Carcinoma prostatico

Prostata e Carcinoma Prostatico
V. Magistroni
La prostata
La ghiandola prostatica può essere suddivisa in 3 zone
1) ZONA DI TRANSIZIONE
Intorno all’uretra prostatica
2) ZONA CENTRALE
Circonda i dotti eiaculatori
3) ZONA PERIFERICA
Regione posterolaterale
Le ghiandole
La prostata
CLASSIFICAZIONE:
Ghiandole ESOCRINE
Ghiandole ENDOCRINE
Ghiandole UNICELLULARI
Ghiandole PLURICELLULARI
Le ghiandole PLURICELLULARI sono costuite da una porzione secernente
(parenchima) e da una rete di sostegno (stroma).
Il parenchima è di natura epiteliale ed è formato da unità secernenti-adenomeri
e da dotti escretori.
AR_low, CK5+, CK14+,
p63+,CD44+, GSTP1+
AR_High, CK8+,
CK18+, CD57+,
NKX3.1+
AR negative
Epitelio ghiandolare: struttura microscopica
Cellule staminali pluripotenti capaci
Cellule epiteliali basali: di autorinnovarsi e differenziarsi;
Secernono componenti della lamina
basale
Cellule colonnari secretorie:
Cellule neuroendocrine:
Stroma
Il cross-talk tra stroma e
epitelio è importante per la
regolazione della crescita e
dell’omeostasi della prostata
Secernono componenti del liquido
prostatico, esprimono il gene PSA
(antigene prostatico specifico)
Funzione non ancora completamente
compresa; sembra siano coinvolte
nella regolazione della crescita
dell’epitelio prostatico
Gli androgeni regolano l’omeostasi, la crescita e lo sviluppo della prostata
Meccanismo di azione degli androgeni
Gelmann E P JCO 2002;20:3001-3015
Meccanismo di azione degli androgeni
Recettore degli Androgeni
Struttura simile a quella di altri recettori steroidei
(Dominio legante il DNA e dominio legante
gli androgeni in regione N-terminale)
Legame diretto dei recettori androgenici a sequenze contenute nella
regione regolatoria dei geni targets dette
ANDROGEN RESPONSE ELEMENT (ARE)
REGIONE REGOLATORIA
(promotore)
GENE TARGET
ARE
trascrizione
AR
ARE
AR
PSA
Il gene PSA (Antigene
Prostatico Specifico) , sotto
controllo androgenico, è
selettivamente espresso
nelle cellule prostatiche e
non in altri tessuti
PIN
neoplasia prostatica
intraepiteliale
PROSTATITE
(infiammazione)
CARCINOMA PROSTATICO
IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA (BPH)
(ingrossamento benigno della ghiandola prostatica)
BPH
Iperplasia Prostatica Benigna
Crescita anormale benigna non associata a trasformazione tumorale
Il trattamento chirurgico/farmacologico può alleviare i sintomi
Inibitori della 5-α reduttasi (finasteride, dutasteride)
Alpha-bloccanti (alfuzosin, doxazosin…)
-1A adrenoreceptors
PIN
neoplasia prostatica
intraepiteliale
PROSTATITE
(infiammazione)
CARCINOMA PROSTATICO
IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA (BPH)
(ingrossamento benigno della ghiandola prostatica)
Anche lo sviluppo di PIN (neolpasia prostatica intraepiteliale) e’ associato
all’invecchiamento:
lesione non invasiva, caratterizzata da proliferazione cellulare dello strato
secretorio e alterazioni citologiche quali ingrandimento di nucleo e nucleolo,
ipercromasia nucleare
Prostata normale
PIN
Carcinoma prostatico
INFIAMMAZIONE E CANCRO DELLA PROSTATA
Negli ultimi anni si sono accumulate evidenze
a supporto del ruolo critico
svolto dalla infiammazione prostatica
nella patogenesi del cancro della prostata
Nella prostata di uomini sottoposti
a prostatectomia radicale
per carcinoma prostatico
sono quasi sempre presenti
modificazioni infiammatorie
EPIDEMIOLOGIA
Incidenza
Stati Uniti 70/100000 casi anno
Europa 40/100000 casi anno
Asia 3-4/100000 casi anno (raro)
Neri americani 137/100000 casi anno
Incidenze così diverse sono imputabili a fattori genetici,
stile di vita, dieta, fattori ambientali
Cancro alla prostata
Si stimano circa 9000 nuovi casi in Italia ogni anno
Fattori di rischio:
Età
40 anni: 1/10000
60-80 anni: 1/8
Origine etnica
Più comune in nord america e in Europa occidentale rispetto a Asia e Sud America;
Neri americani hanno un’aumentata incidenza rispetto ai connazionali bianchi
Storia familiare
Dieta
Una dieta caratterizzata da basso apporto di grassi, molta frutta e verdura,
consumo non eccessivo di carne rossa, sembra possa avere un effetto nella
prevenzione del carcinoma prostatico
PSA (Prostate Specific Antigen)
PSA
Gene della callicreina umana locallizzato nel cr. 19
Selettivamente espresso dal tessuto prostatico
Espressione regolata dagli androgeni
Codifica per una serino-proteasi
della famiglia delle callicreine tissutali umane
Sintetizzato dalle cellule colonnari secretorie e contenuto nell’eiaculato
Dosabile nel siero dalla pubertà
I suoi livelli aumentano con l’età e le dimensioni della prostata
PSA
Cut-off:
Marcatore per la diagnosi di carcinoma
prostatico, ma manca di specificità
PSA=4,0 ng/ml
Iperplasia prostatica
Prostatiti
Carcinoma prostatico
Rischio di tumore prostatico in relazione al livello di PSA
PSA<=4,0 ng/ml
5%
PSA tra 4,1 ng/ml e 9,9 ng/ml
25%
PSA >=10 ng/ml
55%
Lo screening per il carcinoma prostatico con PSA è davvero utile?
