ΟΥΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΟΞΕΙΑ ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Φλεγµονώδης αρθρίτιδα προκαλούµενη από την καθίζηση κρυστάλλων ουρικού µονονατρίου µέσα στην άρθρωση ΦΑΣΜΑ ΤΗΣ ΟΥΡΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ Ασυµπτωµατική υπερουριχαιµία Οξεία ουρική αρθρίτιδα (υποτροπιάζουσες κρίσεις) Χρονία τοφώδης ουρική αρθρίτιδα Νεφρική δυσλειτουργία Ουρική νεφρολιθίαση Η υπερουριχαιµία είναι ο «κοινός παρονοµαστής» όλων των κλινικών εκδηλώσεων της ουρικής νόσου Υπερουριχαιµία υπάρχει µόνο στα ανώτερα πρωτεύοντα: Υπάρχει εξελικτικό πλεονέκτηµα; Ουρικό ουρικάση Αλλαντοΐνη Απέκκριση στα ούρα ΟΥΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ Είναι συχνή νόσος Είναι σηµαντική νόσος, τόσο αυτή καθ’ εαυτήν, όσο και λόγω συνδυασµού της µε το «µεταβολικό σύνδροµο» και τις συνιστώσες του Στην καθηµερινή ιατρική πράξη η αντιµετώπισή της είναι συχνά εστία λανθασµένων χειρισµών ∆υνητικά «ιάσιµη», εφ’όσον διαλυθούν οι καθιζηµένοι κρύσταλλοι ουρικού Ουρική αρθρίτιδα. Μια πανάρχαια νόσος… Γνωστή από την αρχαιότητα Πρώτη περιγραφή από τον Ιπποκράτη Πρώτη περιγραφή τόφων από τον Γαληνό ΙΣΤΟΡΙΚΟΙ ΣΤΑΘΜΟΙ Tomas Sydenham 1683:Κλασσική περιγραφή της οξείας ποδάγρας Anton van Leeuwenhoek 1679: Παρατήρηση στο µικροσκόπιο των κρυστάλλων από υλικό τόφου WH Wollaston 1787: Ταυτοποίηση της προέλευσης των κρυστάλλων από ουρικό McCarty & Hollander 1961: Περιγραφή των κρυστάλλων στο µικροσκόπιο µε πολωµένο φως ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΟΥΡΙΚΟΥ ΟΥΡΙΚΟ ΟΞΥ ΣΤΑΘΜΗ ΟΥΡΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ ΣΤΟ ΑΙΜΑ: ΑΙΜΑ: ΣΥΝΑΡΤΗΣΗ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΚΑΙ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗΣ ∆ΙΑΚΙΝΗΣΗ ΟΥΡΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ Φυσιολογικά οι αποθήκες ουρικού περίπου 1200mg Τα 2/3 από αυτά η ηµερήσια διακίνηση Τα 2/3 του αποβαλλόµενου στα ούρα και το 1/3 στα κόπρανα ΣΤΑΘΜΗ ΟΥΡΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ ΣΤΟ ΑΙΜΑ Φυσιολογικά στα παιδιά: παιδιά: 22-4mg/ 4mg/dL dL Στους άρρενες αυξάνει απότοµα στην εφηβεία, για να φθάσει στα επίπεδα που θα διατηρήσουν καθ’ όλη την ενήλικα ζωή τους Στις γυναίκες αυξάνει πολύ βαθµιαία κατά την ενήλικα ζωή, και δεν φθάνει τη µέγιστη τιµή παρά µόνο µετά την εµµηνόπαυση (τα οιστρογόνα αυξάνουν τη νεφρική αποβολή ουρικού, επειδή µειώνουν την επαναρρόφησή του, αναστέλλοντας urate transporters transporters) ) ΥΠΕΡΟΥΡΙΧΑΙΜΙΑ: ΟΡΙΣΜΟΣ Με όρους φυσιολογίας, κάθε τιµή ουρικού > 6.8 mg/dL είναι υπερουριχαιµία.. υπερουριχαιµία ΓΙΑΤΙ? ΓΙΑΤΙ ? ∆ΙΟΤΙ το όριο όριο διαλυτότητας του ουρικού µονονατρίου είναι 6.8 mg/dL υπό φυσιολογικές συνθήκες pH (7.4) και θερµοκρασίας.. θερµοκρασίας ΟΥΡΙΚΟ ΟΞΥ – ΟΥΡΙΚΟ ΜΟΝΟΝΑΤΡΙΟ Σε pH 7,4 (αίµα και τα περισσότερα υγρά του σώµατος, πλην κυρίως των ούρων), υπερτερεί το ουρικό ανιόν σε σχέση 50:1 (98%) έναντι του ουρικού οξέος Λόγω της αφθονίας ιόντων Νa στα εξωκυττάρια υγρά, το ουρικό ανιόν µετατρέπεται σε ουρικό µονονάτριο Το ουρικό µονονάτριο έχει πολύ µικρή διαλυτότητα (6,8mg/dL) σε σχέση µε το ουρικό ανιόν (120mg/dL) ΚΡΥΣΤΑΛΛΟΙ ΟΥΡΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ ΚΡΥΣΤΑΛΛΟΙ ΟΥΡΙΚΟΥ ΜΟΝΟΝΑΤΡΙΟΥ Σε όξινο pH 5,0 , σύνηθες στα ούρα, υπερισχύει η µη ιονισµένη µορφή του ουρικού οξέος Η διαλυτότητά του είναι χαµηλή, 10-15mg/dL Τη συγκέντρωση αυτή συχνά, άτοµα φυσιολογικά ή πάσχοντα από ουρική νόσο, υπερβαίνουν στα ούρα τους Έτσι εξηγείται η καθίζηση κρυστάλλων ουρικού οξέος στις ουροφόρες οδούς (νεφρολιθίαση) σε πάσχοντες και µη από ουρική νόσο Αντίθετα, κρύσταλλοι ουρικού µονονατρίου καθιζάνουν στις αρθρώσεις, τόφους, διάµεσο νεφρικό ιστό και αλλαχού (φυσιολογικό pH 7.4) σε πάσχοντες από ουρική νόσο ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΟΥΡΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ ΠΡΟΕΛΕΥΣΗ ΟΥΡΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ Το ουρικό οξύ (2,6,8(2,6,8τριοξυπουρίνη) είναι το τελικό προϊόν του µεταβολισµού των πουρινών ΟΥΡΙΚΟ ΟΞΥ ΠΡΟΕΛΕΥΣΗ ΟΥΡΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ De novo σύνθεση