸収されるため、点鼻剤として中枢 性尿崩症の治療に用いられている わ生薬 新薬 9 鼻からの薬物吸収（２） • 鼻腔粘膜からの薬物吸収は、一般にｐH分 配仮説に従う受動拡散（単純拡散）により、 濃度が高い方から低い方へ透過する下り 坂輸送を示す • 経口投与と異なり、肝臓での初回通過効 果を回避できる • 分子量1000程度までの薬物が、吸収され る わ生薬 新薬 10 口腔からの薬物吸収（１） • 口腔粘膜に適用される剤形として、舌下錠（内用 薬）、バッカル剤（内用薬） 、及びトローチ剤（外 用薬）があり、全身作用又は局所作用の目的で 投与される • 口腔粘膜を透過した薬物は、粘膜下組織の静脈 を経て全身循環に移行する • 口腔粘膜からの薬物吸収は、一般にｐH分配仮 説に従う受動拡散（単純拡散）により、濃度が高 い方から低い方へ透過する下り坂輸送を示す • 口腔粘膜から吸収された薬物は、肝臓を経るこ となく直接、全身循環に到達するため、肝初回通 わ生薬 新薬 11 過効果を回避できる 口腔からの薬物吸収（２） • 舌下錠は全身作用 を目的として、舌下 に適用し、口腔粘膜 から薬物を速やかに 吸収させる • 肝初回通過効果の 回避と、迅速な薬効 発現が期待される （ニトログリセリン （狭心症発作）、硝 酸イソソルビド（狭心 症発作）） わ生薬 12 新薬 口腔からの薬物吸収（３） • バッカル剤（内用薬）は、局所作用を目的 として投与されている（ストレプトキナーゼ、 アズレンスルホン酸、キモトリプシン） • バッカル剤（内用薬）は、頬と歯肉の間で はさみ、徐々に薬物を放出させて口腔粘 膜から吸収される わ生薬 新薬 13 口腔からの薬物吸収（４） • トローチ剤（外用薬）は、口中で徐々に溶 解または崩壊させて、口腔・咽頭粘膜にお ける殺菌、収斂、消炎など局所作用を目的 として投与されている わ生薬 新薬 14 口腔からの薬物吸収（５） • 局所作用を目的とする薬剤に、口腔粘膜付着錠（トリア ムシノロンアセトニド：アフタッチ錠）、口腔内噴霧型粘膜 付着剤（プロピオン酸ベクロメタゾン：サルコートカプセ ル）がある • 全身作用を目的とする薬剤に、口腔内貼付錠（ニトログリ セリン：バソレーターRB錠、硝酸イソソルビド：ニトロフィッ クス錠）、舌下錠（ニトログリセリン）がある。 • 禁煙補助剤のニコチンガム（ニコレット）は、全身作用を 目的として口腔粘膜からニコチンを吸収させるための製 剤である • ニトログリセリンは初回通過効果が大きいため、非経口 投与製剤が使用されている • ニトログリセリンの舌下錠は、口腔粘膜から速やかに吸 わ生薬 収させることを目的とした錠剤である 新薬 15 肺からの薬物吸収（１） • 肺からの薬物吸収は肺胞で行われ、良好 である • 肺からの薬物吸収には、吸入剤（エアゾー ル剤、ドライパウダー剤）あるいは噴霧剤 が利用される • 10μm以上の粒子は、鼻腔から気管内で 沈着され、肺胞に到達できない わ生薬 新薬 16 肺からの薬物吸収（２） • 肺からの薬物吸収は、一般に脂溶性に依 存した受動輸送（単純拡散）により、濃度 が高い方から低い方へ透過する下り坂輸 送を示す。