Studi recenti sembrano indicare che:
- diminuzione di mortalità dubbia
- falsi positivi
- falsi negativi
Necessità quindi di nuovi marcatori specifici e affidabili!
N Engl J Med 2009;360:1310-9.
N Engl J Med 2009;360:1320-8.
Schroder et al conclusions
To prevent one prostate cancer death, 1410 men
would have to be screened, and an additional 48
men would have to be treated.
Diagnosi del carcinoma prostatico
Dosaggio del PSA
(Antigene Prostatico Specifico, enzima prodotto dalle cellule della prostata;
> 4ng/mL possibile associazione con la presenza del tumore)
Esame rettale
Biopsia
Tac, RMN, scintigrafia ossea
Cancro alla prostata
ISTOPATOLOGIA
Macroscopicamente: consistenza duro-elastica, superficie bernoccoluta
Microscopicamente:
95% Adenocarcinoma (vari gradi di differenziazione)
Rare altre forme istologiche
≥ 70% Origine dai gruppi ghiandolari della zona periferica
Frequentemente multifocale
MARKERS PROGNOSTICI NEL CARCINOMA PROSTATICO:
- Gleason Score
- T classification
- Serum Total PSA
GLEASON SCORE
Grado di differenziazione cellulare,
Correla con stadio e sopravvivenza
Si basa sull’assegnazione di un numero,
da 1 (ben differenziato) a 5 (scarsamente differenziato),
in base ai patterns morfologici osservati microscopicamente.
Dato che le neoplasie sono solitamente eterogenee, lo score si calcola
come somma dei due tipi istologici più rappresentati
con un valore finale compreso tra 2 e 10.
Il Gleason score rappresenta il principale fattore
che influenza la pianificazione terapeutica
Carcinoma prostatico
Gleason 1
Carcinoma prostatico
Gleason 5
T CLASSIFICATION
sistema TNM: dimensioni del tumore, numero di linfonodi coinvolti, metastasi
Stadio 1 (T1): tumore che interessa solo la
prostata; negativo all’esplorazione rettale,
negativo nella diagnostica per immagini
Stadio 2 (T2): tumore più avanzato ma che
rimane comunque confinato alla prostata
Stadio 3 (T3): il tumore ha invaso anche i
tessuti circostanti
Stadio 4 (T4): tumore metastatico (linfonodi,
ossa)
Cancro alla prostata
STORIA NATURALE
Inizialmente la neoplasia si origina all’interno della ghiandola prostatica.
La diffusione del carcinoma ad altri tessuti è generalmente tardiva
Inizialmente il tumore diffonde nei tessuti e organi circistanti (vescichette seminali,
collo vescicale, ureteri e uretra);
La diffusione linfatica avviene prima nei linfonodi regionali, successivamente nei
linfonodi extra-regionali;
La diffusione per via ematica è generalmente successiva al coinvolgimento
linfonodale, e comporta principalmente la formazione di metatstasi ossee
Le metastasi viscerali (polmoni, fegato, rene, surrene) sono tardive
Le metastasi del carcinoma prostatico avvengono principalmente a
livello dello scheletro
Oral metastasis: report of 24 cases
R.I.F. van der Waal, J. Buter, I. van der Waal
British journal of oral and maxillofacial surgery, 2003, 41: 3-6
Prostatic adenocarcinoma with mandibular metastatic lesion: Case report
Daniel Reyes Court, Susana Encina, Irene Levy
Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2007 Oct 1; 12(6): E424-7
MANIFESTAZIONI CLINICHE
Rari sintomi in fase iniziale
Sintomatologia: malattia localmente avanzata o metastatica
Stadi non metastatici: Disuria, urgenza minzionale, ematuria
Ematospermia, disfunzione erettile
Metastasi linfonodali, ossee: Dolore osseo, edema arti inferiori
N.B. Oggi in oltre il 90% dei pazienti la diagnosi viene fatta tramite
esplorazione rettale e/o dosaggio del PSA
Terapia
Osservazione
(es. in pazienti anziani con tumore a crescita lenta)
Prostatectomia radicale
(es. in tumore localizzato)
Rimozione chirurgica di prostata e vescicole
seminali (anche mediante laparoscopia)
Complicanze postchirurgiche
Incontinenza urinaria
Disfunzione erettile
Terapia chirurgica
Elevate percentuali di guarigione
Sopravvivenza libera da progressione biochimica di malattia (risalita del PSA)
dopo prostatectomia radicale per un tumore localizzato
5 ANNI
83-94%,
10 ANNI
53-91%
15 ANNI
40-57%.
Terapia
Osservazione
(es. in pazienti anziani con tumore a crescita lenta)
Prostatectomia radicale
(es. in tumore localizzato)
Radioterapia
(es. in tumore localizzato o che comincia a espandersi ai tessuti circostanti)
Irradiazione con raggi esterni
Irradiazione interstiziale (brachiterapia)
sorgente radioattiva temporaneamente portata all'interno della ghiandola
attraverso sottili cateteri infissi con approccio transperineale
(tra ano e scroto) sotto guida ecografica
Osservazione
(es. in pazienti anziani con tumore a crescita lenta)
Prostatectomia radicale
(es. in tumore localizzato)
Radioterapia
(es. in tumore localizzato o che comincia a espandersi ai tessuti circostanti)
intervento chirurgico (orchiectomia: ablazione dei testicoli
Terapia ormonale
terapia farmacologica (anti-androgeni; LH/RH analoghi)
(es. in casi di tumore avanzato o ricaduta dopo chirurgia/radioterapia)
Chemioterapia
(es. tumore avanzato, casi che non rispondono più a terapia ormonale)
Carcinoma prostatico
Si origina da cellule che accumulano successive mutazioni nel genoma
(Knudson , 1971)
gli eventi molecolari alla base dello sviluppo del tumore alla prostata
non sono stati ancora definitivamente chiariti
Cell of origin of Prostate Cancer
Transit amplifying cells
Neuroendocrine cells
Luminal cells
Basal cells
PCa
PCa
PCa
Nella fase iniziale dell’evento tumorigenico
la crescita e la sopravvivenza delle cellule neoplastiche
dipendono dagli androgeni
Quando le cellule fuoriescono dalla ghiandola prostatica
e proliferano nei linfonodi, nelle ossa e in altri organi,
diventano progressivamente
meno dipendenti dagli androgeni
Normal prostate
epithelium
PCa
?
CRPC
?
? eventi molecolari alla base della trasformazione tumorale ?
Molecular biology of Prostate Cancer
Aberrant activation of
developmental genes
Alteration of oncogenes
and/or tumor suppressors
Alterazioni genetiche associate al carcinoma prostatico
Mutazioni germinali a carico di geni specifici: ELAC2, BRCA1, BRCA2, HPCX, KLF6,
HPC20, RNAseL, MSR1
predisposizione ereditaria alla comparsa di carcinoma prostatico
BRCA1, BRCA2
Geni coinvolti nei meccanismi di riparo al DNA
KLF6
Gene oncosoppressore
RNAseL
Riduzione di attività (es. mutazioni) /perdita di espressione di RNAseL
Suscettibilità alle infezioni virali
Attività IFNα
MSR1
Riduzione di attività (es. mutazioni) /perdita di espressione di MSR1
Vulnerabilità alle infezioni da Listeria Monocytogenes,
Staphylococcus Aureus, Escherichia Coli, HSV1
Molecular biology of PCa: COMMON GENETIC ALTERATIONS
Normal
Prostate
* PI3K pathway activation
PTEN inactivation
more frequent in advanced PCa (~70%)
Localized and
Metastatic
PCa
* p53 inactivation
more frequent in advanced PCa (~42%)
* RB1 inactivation
more frequent in advanced PCa (~50%)
* c-MYC amplification
more frequent in advanced PCa (~30%)
* NKX3.1 mutations
more frequent in advanced PCa (~80%)
* TMPRSS2/ETS fusions
50-80% of primary PCa
Mazaris et al, Nephro Urol Mon. 2013;5(3); Barbieri CE et al, Urologic Oncology 2014; 32:53e15-53e22
Castration
Resistant PCa
(CRPC)
Traslocazione di ERG,ETV1,ETV4,ETV5 con un gene la cui espressione è
regolata dagli androgeni (TMPRSS2, SLC45A3, NDRG1…)
ERG, ETV1, ETV4 e ETV5 sono fattori di trascrizione appartenenti alla famiglia ETS
Traslocazioni cromosomiche a loro carico sono state individuate in circa il 60% dei casi di
carcinoma prostatico e sono state individuato anche in PIN
Chr. 21
ARE
ERG
TMPRSS2
traslocazione
Chr. 21
ERG
ARE
mRNA
proteina
TMPRSS2 viene over-espresso in presenza di androgeni
(ARE: androgen response element nella regione regolatoria)
Dopo la traslocazione il promotore di TMPRSS2 regola l’espressione di ERG/ETV1/ETV4/ETV5
La traslocazione TMPRSS2/ERG se espressa in prostata normale non è
però in grado di indurre trasformazione tumorale
Probabilmente determina una condizione favorevole all’acquisizione di ulteriori
alterazioni genetiche che portano alla completa trasformazione tumorale
Nuove prospettive diagnostiche e/o terapeutiche?