πουρινών (από µικρά µόρια µη πουρινικής φύσεως), κυρίως στο ήπαρ Καταβολισµός των ενδογενών πουρινών από την ιστική αποδόµηση Καταβολισµός των εξωγενών πουρινών της τροφής De novo synthesis Ribose-5-P + ATP PRPP synthetase PRPP XO - ΞΑΝΘΙΝΙΚΗ ΟΞΕΙ∆ΑΣΗ Φλαβοπρωτεΐνη που περιέχει µολυβδένιο-πτερίνη (ενεργό τµήµα) Η ξανθινική οξειδάση δρα στην ξανθίνη µε παραγωγή ουρικού και O2Το O2- είναι το κατ’ εξοχήν µόριο που εξουδετερώνει το ΝΟ ΑΡΑ, Ο ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΟΥΡΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ ΜΕΣΩ ΤΗΣ Χ-Ο ΣΥΝΕΠΑΓΕΤΑΙ ΤΗΝ ΣΥΜΠΑΡΑΓΩΓΗ ΤΟΥ ΙΣΧΥΡΟΥ ΟΞΕΙ∆ΩΤΙΚΟΥ Ο2- ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΟΥΡΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ ΜΕΤΑΦΟΡΕΙΣ ΟΥΡΙΚΟΥ URATE TRANSPORTERS (I) URAT1 και GLUT9 ιδιαίτερα σηµαντικοί Και οι δύο αφορούν επαναρρόφηση του ουρικού στο εγγύς εσπειραµένο Και οι δύο αναστέλλονται από τα ουρικοδιουρητικά φάρµακα προβενεσίδη και βενζµπροµαρόνη Μεταλλάξεις στα γονίδια που ελέγχουν την έκφρασή τους (SLC22A12 και SLC2A9 αντίστοιχα) προκαλούν υποουριχαιµία URAT-1 URAT-1 υπάρχει ΚΑΙ στα ώριµα λιποκύτταρα και στα λεία µυϊκά κύτταρα των αγγείων ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΟ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΙΣΟ∆Ο ΟΥΡΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ ΣΤΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΜΕΤΑΦΟΡΕΙΣ ΟΥΡΙΚΟΥ URATE TRANSPORTERS (II) ABCG2, NPT1, NPT4 και πιθανόν UAT-1 και άλλοι Οι ABCG2, NPT1και NPT4 ευνοούν την έκκριση ουρικού από το επιθηλιακό κύτταρο του εγγύς εσπειραµένου προς το πρόουρο Ανεπαρκής έκφραση αυτών προκαλεί υπερουριχαιµία και ουρική αρθρίτιδα ΥΠΕΡΟΥΡΙΧΑΙΜΙΑ Τουλάχιστον 5% των ενηλίκων ανδρών εχει υπερουριχαιµία. ΟΜΩΣ, η µεγίστη πλειοψηφία αυτών ΠΟΤΕ δεν εµφανίζει • Ουρική αρθρίτιδα • Τόφους • Νεφρολιθίαση από λίθους ουρικού. ΑΙΤΙΑ ΥΠΕΡΟΥΡΙΧΑΙΜΙΑΣ ΚΑΙ ΟΥΡΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΟΥΡΙΚΟΥ Υπεύθυνη για το 10% των περιπτώσεων υπερουριχαιµιας:: υπερουριχαιµιας Αυξηµένη διακίνηση πουρινών (λεµφοϋπερπλαστικά και µυελοϋπερ µυελοϋπερ-πλαστικά σύνδροµα, ψωρίαση κ.ά. κ.ά.) Αυξηµένη de novo σύνθεση πουρινών:: ιδιοπαθής ή σε πουρινών κληρονοµικές ενζυµικές διαταραχές, π.χ. της PRPP συνθετάσης, της HGPRT, της G-6-φωσφατάσης κ.ά. Αυξηµένος καταβολισµός ΑΤΡ (φρουκτόζη, έµφραγµα, αλκοόλ, status epilepticus, ARDS κλπ) ΜΕΙΩΜΕΝΗ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΠΟΒΟΛΗ ΟΥΡΙΚΟΥ Υπεύθυνη για το 90% των περιπτώσεων υπερουριχαιµίας (ελαττωµένη κάθαρση ουρικού) ουρικού):: Κληρονοµική διαταραχή στο ουροφόρο σωληνάριο (URAT1 κ.ά.) Νεφρική ανεπάρκεια Φάρµακα (διουρητικά, ασπιρίνη σε µικρές δόσεις, κυκλοσπορίνη, πυραζιναµίδη κ.ά.) Γαλακτική οξέωση (σήψη (σήψη,, αλκοόλ κ.ά.) και κετοξέωση (λόγω ελαττωµένης έκκρισης ουρικού στο εγγύς εσπειραµένο) Υποθυρεοειδισµός (ελάττωση του GFR) Αντίσταση στην ινσουλίνη (αυξηµένη επαναρρόφηση ουρικού στο εγγύς εσπειραµένο) ΚΡΥΣΤΑΛΛΟΙ ΟΥΡΙΚΟΥ ΜΟΝΟΝΑΤΡΙΟΥ ΠΡΟΫΠΟΘΕΣΕΙΣ ∆ΗΜΙΟΥΡΓΙΑΣ ΚΡΥΣΤΑΛΛΩΝ ΟΥΡΙΚΟΥ ΜΟΝΟΝΑΤΡΙΟΥ Οπωσδήποτε υψηλές συγκεντρώσεις ουρικού Ενδοαρθρικά: Παρουσία σωµατιδίων από τραυµατισµό ή οστεοαρθρίτιδα (π.χ. θραύσµατα χόνδρου, κολλαγόνο, χονδροϊτίνη κ.ά.) Χαµηλό pH, xαµηλή θερµοκρασία, αφυδάτωση IgG και IgM ΦΛΕΓΜΟΝΩ∆ΗΣ ΑΠΟΚΡΙΣΗ ΣΤΟΥΣ ΟΥΡΙΚΟΥΣ ΚΡΥΣΤΑΛΛΟΥΣ (Ι) Η παρουσία κρυστάλλων ουρικού µονονατρίου δεν συνεπάγεται υποχρεωτικά και οξεία φλεγµονή Σε ασθενείς µε ουρική αρθρίτιδα συχνά ανευρίσκονται κρύσταλλοι σε κλινικά µη προσβεβληµένες αρθρώσεις Ευµεγέθεις τόφοι στο µυοσκελετικό συχνά δεν συνοδεύονται από φλεγµονή, όπως και παρόµοιοι σε σπλάχνα ΦΛΕΓΜΟΝΩ∆ΗΣ ΑΠΟΚΡΙΣΗ ΣΤΟΥΣ ΟΥΡΙΚΟΥΣ ΚΡΥΣΤΑΛΛΟΥΣ (ΙΙ) Εµπλεκόµενοι τοπικοί παράγοντες στην πρόκληση της οξείας κρίσεως: Απότοµη µεταβολή της συγκέντρωσης ουρικού Μικρού µεγέθους (ΟΧΙ ΜΕΓΑΛΟΙ) κρύσταλλοι (όπως αυτοί που απελευθερώνονται από τόφους σε έντονη υποουριχαιµική αγωγή), είναι πιθανότερο να προκαλέσουν κρίση Το περίβληµα των κρυστάλλων Το τοπικό µικροπεριβάλλον κυτοκινών Η παρουσία των κατάλληλων κυττάρων ΦΛΕΓΜΟΝΩ∆ΗΣ ΑΠΟΚΡΙΣΗ ΣΤΟΥΣ ΟΥΡΙΚΟΥΣ ΚΡΥΣΤΑΛΛΟΥΣ (ΙΙΙ) Εµπλεκόµενοι συστηµικοί παράγοντες στην πρόκληση