一部に、ペプチドトランスポー ター（共輸送による二次性能動輸送）など の担体輸送機構も介在する • 肺から吸収された薬物は、胃腸管、肝臓で の初回通過効果を回避することができる わ生薬 新薬 17 肺からの薬物吸収（３） • 局所作用を目的とする薬剤に、気管支喘 息用吸入剤がある（但し、薬物は気管支に 留まる） わ生薬 新薬 18 直腸からの薬物吸収（１） • 坐剤による直腸からの薬物吸収は、ｐH分配仮 説に従う単純拡散により、濃度が高い方から低 い方へ透過する下り坂輸送を示す • 直腸粘膜からの薬物の吸収はｐH分配仮説に従 うので、酸性薬物はpkaが小さいほど吸収されに くい • 坐剤による直腸下部で吸収された薬物は、門脈 を経由せずに全身循環に移行するため、肝臓で の初回通過効果を回避することができる • 坐剤を利用した直腸内投与は、経口投与が困難 な患者や乳児にも薬物投与ができる利点がある わ生薬 新薬 19 直腸からの薬物吸収（２） • 全身作用を目的とした坐剤に、抗炎症鎮 痛薬（ジクロフェナクナトリウム：ボルタレン 坐剤など）、鎮痛解熱薬（アセトアミノフェ ン：アンヒバ坐剤など）、抗悪性腫瘍薬（テ ガフール：フトラフール坐剤など）などがあ る • 局所作用を目的とする坐剤に、痔疾患治 療薬（シコンエキス・アミノ安息香酸エチ ル・塩酸ジブカインなど配合剤：ボラギノー ルN坐剤、トリベノシド・リドカイン配合剤： わ生薬 ボラザG坐剤など）などがある 新薬 20 膣からの薬物吸収（１） • 膣粘膜からの薬物吸収は、脂質溶解拡散 に加え、水性細孔を介した拡散に依存した 受動輸送（単純拡散）により、濃度が高い 方から低い方へ透過する下り坂輸送を示 す。 • 膣から吸収された薬物は、胃腸管、肝臓で の初回通過効果を回避することができる わ生薬 新薬 21 膣からの薬物吸収（２） • 全身作用を目的とした薬剤に、ホルモン補 充療法（エストリオール：ホーリンV膣錠（更 年期障害））などがある • 局所作用を目的とする薬剤に、膣カンジダ 症治療薬（ミコナゾール：フロリード膣錠、ク ロトリマゾール：エンペシド膣錠、硝酸イソ コナゾール：アデスタンG膣錠）などがある わ生薬 新薬 22 眼からの薬物吸収（１） 点眼 ・点眼により結膜嚢に 投与された薬物は、吸 収されずに前眼部に 作用する場合、主に角 膜から吸収されて眼球 内部に移行する場合、 強膜を介して眼球深 部へ吸収される場合、 結膜から全身循環へ 移行する場合がある 23 わ生薬 眼からの薬物吸収（２） • 脂溶性薬物の角膜を介した透過は良好で あるが、水溶性薬物では制限を受ける • 点眼された薬物は涙液で希釈され、大部 分が１～２分のうちに鼻涙管に排泄される （鼻涙管に排泄された薬物の一部は、消化 管に移行し吸収される） わ生薬 新薬 24 眼からの薬物吸収（３） • 局所作用を目的とする薬剤に、アレルギー 性結膜炎治療薬（フマル酸ケトチフェン：ザ ジテン点眼液など）、結膜炎治療薬（フル オロメトロン：フルメトロン点眼液など）、緑 内障治療薬（マレイン酸チモロール：チモプ トール点眼液、ラタノプロスト：キサラタン点 眼液など）、白内障治療薬（ピレノキシン： カタリン点眼液など）などがある わ生薬 新薬 25 皮膚からの薬物吸収（１） • 皮膚の角質層は、一般組織に比べて細胞間隙 で占められる割合が多く、さらにこの細胞間隙は 層状の脂質二重膜によって満たされ、薬物吸収 のバリアとしての役割を果たしている • 表皮の最も外側は角質層とよばれ、薬物の皮膚 透過過程の律速部位となる • 薬物の皮膚透過は、薬物、基剤、皮膚それぞれ の物理化学的特性によって決定され、これら相 