Traslocazione di ERG/ETV1/ETV4/ETV5
La fusione tra TMPRSS2 e ERG (TMPRSS2/ERG) è il riarrangiamento più frequente
nel cracinoma prostatico (in circa il 50% dei casi)
PIM1
Therapeutic opportunity for ERG positive PCa: radio-sensitization through PARP inhibitors
Han S et al, (2013) Neoplasia 15(10):
1193-1203.
TMPRSS2/ERG: new diagnostic opportunity
Hägglöf C, et al. (2014)
TMPRSS2-ERG Expression Predicts Prostate Cancer Survival and
Associates with Stromal Biomarkers. PLoS ONE 9(2): e86824
Gli stadi precoci del cancro alla prostata sono caratterizzati da una
mantenuta sensibilità all’effetto degli androgeni
Negli stadi più avanzati le cellule tumorali possono acquisire ulteriori mutazioni
genetiche che le rendono indipendenti dall’azione degli androgeni
(AIPC: androgen independent prostate cancer)
Epitelio
normale di
prostata
PIN
Carcinoma
prostatico
Carcinoma
prostatico
metastatico
CRPC
Molecular mechanisms at the basis of progression to CRPC
1. AR amplification/over-expression
30% of CRPC carry AR gene amplification
Visakorpi T et al, Nat Genet 1995; 9: 401-6
AR
AR
AR
AR
AR
AR
AR
ARE
transcription
Waltering KK et al, Increased expression of androgen receptor sensitizes prostate cancer cells
to low levels of androgens, Cancer Research, 2009; 69(81): 8141-9
Molecular mechanisms at the basis of progression to CRPC
2. AR mutations
8%-25% of metastatic lesions
Knudsen KE et al, Trends Endocrinol Metabol, 2010; 21:315-24
Molecular mechanisms at the basis of progression to CRPC
3. AR splice variants
Tepper CG, Cancer Research, 2002; 62: 6606-14
Guo Z et al, Cancer Research, 2009; 69:2305-13
Molecular mechanisms at the basis of progression to CRPC
4. AR post-translational modifications
limited evidence of clinical implication
S210
McCall P et al, Br J Cancer, 2008; 98: 1094-101
AR p-Ser210 was identified to correlate with decreased survival in hormone-therapy
refractory patient samples and can activates AR under low androgen conditions
Molecular mechanisms at the basis of progression to CRPC
5. Intra-tumoral androgen synthesis
Montgomery RB et al, 2008, Cancer Research, 68: 4447-54
La deprivazione di androgeni costituisce il trattamento cardine
del carcinoma prostatico avanzato
Se emergono cloni androgeno-indipendenti
la neoplasia diviene insensibile a questo tipo di terapia
Per questo si è alla ricerca continua di
nuovi targets terapeutici
Diventa molto importante definire gli eventi molecolari alla base della
trasformazione tumorale nel carcinoma prostatico
Nuovi targets terapeutici e nuovi strumenti diagnostici/predittivi
Molecular classification of PCa
PCa
TMPRSS2/ETS+
TMPRSS2/ ETS-
Enriched for p53 mutations
Enriched for PTEN deletion
SPOP mut
NO PI3K pathway lesions
NO p53 lesions
CHD1 deletion
CE Barbieri et al, Nature Genetics, 2012, 44(6): 685-691
CE Barbieri et al, Urologic Oncology, 2014, 32:53e15-53e22
SPOP wt

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