της οξείας κρίσεως: Χειρουργείο, τραύµα Λοιµώξεις, άλλα συµπαροµαρτούντα νοσήµατα Αλκοόλ, διαιτητικοί παράγοντες Φάρµακα που επιδρούν στις στάθµες ουρικού ΦΛΕΓΜΟΝΩ∆ΗΣ ΑΠΟΚΡΙΣΗ ΣΤΟΥΣ ΟΥΡΙΚΟΥΣ ΚΡΥΣΤΑΛΛΟΥΣ (ΙV) Το προφλεγµονώδες δυναµικό των ουρικών κρυστάλλων εξαρτάται από την ισορροπία µεταξύ «προφλεγµονωδών» και «αντιφλεγµονωδών» παραγόντων στο περίβληµά τους ΦΛΕΓΜΟΝΩ∆ΗΣ ΑΠΟΚΡΙΣΗ ΣΤΟΥΣ ΟΥΡΙΚΟΥΣ ΚΡΥΣΤΑΛΛΟΥΣ (V) «ΠΡΟΦΛΕΓΜΟΝΩ∆ΕΣ ΠΕΡΙΒΛΗΜΑ» Πρόσδεση IgG στους κρυστάλλους MSU ευνοεί τη φαγοκυττάρωση του «συµπλέγµατος» από κύτταρα που έχουν FcγRIII υποδοχέα Το ίδιο προκαλεί και ενεργοποίηση της κλασσικής οδού του συµπληρώµατος Οι ουρικοί κρύσταλλοι αφ’ εαυτών προκαλούν ενεργοποίηση της κλασσικής και της εναλλακτικής οδού του συµπληρώµατος Το C3b που καθιζάνει στην επιφάνεια του κρυστάλλου αποδοµείται σε iCb, που αντιδρά µε υποδοχέα CR3 των κατάλληλων κυττάρων Τα C3a και C5a δρούν χηµειοτακτικά Σηµαντικός ο ρόλος του MAC ΦΛΕΓΜΟΝΩ∆ΗΣ ΑΠΟΚΡΙΣΗ ΣΤΟΥΣ ΟΥΡΙΚΟΥΣ ΚΡΥΣΤΑΛΛΟΥΣ (VΙ) «ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩ∆ΕΣ ΠΕΡΙΒΛΗΜΑ» Απολιποπρωτεΐνη Β (συστατικό της LDL) και απολιποπρωτεΐνη Ε (παραγόµενη από τοπικά µακροφάγα), ανταγωνίζονται την IgG και το συµπλήρωµα στην οψωνινοποίηση των κρυστάλλων, αναστέλλοντας τη διέγερση των ουδετεροφίλων TGF-β επίσης περιβάλλει ουρικούς κρυστάλλους ΕΜΠΛΕΚΟΜΕΝΑ ΣΤΗΝ ΚΡΙΣΗ ΚΥΤΤΑΡΑ Η οξεία κρίση συµβαίνει όταν µικροκρύσταλλοι, αποσπώµενοι από προϋπάρχοντες τόφους του αρθρικού υµένα, αλληλεπιδρούν µε διάφορα κύτταρα Το κύριο κύτταρο, υπεύθυνο για τη φλεγµονώδη αντίδραση είναι το ουδετερόφιλο Εντούτοις, τα αρχικά κύτταρα όπου δρουν οι κρύσταλλοι είναι τα παρακείµενα κύτταρα του αρθρικού υµένα (τύπου Α και Β υµενοκύτταρα, δενδριτικά, και πιθανόν ενδοθηλιακά και µαστοκύτταρα) και διερχόµενα µονοκύτταρα ΦΛΕΓΜΟΝΩ∆ΗΣ ΑΠΟΚΡΙΣΗ ΣΤΟΥΣ ΟΥΡΙΚΟΥΣ ΚΡΥΣΤΑΛΛΟΥΣ (VΙΙ) Τα µονοκύτταρα και τα άωρα µακροφάγα είναι εκείνα, που σε αντίθεση µε τα ώριµα µακροφάγα, ευνούν την πρόκληση της κρίσεως Τα πιο ώριµα διαφοροποιηµένα µακροφάγα εκκρίνουν ΤGFβ Μονοκύτταρα από ασθενείς µε τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια παράγουν πληµµελώς IL-1, IL-6 και TNFα, µετά διέγερση µε ουρικούς κρυστάλλους (σπάνιες οι κρίσεις ουρικής αρθρίτιδας) ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΚΡΙΣΕΩΣ ΟΥΡΙΚΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆ΑΣ Το φλεγµονόσωµα… Πρώιµοι «αισθητήρες» σηµάτων κινδύνου, που θέτουν σε κίνηση τον µηχανισµό της άµυνας ΕΠΙ∆ΡΑΣΗ ΤΩΝ ΚΡΥΣΤΑΛΛΩΝ ΣΤΗΝ ΕΝ∆ΟΚΥΤΤΑΡΙΑ ΣΗΜΑΤΟ∆ΟΤΗΣΗ Ενεργοποίηση MAP κινασών (p38, JNK, ERK-1 και ERK-2) Αποτέλεσµα η πρόσδεση NF-κB και AP-1 στους promoters προφλεγµονωδών γονιδίων για κυτοκίνες, χηµειοκίνες, iΝΟ συνθετάση και µεταλλοπρωτεάσες Σηµατοδότηση µέσω Tlr πρωτεϊνών οδηγεί (µέσω Myd88) πάλι σε NF-κB Οι κρύσταλλοι ουρικού διεγείρουν το φλεγµονόσωµα… Κεντρικός ο ρόλος της ιντερλευκίνης -1 IL-1: Κοµβικός διαµεσολαβητής ILστην φλεγµονώδη απάντηση Interleukin-1β Ανάλογα µε τη σοβαρότητα της κρίσεως, κυτοκίνες όπως S100A8/9, IL-1, IL-6, IL-8, MCP-1 και TNFα, εισέρχονται στην κυκλοφορία και προκαλούν αντίδραση οξείας φάσεως µε συστηµατική φλεγµονώδη απάντηση, ενίοτε θυµίζουσα σήψη ΑΥΤΟΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΣ ΚΑΙ ΛΥΣΗ ΤΗΣ ΚΡΙΣΕΩΣ (I) Αυξηµένη εισροή ApoB και τοπική παραγωγή ApoE και TGF-β, που επενδύουν τους κρυστάλλους, και αναστέλλουν την ενεργοποίηση των ουδετεροφίλων Συστηµατικοί αντιφλεγµονώδεις µεσολαβητές (µελανοκορτίνες ACTH και MSH), που δρουν κατασταλτικά στα µακροφάγα µέσω των υποδοχέων τους σε αυτά (MCRs) ΑΥΤΟΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΣ ΚΑΙ ΛΥΣΗ ΤΗΣ ΚΡΙΣΕΩΣ (II) Επιτόπια παραγωγή TGFβ, ApoE και IL-10 Επιτόπια ευόδωση της παραγωγής PPARα και PPARγ που αναστέλλουν τη µεταγραφή TNFα, IL-1, IL-6, iNOs και COX-2 Απόπτωση των διηθούντων ουδετεροφίλων, επαγόµενη από πιο ώριµα διαφοροποιηµένα µακροφάγα (που δηµιουργούνται σαν απόκριση στο τοπικό µικροπεριβάλλον κυτοκινών) ΜΕΤΑΞΥ ΤΩΝ ΚΡΙΣΕΩΝ ΚΑΙ ΧΡΟΝΙΑ ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Μικροτόφοι στον αρθρικό υµένα και κρύσταλλοι στο αρθρικό υγρό επιµένουν σε σηµαντικό ποσοστό ασθενών στις µεταξύ των κρίσεων ασυµπτωµατικές περιόδους Επιµένουσες εστίες κρυστάλλων περιβάλλονται από κοκκιωµατώδη ιστό Σε ασθενείς µε χρόνια τοφώδη νόσο προκαλούνται διαβρώσεις οστικές (αυξηµένες στάθµες στο αίµα RANKL και MCSF, και χαµηλές OPG) MRI και US αναδεικνύουν διαβρώσεις εκεί που η ακτινογραφία είναι φυσιολογική ΕΠΙ∆ΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΟΥΡΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΕΠΙΠΟΛΑΣΜΟΣ ΥΠΕΡΟΥΡΙΧΑΙΜΙΑΣ Farmingham study: 4,8% των ενηλίκων στις αρχές της δεκαετίας του 1970, αύξηση στο 9,3% στα µέσα της δεκαετίας του 1980 Πρόσφατες µελέτες από Ταϋλάνδη και Τουρκία: 18,4% και 19% αντίστοιχα Παρόµοια στοιχεία από πρόσφατες µελέτες σε ΗΠΑ και Ενωµένο Βασίλειο ΕΤΗΣΙΑ ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΟΥΡΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ Αυξήθηκε (στις ΗΠΑ) πάνω από το τετραπλάσιο την τελευταία 20ετία:: 20ετία 16/100.000 το 19771977-78 72/100.000 το 19951995-96 Ποιοι παράγοντες συνέβαλαν σε αυτήν την αύξηση; αύξηση; Αύξηση µέσου όρου ζωής Αλλαγή στις διατροφικές συνήθειες και τον τρόπο ζωής Αύξηση συχνότητας εµφάνισης παραγόντων που σχετίζονται µε υπερουριχαιµία • Παχυσαρκία • Μεταβολικό σύνδροµο • Υπέρταση Αυξηµένη χρήση φαρµάκων (διουρητικά, ασπιρίνη, κυκλοσπορίνη κ.ά.) ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ∆ΙΑΓΝΩΣΗ ΟΞΕΙΑ ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Κατά κρίσεις διαλειπόντως, διαλειπόντως, διαρκείας 5510 ηµερών, αυτοπεριοριζόµενες Η πρώτη κρίση στους άνδρες συνήθως µεταξύ 40 και 60 ετών, στις γυναίκες αργότερα Ποδάγρα στο 90% των ασθενών Συχνή προσβολή στα αρχικά στάδια και στη στη ράχη του ποδός, ποδός, αστραγάλους, φτέρνες και γόνατα Σπανιώτερα σε καρπούς, δάχτυλα χεριών και αγκώνες Πυρετός πάνω από 38 βαθµούς στο 30% ΚΛΑΣΙΚΗ ΟΞΕΙΑ ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α («ΠΟ∆ΑΓΡΑ») ΚΛΑΣΙΚΗ ΟΞΕΙΑ ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α («ΠΟ∆ΑΓΡΑ») ΚΛΑΣΙΚΗ ΟΞΕΙΑ ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α ΥΠΟΤΡΟΠΙΑΖΟΥΣΑ ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Σε αθεράπευτη νόσο, η συχνότητα των κρίσεων αυξάνει και οι µεταξύ τους ασυµπτωµατικές περίοδοι βραχύνονται Συχνά οι κρίσεις ολιγο- ή πολυ-αρθρικές και µακρότερης διάρκειας Στο αρθρικό υγρό, αν και φαινοµενικά η κρίση έχει υποχωρήσει, ανευρίσκονται κρύσταλλοι, ενώ τα κύτταρα είναι αυξηµένα (1000-2000κκχ) Η κατάσταση συνήθως διαρκεί µέχρι και 10 χρόνια, προτού µεταπέσει στη χρόνια µορφή ΠΡΟΚΕΧΩΡΗΜΕΝΗ (ή ΧΡΟΝΙΑ ΤΟΦΩ∆ΗΣ) ΟΥΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ Συνήθως µετά 10 ή περισσότερα χρόνια από την πρώτη κρίση Εδώ πλέον οι αρθρώσεις, στις µεταξύ των κρίσεων περιόδους, δεν είναι ασυµπτωµατικές, αλλά παρουσιάζουν διόγκωση και δυσχέρεια και βαθµό πόνου Κρίσεις συµβαίνουν συχνά, πολυαρθρική νόσος συχνότερα Τόφοι µπορεί να είναι ορατοί Μικροτόφοι όµως µπορεί να υφίστανται από πολύ ενωρίτερα (MRI, (MRI, αρθροσκόπηση) ΟΥΡΙΚΟII ΤΟΦΟΙ ΟΥΡΙΚΟ ΤΟΦΟΙ ΟΥΡΙΚΟΥ ΜΟΝΟΝΑΤΡΙΟΥ ΟΥΡΙΚΟII ΤΟΦΟΙ ΟΥΡΙΚΟ ΟΥΡΙΚΟΙ ΤΟΦΟΙ Συχνότερα στα πτερύγια των ώτων, στα δάχτυλα των χεριών, στους καρπούς, στα γόνατα, στο ωλέκρανο, στον Αχίλλειο τένοντα Σπανιώτερα στο σκληρό χιτώνα των οφθαλµών, στις καρδιακές βαλβίδες, στις νεφρικές πυραµίδες Προ της εφαρµογής υπουπο-ουριχαιµικών θεραπειών, το 50% των ασθενών µε ουρική νόσο ανέπτυσσαν τόφους ∆ΙΑΓΝΩΣΗ Ιστορικό, κλινική εικόνα Κοινός εργαστηριακλος έλεγχος και δείκτες φλεγµονής Παρακέντηση της άρθρωσης, όπου δυνατόν και εξέταση του αρθρικού υγρού Ακτινογραφίες ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ∆ΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΟΞΕΙΑΣ ΟΥΡΙΚΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆ΑΣ Στην κρίση οξείας ουρικής αρθρίτιδας: αύξηση του αριθµού των WBCs στο αίµα, δείκτες οξείας φλεγµονής, αύξηση των WBCs στο αρθρικό υγρό (αρκετές χιλιάδες µε επικράτηση των PMNs) PMNs), χαρακτήρες του αρθρικού υγρού. Μικροσκοπία του αρθρικού υγρού µε πολωµένο φώς: φώς: κρύσταλλοι ουρικού µονονατρίου (βελονοειδείς µε έντονη αρνητική διπλοθλαστικότητα). διπλοθλαστικότητα). Ακτινολογική απεικόνιση αρθρώσεων σε περιπτώσεις χρονίας ουρικής αρθρίτιδας (rat rat--bite lesions lesions). ). ΜΙΚΡΟΣΚΟΠΗΣΗ ΜΕ ΚΟΙΝΟ ΦΩΣ: ΚΡΥΣΤΑΛΛΟΙ ΟΥΡΙΚΟΥ ΜΟΝΟΝΑΤΡΙΟΥ ΜΙΚΡΟΣΚΟΠΗΣΗ ΜΕ ΚΟΙΝΟ ΦΩΣ: OΞΕΙΑ ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α ΜΙΚΡΟΣΚΟΠΗΣΗ ΜΕ ΠΟΛΩΜΕΝΟ ΦΩΣ: ΚΡΥΣΤΑΛΛΟΙ ΟΥΡΙΚΟΥ ΜΟΝΟΝΑΤΡΙΟΥ ΜΙΚΡΟΣΚΟΠΗΣΗ ΜΕ ΠΟΛΩΜΕΝΟ ΦΩΣ: ΚΡΥΣΤΑΛΛΟΙ ΟΥΡΙΚΟΥ ΜΟΝΟΝΑΤΡΙΟΥ ΜΙΚΡΟΣΚΟΠΗΣΗ ΤΟΦΟΥ ΜΕ ΠΟΛΩΜΕΝΟ ΦΩΣ: ΚΡΥΣΤΑΛΛΟΙ ΟΥΡΙΚΟΥ ΜΟΝΟΝΑΤΡΙΟΥ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΗ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΑΡΘΡΩΣΕΩΝ: ΧΡΟΝΙΑ ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α (RATRAT-BITE LESIONS LESIONS). ). ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΗ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΑΡΘΡΩΣΕΩΝ: ΧΡΟΝΙΑ ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α (RAT (RAT--BITE LESIONS). LESIONS ). ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΟΥΡΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΡΙΣΕΩΣ ΟΞΕΙΑΣ ΟΥΡΙΚΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆ΑΣ (Ι) Evidence based: -NSAIDs -Γλυκοκορτικοειδή -Κολχικίνη Προκαλούν αναστολή σε ποικίλο βαθµό: -χηµειοταξίας λευκών -προσκόλλησης κυττάρων -ενεργοποίησης κυττάρων -έκφρασης και σηµατοδότησης προφλεγµονωδών κυτοκινών ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΡΙΣΕΩΣ ΟΞΕΙΑΣ ΟΥΡΙΚΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆ΑΣ (ΙΙ) “Off-label” χρήση -NSAIDs (επιλεκτικοί COX-2 αναστολείς) -Συνθετική ACTH -Ανταγωνιστές IL-1 ΕΠΙΛΟΓΗ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΥ ΣΧΗΜΑΤΟΣ Εξατοµικεύεται Εξαρτάται εν πολλοίς από συννοσηρότητα (νεφρική, καρδιακή, ηπατική ή γαστρεντερική νόσος, τυχόν λήψη αντιπηκτικών), είδος και αριθµό προσβεβληµένων αρθρώσεων NSAIDs Όλα ουσιαστικά, επιλεκτικά και µή, µπορούν να χρησιµοποιηθούν, εφ’ όσον δεν αντενδείκνυνται Για 5-10 ηµέρες Συνήθως η πλήρης αντιφλεγµονώδης δόση τις πρώτες τρεις ηµέρες και µικρότερη τις υπόλοιπες ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙ∆Η Πρεδνιζολόνη 35mg per os/d για 5 ηµέρες (ακριβέστερα 0.5mg/Kg*/d) Σε βαρειές περιπτώσεις (ιδία πολυαρθρικής προσβολής) 100-150mg µεθυλ-πρεδνιζολόνης) σε IV έγχυση για 1-2 ηµέρες Triamsinolone 60mg IM εφ’ άπαξ Ενδαρθρικά σε προσβολή µιας µεγάλης άρθρωσης, κυρίως tramsinolone Συνθετική ACTH Nuvacthen depot 1mg IM εφ’ άπαξ, µε δυνατότητα επανάληψης σε 12-24 ώρες Λίαν αποτελεσµατική, και σε βαρειές µορφές πολυαρθρικής προσβολής Ταχύτατη ανταπόκριση Στην ταχεία ανταπόκριση πιθανώτατα συµβάλλει περιφερική δράση της ACTH, µέσω διέγερσης του MR3 (melanocortin-3 receptor) των φαγοκυττάρων Σε πειραµατικά µοντέλα, αγωνιστές του MR3 αναστέλλουν την προκαλούµενη από ουρικούς κρυστάλλους φλεγµονή ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΗΣ IL-1 Η χρήση τους (off-label) παραµένει σε πειραµατικό επίπεδο Anakinra 100mg/d υποδόρια για 3 ηµέρες .....Canakinumab…. ΚΟΛΧΙΚΙΝΗ 0.5 mg 3 φορές την ηµέρα για 3 ηµέρες 1.2mg αρχικά και 0.6mg µετά 12 ώρες Ιδεώδες για προφύλαξη από κρίσεις, ιδίως πριν την έναρξη και κατά τη διάρκεια θεραπείας µε υποουριχαιµικά!!! Προσοχή σε νεφρική δυσλειτουργία ΚΟΛΧΙΚΙΝΗ Κλινική φαρµακολογία (I) Αλκαλοειδές, από το Colchicum automnale – χρήση >2000 χρόνια! Άριστη απορρόφηση από νήστιδα και ιλεό Λιπόφιλο: Ευχερής είσοδος στο κύτταρο Αποβάλλεται κατ’ εξοχήν µε απέκκριση στη χολή και µε τα κόπρανα ΚΟΛΧΙΚΙΝΗ Κλινική φαρµακολογία (II) Έξοδος της κολχικίνης από τα κύτταρα (περιλαµβανοµένων και του εντερικού βλεννογόνου), εντεροηπατικός κύκλος και εκσεσηµασµένος εµπλουτισµός του φαρµάκου στη χολή ABCB1 (P-glycoprotein) -multidrug resistance transporter- κριτικής σηµασίας για την αποβολή του φαρµάκου Η µεµβρανική ABCB1, µέσω ΑΤΡ, αποβάλλει ποικίλες ουσίες από τα κύτταρα ΚΟΛΧΙΚΙΝΗ Αλληλεπιδράσεις µε φάρµακα (Ι) Κυκλοσπορίνη, κλαριθροµυκίνη και ερυθροµυκίνη (όχι η αζιθροµυκίνη): Ισχυροί αναστολείς της ABCB1 Τα ίδια 3 φάρµακα και οι στατίνες (simva-, lova- και atorva-statin) αναστέλλουν το ισοένζυµο του P450 CYP3A4, που αδρανοποιεί την κολχικίνη στο ήπαρ, πριν απεκκριθεί στη χολή ΚΟΛΧΙΚΙΝΗ Αλληλεπιδράσεις µε φάρµακα (ΙΙ) Νευροµυοπάθεια από κολχικίνη εντός εβδοµάδων σε συγχορήγηση