互の関係を調節することで、経皮吸収の改善が 図られる • 薬物の皮膚透過は、受動輸送（単純拡散）により、 濃度が高い方から低い方へ透過する下り坂輸送 わ生薬 新薬 を示す 26 皮膚からの薬物吸収（２） • 皮膚は、真皮上部に血管、リンパ管が走っ ているので、皮膚を透過してきた薬物はこ こで全身循環に移行する • 皮膚から吸収された薬物は、胃腸管、肝臓 での初回通過効果を回避することができる わ生薬 新薬 27 皮膚からの薬物吸収（３） D・K・⊿C J= L （１） D・K P= L （２） J ：薬物の単位面積当たりの吸収（透過）速度 P ：皮膚透過係数 D ：皮膚内での薬物拡散係数 K ：皮膚と基剤間の分配係数（皮膚/基剤間分配係数） L ：角質層の厚さ ⊿C ：膜の両側の薬物濃度差（シンク条件では基剤中薬物濃度） 薬物の皮膚での透過過程は、脂質への溶解拡散に従う。 （２）式より、皮膚透過係数（P）は、薬物の脂溶性、すなわ わ生薬 28 ち、油/水分配係数に比例することが判る 新薬 皮膚からの薬物吸収（４） 皮膚での薬物は、角質層を通過する経皮膚吸収（細胞内ルート、 細胞間ルート）、及び毛孔・汗腺等を通過する経付属器官吸収を 受ける。汗腺や毛穴などの付属器官では、角質層実質に比べ薬 物が著しく透過しやすいが、有効面積は少ないため、吸収の寄与 わ生薬 29 率は低い 新薬 皮膚からの薬物吸収（５） 脂溶性薬物は、経皮膚吸収（細胞間ルート）により、角 わ生薬 質細胞の細胞間隙の脂質部（親油性領域）を通って吸 新薬 30 収される 皮膚からの薬物吸収（６） 水溶性薬物は、経皮膚吸収（細胞内ルート）の角質細胞 の実質-細胞間隙の親水性領域、細胞間隙脂質二重層わ生薬 の水に富んだ部分（親水性領域） 、あるいは経付属器31新薬 官ルート（親水性領域）を経て吸収される 皮膚からの薬物吸収（７） ・全身作用を目的とした 薬剤に、狭心症、更年期 障害、気管支喘息、癌性 疼痛などの治療、禁煙補 助を目的とするものなど がある ・局所作用を目的とする 薬剤に、消炎・鎮痛、湿 疹・皮膚炎の治療を目的 とするものなどがある 32 皮膚からの薬物吸収（８） • 基剤として、水溶性の有機溶媒を用いると、 皮膚中の薬物濃度が高まる • 密封療法（ODT）により、薬物の吸収性が 向上する • 製剤添加物に経皮吸収促進剤を使用する ことにより、薬物の皮膚透過が高まる • 経皮吸収治療システム（TTS）は、全身作 用を期待して経皮投与する薬物について、 皮膚からの吸収を制御するものである（ニ トログリセリン：ニトロダームTTS、ニコチ わ生薬 ン：ニコチネルTTSなど） 新薬 33 注射部位（筋肉内注射、皮下注射） からの薬物吸収（１） わ生薬 新薬 ・皮下注射や筋肉 内注射では、投与 された薬物が直接 、全身循環に移行 する ・筋肉内注射は、 筋層内に薬液が 注入される ・皮下注射は、皮 膚と筋層の間の皮 下組織（脂肪組織 と結合組織）に薬 液が注入される 34 注射部位（筋肉内注射、皮下注射） からの薬物吸収（２） • 皮下注射の吸収速度は、筋肉内注射の吸収速 度に比べて遅い • 皮下注射もしくは筋肉内注射された薬物は、投 与部位に分布する毛細血管や毛細リンパ管から 吸収されるため、吸収率は100%近くになり、投与 された薬物が全身循環に移行した割合を示すバ イオアベイラビリティ（生物学的利用能、Fで示さ れる）は高い • 注射部位の組織壊死などを避けるため、皮下注 射は通例等張の水溶液で、薬液量は1mL以下が 望ましいが、5mL程度まで可能である。