κυκλοσπορίνης Σοβαρή τοξικότητα από κολχικίνη (δυνητικά θανατηφόρα) σε συγχορήγηση κλαριθροµυκίνης ή ερυθροµυκίνης Τοξική συνέργεια κολχικίνης και στατινών στην πρόκληση µυοπάθειας (και ραβδοµυόλυσης) ΚΟΛΧΙΚΙΝΗ Παρενέργειες Συνηθέστερα διάρροια (πολλάκις σοβαρή), ναυτία και σπανιώτερα έµετοι ΣΕ ΥΠΕΡ∆ΟΣΟΛΟΓΙΑ: Μυελοτοξικότητα (το ναδίρ των λευκών σε µία εβδοµάδα) Αρρυθµία και καρδιογενές σοκ Ηπατοτοξικότητα Αλωπεκία Μυοπάθεια (κυρίως εγγύς) µε αύξηση της CK, συνδυαζόµενη και µε νευροπάθεια Η κολχικίνη δεν αποβάλλεται µε αιµοκάθαρση KOΛΧΙΚΙΝΗ ΠΡΟΦΥΛΑΚΤΙΚΑ ΣΤΗΝ ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α 0.6mg bid µε Cr clearance>60mL/min 0.6mg/d µε Cr clearance 40-59mL/min 0.6mg ανά διήµερο µε Cr clearance 3039mL/min 0.6mg ανά τριήµερο µε Cr clearance 1129mL/min Αποφυγή µε Cr clearance<10mL/min ή σε αιµοκαθαρόµενους Μείωση της δόσεως 50% σε άτοµα άνω των 70 ετών Προσοχή στη συγχορήγηση άλλων φαρµάκων ΚΟΛΧΙΚΙΝΗ Μηχανισµοί δράσης (Ι) Προσδένεται στερρά στην µη πολυµερισµένη tubulin,σχηµατίζοντας το TC-complex Αυτό ρυθµίζει τη λειτουργία των µικροσωληναρίων Κατ’ ακολουθίαν η κολχικίνη ρυθµίζει: -κυτταρικό πολλαπλασιασµό -ενδοκυττάρια σηµατοδότηση -γονιδιακή έκφραση -χηµειοταξία -έκκριση περιεχοµένου των κοκκίων των ουδετεροφίλων ΚΟΛΧΙΚΙΝΗ Μηχανισµοί δράσης (ΙΙ) Κατ’ εξοχήν δράση του φαρµάκου σε κύτταρα µε υψηλό turn over, όπως του εντερικού βλεννογόνου και του µυελού Υψηλή συγκέντρωση στα ουδετερόφιλα Αναστέλλει την Ε-σελεκτίνη στο ενδοθήλιο, εµποδίζοντας την προσκόλληση σε αυτό των WBCs Αναστέλλει την από ουρικούς κρυστάλλους ενεργοποίηση του NALP3 φλεγµονοσώµατος ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΥΠΕΡΟΥΡΙΧΑΙΜΙΑΣ ∆ΥΝΗΤΙΚΑ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΙΜΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Υπερουριχαιµία Παχυσαρκία ∆ίαιτα Αλκοόλ Φάρµακα που προδιαθέτουν Συστατικά του µεταβολικού συνδρόµου ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ ΜΕΤΡΗΣΗΣ ΟΥΡΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ ΟΥΡΩΝ 24ΩΡΟΥ Προσδιορισµός του βασικού παθογενετικού µηχανισµού πρόκλησης υπερουριχαιµίας µέσω της µέτρησης του αποβαλλόµενου ουρικού οξέος από τα ούρα. Ουρικό οξύ ούρων 24ώρου > 800mg 800mg =υπερπαραγωγή (10% περιπτώσεων) Ουρικό οξύ ούρων 24ώρου <800mg <800mg =µειωµένη απέκκριση (90% (90% περιπτώσεων) περιπτώσεων ) Είναι αποτελεσµατικές οι πτωχές σε πουρίνες δίαιτες;; ΣΧΕΣΗ ΜΕΤΑΞΥ ΠΡΟΣΛΗΨΗΣ ΠΟΥΡΙΝΩΝ ΚΑΙ ΕΠΙΠΕ∆ΩΝ ΟΥΡΙΚΟΥ (Ι) Από πρακτικής πλευράς, σε άτοµα µε υπερουριχαιµία και ουρική νόσο, ο διαιτητικός περιορισµός πρέπει να αφορά σε πλούσιες σε πουρίνες τροφές ζωϊκής προέλευσης, και όχι σε τέτοιες φυτικής προέλευσης (όσπρια), που συγχρόνως είναι εξαιρετικές πηγές πρωτεϊνών, ινών, βιταµινών και µετάλλων ∆ΙΑΙΤΗΤΙΚΕΣ ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ Συµπίπτουν µε αυτές της υγιεινής διατροφής του γενικού πληθυσµού, µε εξαίρεση το ψάρι, που είναι πηγή πουρινών Ευνοϊκή επίδραση των γαλακτωδών µε χαµηλά λιπαρά και του καφέ Τροποποίηση φαρµακευτικής αγωγής Τα διουρητικά επιδεινώνουν την υπερουριχαιµία Λοσαρτάνη,, ατορβαστατίνη και Λοσαρτάνη φαινοφιβράτη έχουν ήπια υπουποουριχαιµική δράση ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΥΠΟΟΥΡΙΧΑΙΜΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΣΤΟΧ ΤΟΧΟΣ ΟΣ ΤΗΣ ΥΠΟΟΥΡΙΧΑΙΜΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Η ∆ΙΑΛΥΣΗ ΤΩΝ ΤΟΦΩΝ ΟΥΡΙΚΟΥ ΜΟΝΟΝΑΤΡΙΟΥ ΑΥΤΟ ΘΑ ΕΠΙΤΕΥΧΘΕΙ ΒΑΘΜΙΑΙΑ, ΕΦ’ ΟΣΟΝ ΤΑ ΕΠΙΠΕ∆Α ΤΟΥ ΟΥΡΙΚΟΥ ΣΤΟ ΑΙΜΑ ΜΕΙΩΘΟΥΝ ΚΑΤΩ ΑΠΟ ΤΟ ΟΡΙΟ ΚΟΡΕΣΜΟΥ (<6mg/dL) (<6mg/dL) ΥΠΟΟΥΡΙΧΑΙΜΙΚΗ ΑΓΩΓΗ Θεραπεία εφ’ όρου ζωής Στόχος η µείωση του ουρικού στο αίµα σε επίπεδα 5-6mg/dL Σε εκσεσηµασµένη τοφώδη νόσο, επιθυµητή πιο επιθετική µείωση σε επίπεδα 3-5mg/dL ΕΝ∆ΕΙΞΕΙΣ ΥΠΟΟΥΡΙΧΑΙΜΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ Συχνές κρίσεις αρθρίτιδας (>2/έτος) Ουρική ουρολιθίαση ή υπερπαραγωγή ουρικού Τοφώδης νόσος Σοβαρές, δύσκολα αντιµετωπιζόµενες, ή ανθεκτικές στη θεραπεία κρίσεις Χρονία επιµένουσα ουρική αρθρίτιδα ΑΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΗ ΥΠΕΡΟΥΡΙΧΑΙΜΙΑ ∆εν υφίσταται evidence based ένδειξη για φαρµακευτική αντιµετώπιση ακόµη..... Εξαίρεση η πρόληψη του συνδρόµου λύσεως όγκου ΟΥΡΙΚΟ∆ΙΟΥΡΗΤΙΚΑ (Ι) Κύρια Προβενεσίδη Βενζµπροµαρόνη Σουλφινπυραζόνη Με δευτερεύουσα δράση Λοσαρτάνη Φενοφιµπράτη Σαλικυλικά σε υψηλές δόσεις ΟΥΡΙΚΟ∆ΙΟΥΡΗΤΙΚΑ (ΙΙ) Μηχανισµοί δράσης Όλα αναστέλλουν το URAT1, αναστέλλοντας την επαναρρόφηση ουρικού στο επιθηλιακό κύτταρο (ψήκτρα:πλευρά προς το πρόουρο) του εγγύς εσπειραµένου Τα κύρια επιπλέον αναστέλλουν το GLUT9 στο ίδιο κύτταρο (στην πλευρά προς το διάµεσο ιστό και αγγείο): ∆ευτερεύων µηχανισµός ΠΡΟΫΠΟΘΕΣΕΙΣ ΧΡΗΣΗΣ ΟΥΡΙΚΟ∆ΙΟΥΡΗΤΙΚΩΝ Ηλικία κάτω των 60 Κάθαρση κρετινίνης >6080cc/min Ουρικό οξύ ούρων 24ώρου <900mg Απουσία ουρικής νεφρολιθίασης ΒΕΝΖΜΠΡΟΜΑΡΟΝΗ Βαθµιαία αύξηση της δόσης από 50mg/d σε 100mg δις ηµερησίως Αποτελεσµατικό και µε clearance κρεατινίνης 30ml/min-60ml/min Κίνδυνος κεραυνοβόλου ηπατοτοξικότητας Απαγορευµένο στις ΗΠΑ και άλλες χώρες ΠΡΟΒΕΝΕΣΙ∆Η (Ι) ∆οσολογία από 250mg δις ηµερησίως βαθµιαία αυξανόµενη στα 1000mg δις ηµερησίως Όπως όλα τα ουρικοδιουρητικά ευνοεί τη δηµιουργία ουρολιθίασης Απαραίτητα η επαρκής ενυδάτωση και η αλκαλοποίηση των ούρων ΠΡΟΒΕΝΕΣΙ∆Η (ΙΙ) Τροποποιεί τη νεφρική κάθαρση: µεθοτρεξάτης πενικιλλινών και κεφαλοσπορινών ηπαρίνης σαλικυλικών, ινδοµεθακίνης και άλλων ΤΕΛΙΚΑ... είτε λόγω παρενεργειών είτε λόγω αντενδείξεων είτε λόγω ανεπαρκούς αποτελεσµατικότητας είτε λόγω ανάγκης συγχορήγησης και άλλων φαρµάκων Τα ουρικοδιουρητικά δεν αποτελούν µόνα τους αποτελεσµατική θεραπεία της υπερουριχαιµίας ΑΛΛΟΠΟΥΡΙΝΟΛΗ (Ι) Το υποουριχαιµικό πρώτης εκλογής Μετατρέπεται στο ήπαρ στον ενεργό µεταβολίτη οξυπουρινόλη Η οξυπουρινόλη έχει χρόνο ηµιζωής 24 ώρες Κατ’ ακολουθίαν: δόσεις αλλοπουρινόλης µέχρι 300mg µπορεί να χορηγούνται εφ’ άπαξ της ηµέρας ΤΡΟΠΟΙ ∆ΡΑΣΗΣ ΑΛΛΟΠΟΥΡΙΝΟΛΗΣ ΚΑΙ ΟΞΥΠΟΥΡΙΝΟΛΗΣ Αναστολή της ξανθινικής οξειδάσης Ανταγωνίζονται την PRPP για σύνδεση µε την HGPRT, επάγοντας τα salvage pathways Τα νουκλεοτίδιά τους αναστέλλουν την αµιδοτρανσφεράση, ένζυµο κλειδί στη σύνθεση πουρινών (στάδιο µετατροπής της PRPP σε IMP –ten steps) ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΑΛΛΟΠΟΥΡΙΝΟΛΗ Ενδείκνυται οπωσδήποτε σε: σε: -Νεφρική υπεραπέκκριση ουρικού -Ουρική νεφρολιθίαση -Χρόνια νεφρική νόσο Στην πράξη η υποουριχαιµική θεραπεία γίνεται σχεδόν αποκλειστικά µε αλλοπουρινόλη Η συνήθης δοσολογία µε 300mg/d 300 mg/d µπορεί να είναι ανεπαρκής ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΑΛΟΠΟΥΡΙΝΟΛΗΣ (Ι) Σηµαντική δυσανεξία σε 5-10% Συνηθέστερα ναυτία ή διάρροια, αύξηση των τρανσαµινασών και ποικίλες νευρολογικές εκδηλώσεις Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθηµα σε 2%, του οποίου προηγείται κνησµός (ένδειξη διακοπής του φαρµάκου) ΣΟΒΑΡΕΣ ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΑΛΟΠΟΥΡΙΝΟΛΗΣ Σύνδροµο Stevens-Johnson TEN (Τοξική επιδερµιδική νεκρόλυσις) Σοβαρό σύνδροµο υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη (AHS) Καταστολή του µυελού σπάνια σε υψηλές δόσεις Σπάνια κοκκιωµατώδης ηπατίτιδα, χολοστατικός ίκτερος και ηπατική νέκρωση Όλα αποτελούν αντένδειξη επαναχορήγησης του φαρµάκου AHS Συχνότητα 0.1-0.4% Συµβαίνει κατά τους λίγους πρώτους µήνες από την έναρξη της θεραπείας Προδιαθέτουν χρόνια νεφρική νόσος και σύγχρονη χορήγηση θειαζιδικών διουρητικών Σοβαρή πολυοργανική νόσος µε εξάνθηµα, ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία, ηωσινοφιλία και αγγειΐτδα Θνητότητα 20-25% ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙ∆ΡΑΣΕΙΣ Με αζαθειοπρίνη, 6µερκαπτοπουρίνη και θεοφυλλίνη, που όλα µεταβολίζονται από την ξανθινική οξειδάση Στενή παρακολούθηση του INR σε σύγχρονη χορήγηση κουµαρινικών Η συγχορήγηση αµπισιλλίνης ή αµοξισιλλίνης προκαλεί εξάνθηµα σε 20% ∆ΟΣΟΛΟΓΙΑ ΑΛΛΟΠΟΥΡΙΝΟΛΗΣ (Ι) Μέγιστη δόση 800mg/d Με φυσιολογική νεφρική λειτουργία: -Έναρξη µε 100mg/d -Αύξηση κατά 100mg/d κάθε λίγες εβδοµάδες, µέχρι να γίνει φυσιολογικό το ουρικό και οπωσδήποτε όχι πιο πάνω από τη µέγιστη δόση του φαρµάκου ∆ΟΣΟΛΟΓΙΑ ΑΛΛΟΠΟΥΡΙΝΟΛΗΣ (ΙΙ) Η συνήθως απαιτούµενη δόση για φυσιολογικοποίηση της στάθµης του ουρικού, µε φυσιολογική νεφρική λειτουργία, είναι περί τα 400mg/d Σε κάθαρση κρεατινίνης 10-20mL/min µεγίστη δόση 