筋肉内注 射は、水溶液、油溶液、懸濁液で、薬液量は通 わ生薬 新薬 例4mL以下である 35 注射部位（筋肉内注射、皮下注射） からの薬物吸収（３） • 筋肉内注射もしくは皮下注射された水性 注射剤の場合、吸収性に対する薬物の油 /水分配係数の影響は少なく、注射投与部 位での拡散速度は薬物の分子サイズに依 存するため、分子量が大きくなるほど吸収 は遅い • 分子量の大きな薬物は（分子量が5000以 上）、毛細血管壁の通過が困難なため（血 管内皮細胞の間隙を通過しにくい）、一部 わ生薬 はリンパ系に移行する（吸収される） 新薬 36 注射部位（筋肉内注射、皮下注射） からの薬物吸収（４） • 筋肉内注射もしくは皮下注射された組織 中での拡散速度や毛細血管の透過速度 に比べて、血流速度が小さい場合には、投 与部位からの吸収速度は血流速度の影響 を受ける（例えば、歯科用塩酸プロカイン 注と塩酸エピネフリンを併用すると、血流 速度が低下するためプロカインの吸収が 遅延し、局所麻酔効果が持続する） わ生薬 新薬 37 注射部位（筋肉内注射、皮下注射） からの薬物吸収（５） • 注射部位で、薬物と組織タンパクが結合す ると、薬物吸収が遅延することがある（ジア ゼパム：セルシン注の筋肉内注射など） • 皮下注射や筋肉内注射は、薬物の吸収速 度を減少させると作用の持続化が可能と なる（インスリンの各種皮下注射では、溶 解度が異なる微細結晶を懸濁させ、溶解 過程を吸収の律速にすることで、異なる作 用時間が得られる） わ生薬 新薬 38 注射部位（筋肉内注射、皮下注射） からの薬物吸収（６） • 油性注射液は、注射部位にデポ（液溜り） を形成し、組織中に薬物を徐々に放出して 作用が持続する。水への移行性が少ない 薬物は、リンパ系が主な吸収経路になりう る（黄体ホルモンのカプロン酸ヒドロキシプ ロゲステロン：プロゲデポー注、エナント酸 テストステロン：エナルモンデポー注など） • 油性懸濁液は、薬物の物性によって放出 のプロセスが異なる わ生薬 新薬 39 注射部位（筋肉内注射、皮下注射） からの薬物吸収（７） • 作用の持続化を目的として、生体内分解 性高分子からなるマトリックスに薬物を分 散させ、皮下注射される製剤が開発されて いる。前立腺癌治療薬（酢酸リュープロレ リン：リュープリン注） は、皮下注射される と、生体内分解性高分子（乳酸・グリコー ル酸重合体）の分解に伴ってリュープロレ リンが約1カ月間にわたり、一定速度で組 織中に放出される わ生薬 新薬 40 第６回講義の結論（１） • 鼻腔粘膜からの薬物吸収は、一般にｐH分 配仮説に従う受動拡散（単純拡散）により、 濃度が高い方から低い方へ透過する下り 坂輸送を示す • 鼻腔粘膜からの薬物吸収は、経口投与と 異なり、肝臓での初回通過効果を回避でき る • 鼻腔粘膜からの薬物吸収は、分子量1000 程度までの薬物が、吸収される わ生薬 新薬 41 第６回講義の結論（２） • 口腔粘膜を透過した薬物は、粘膜下組織 の静脈を経て全身循環に移行する • 口腔粘膜からの薬物吸収は、一般にｐH分 配仮説に従う受動拡散（単純拡散）により、 濃度が高い方から低い方へ透過する下り 坂輸送を示す • 口腔粘膜からの薬物吸収は、肝臓での初 回通過効果を回避できる わ生薬 新薬 42 第６回講義の結論（３） • 肺からの薬物吸収は肺胞で行われ、良好 である • 肺からの薬物吸収は、一般に脂溶性に依 存した受動輸送（単純拡散）により、濃度 が高い方から低い方へ透過する下り坂輸 送を示す。一部に、ペプチドトランスポー ター（共輸送による二次性能動輸送）など の担体輸送機構も介在する • 肺から吸収された薬物は、胃腸管、肝臓で わ生薬 の初回通過効果を回避することができる 新薬 43 第６回講義の結論（４） • 坐剤による直腸からの薬物吸収は、ｐH分 配仮説に従う単純拡散により、濃度が高い 方から低い方へ透過する下り坂輸送を示 す。 • 坐剤による直腸下部で吸収された薬物は、 門脈を経由せずに全身循環に移行するた め、肝臓での初回通過効果を回避すること ができる • 坐剤を利用した直腸内投与は、経口投与 が困難な患者や乳児にも薬物投与ができ わ生薬 新薬 る利点がある 44 第６回講義の結論（５） • 膣粘膜からの薬物吸収は、脂質溶解拡散 に加え、水性細孔を介した拡散に依存した 受動輸送（単純拡散）により、濃度が高い 方から低い方へ透過する下り坂輸送を示 す。 • 膣から吸収された薬物は、胃腸管、肝臓で の初回通過効果を回避することができる わ生薬 新薬 45 第６回講義の結論（６） • 点眼により結膜嚢に投与された薬物は、吸収さ れずに前眼部に作用する場合、主に角膜から吸 収されて眼球内部に移行する場合、強膜を介し て眼球深部へ吸収される場合、結膜から全身循 環へ移行する場合がある • 脂溶性薬物の角膜を介した透過は良好であるが、 水溶性薬物では制限を受ける • 点眼された薬物は涙液で希釈され、大部分が１ ～２分のうちに鼻涙管に排泄される（鼻涙管に排 泄された薬物の一部は、消化管に移行し吸収さ れる） わ生薬 新薬 46 第６回講義の結論（７） • 皮膚の角質層は、薬物吸収のバリアとしての役 割を果たしている • 皮膚での薬物は、角質層を通過する経皮膚吸収 （細胞内ルート、細胞間ルート）、及び毛孔・汗腺 等を通過する経付属器官吸収を受ける。付属器 官では、角質層実質に比べ薬物が著しく透過し やすいが、有効面積は少ないため、吸収の寄与 率は低い • 薬物の皮膚透過は、受動輸送（単純拡散）により、 濃度が高い方から低い方へ透過する下り坂輸送 を示す • 皮膚から吸収された薬物は、胃腸管、肝臓での 初回通過効果を回避することができる • 薬物の皮膚での透過過程は、脂質への溶解拡 わ生薬 散に従い、皮膚透過係数（P）は、薬物の脂溶性、新薬 47 すなわち、油/水分配係数に比例する 第６回講義の結論（８） • 皮下注射の吸収速度は、筋肉内注射の吸収速 度に比べて遅い • 皮下注射もしくは筋肉内注射された薬物では、 バイオアベイラビリティ（生物学的利用能、Fで示 される）は高い • 筋肉内注射もしくは皮下注射された水性注射剤 の場合、吸収性に対する薬物の油/水分配係数 の影響は少なく、注射投与部位での拡散速度は 薬物の分子サイズ（分子量）に依存する • 筋肉内注射もしくは皮下注射された組織中での 拡散速度や毛細血管の透過速度に比べて、血 流速度が小さい場合には、投与部位からの吸収 速度は血流速度の影響を受ける わ生薬 新薬 48
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