200mg/d Σε κάθαρση <10mL/min µεγίστη δόση 100mg/d Στην κλινική πράξη, φαίνεται ότι η δόση του φαρµάκου είναι αδικαιολόγητα χαµηλή... Febuxostat Αναστέλλει την ξανθινο--οξειδάση ξανθινο µε διαφορετικό µηχανισµό από την αλλοπουρινόλη Καλά αποτελέσµατα Καλά ανεκτό FEBUXOSTAT Κριτικής σηµασίας διαφορές από την αλλοπουρινόλη: Εκλεκτικός αναστολέας της ξανθινικής οξειδάσης Καταλαµβάνει την πρόσβαση στην ενεργό περιοχή (µολυβδένιο-πτερίνη) του ενζύµου Άρα τελείως διαφορετικός από την αλλοπουρινόλη τρόπος δράσης ∆εν έχει πουρινικό πυρήνα Μεταβολίζεται στο ήπαρ (οξείδωση και σύνδεση µε γλυκουρονικό), µε ελάχιστη συµµετοχή του νεφρού στη φαρµακοκινητική FEBUXOSTAT ∆οσολογία: 40-80mg/d στις ΗΠΑ, 80-120mg/d στην Ευρώπη Τυχαιοποιηµένες διπλές τυφλές µελέτες: Περισσότεροι ασθενείς από πληθυσµό ουρικής αρθρίτιδας (30% µε τόφους) που έλαβαν 80mg/d και 120mg/d febuxostat, πέτυχαν σε 52 εβδοµάδες επίπεδα ουρικού <6mg/dL, από αυτούς που έλαβαν 300mg/d αλλοπουρινόλης Febuxostat 80mg/d υπερείχε των 40mg/d και αλλοπουρινόλης 300mg/d στην επίτευξη του στόχου µείωσης του ουρικού <6mg/Dl Σε ασθενείς µε νεφρική νόσο σταδίου ΙΙ-ΙΙΙ, 80mg/d febuxostat πέτυχαν το στόχο σε διπλάσιους ασθενείς απ’ ότι αλλοπουρινόλη 200-300mg/d FEBUXOSTAT -ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ (σε µικρά ποσοστά) Εξάνθηµα σε <2% Αύξηση των ηπατικών ενζύµων ∆ιάρροια Αρθραλγίες -ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ Συγκρίσιµη µε της αλλοπουρινόλης στη µείωση της ετήσιας συχνότητας των κρίσεων και στη µείωση του µεγέθους των τόφων Oυρικάση PEG-uricase PEGRasburicase Χορηγούνται IV ή sc ΟΥΡΙΚΑΣΕΣ Rasburicase: Μη πεγκυλιωµένο ανασυνδυασµένο ένζυµο µύκητα Βραχείας διάρκειας ενδοφλέβια θεραπεία για πρόληψη του συνδρόµου λύσης όγκου Έντονα ανοσογόνο ∆ιάρκεια ηµιζωής 24 ώρες ΟΥΡΙΚΑΣΕΣ Pegloticase: Ανασυνδυασµένη πεγκυλιωµένη ουρικάση προέλευσης χοίρου-µπαµπουΐνου Η πεγκυλίωση αυξάνει το χρόνο ηµιζωής σε ηµέρες ή εβδοµάδες και µειώνει την ανοσογονικότητα 8mg σε IV έγχυση ανά 2 εβδοµάδες Πάντα προ της έγχυσης αντιϊσταµινικό, παρακεταµόλη και κορτικοειδές Αντισώµατα σε µεγάλο ποσοστό των µη ανταποκρινοµένων Αντισώµατα συσχετίζονται µε αντιδράσεις κατά την έγχυση ΟΥΡΙΚΑΣΕΣ Η ακριβή θεραπεία µε pegloticase ίσως ενδείκνυται σε αυστηρά επιλεγµένους ασθενείς µε βαρειά τοφώδη ουρική νόσο, που χρειάζονται γρήγορη αποµάκρυνση των τόφων που έχουν προκαλέσει σηµαντική βλάβη σε αρθρώσεις και αναπηρία, και εφ’ όσον έχουν αποτύχει οι καθιερωµένες θεραπείες Μετά την επίτευξη του στόχου, καθιερωµένες υπο-ουριχαιµικές θεραπείες Uric acid and cardiovascular disease Novel concepts Συνύπαρξη υπερουριχαιµίας µε...... Στεφανιαία νόσο (25%) Υπέρταση (>50%) Παχυσαρκία µε ∆ΣΜ>25 (71%) Σύνδροµο αντίστασης στην ινσουλίνη ή ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝ∆ΡΟΜΟ (63%) Καρωτιδική και περιφερική αρτηριακή νόσο, άνοια αγγειακής αρχής, προεκλαµψία κ.ά. Σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ (15%) Νεφρική ανεπάρκεια µε κρεατινίνη >1,5 (5%) Νεφρολιθίαση (15%) ΥΠΕΡΟΥΡΙΧΑΙΜΙΑ ΚΑΙ ΚΑΡ∆ΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ: Το ουρικό οξύ προκαλεί ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και υπερπλασία των λείων µυϊκών κυττάρων των αγγείων Το ουρικό οξύ επάγει την παραγωγή CRP ενδοκυττάρια Η ΥΠΕΡΟΥΡΙΧΑΙΜΙΑ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝ∆ΡΟΜΟ (ΙΙ) Το ουρικό οξύ προκαλεί οξειδωτικές αλλοιώσεις στα λιποκύτταρα, κριτικής σηµασίας διεργασίες για πρόκληση µεταβολικού συνδρόµου σε παχύσαρκα ποντίκια Η ξανθινική οξειδάση εκφράζεται στα λιποκύτταρα Is uric acid anti-oxidant or prooxidant? Tο ουρικό οξύ επάγει τη δραστηριότητα της NADPH οξειδάσης, µε παραγωγή O2Η ξανθινική οξειδάση δρα στην ξανθίνη µε παραγωγή ουρικού και O2Το O2- είναι το κατ’ εξοχήν µόριο που εξουδετερώνει το ΝΟ Από την άλλη µεριά, το ουρικό οξύ αναστέλλει τη διάσπαση της δισµουτάσης του υπεροξειδίου (SOD) • 2O2- +2H+ : O2 + H2O2 (µέσω της SOD) άρα αντιοξειδωτικό Η υπερουριχαιµία πολλές φορές είναι µόνο η κορυφή του παγόβουνου υπερουριχαιµία Μεταβολικό σύνδροµο Καρδιαγγειακή νόσος δυσλιπιδαιµία υπέρταση
© Copyright 2024 Paperzz
