Università degli Studi “Magna Græcia” di Catanzaro Scuola di Farmacia e Nutraceutica Corso di Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Francesco Ortuso Anestetici locali F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 1 Anestetici locali Stimolo Inibizione conduzione del dolore e blocco di recettori del dolore Recettore Anestetici locali Nervi periferici Eliminazione e attenuazione della sensibilità al dolore senza eliminazione della coscienza Midollo spinale Analgesici Talamo Soppressione della sensibilità al dolore e della coscienza Corteccia cerebrale 3 Anestetici generali 3 F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Anestetici locali Meccanismo d’azione Iperpolarizzazione della membrana post-sinaptica mediante inibizione tonica o fasica dei canali per il Na+ voltaggio dipendenti 1) Composti ionici: La maggior parte degli anestetici locali hanno valori di pKa 7-10 -> carica positiva a pH fisiologico. Agiscono su lato interno di membrana 2) Composti che inibiscono la conduzione nervosa ed agiscono su lato esterno di membrana: tetrodotossina e analoghi inibiscono il flusso di ioni sodio. Nessun uso terapeutico per la loro tossicità e scarsa lipofilia. 3) Composti non ionici: alcooli alifatici, benzocaina, alcool benzilico ed inibiscono la conduzione scomponendo l’architettura strutturale della membrana nervosa. (con meccanismo simile a quello degli anestetici generali) F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 2 Anestetici locali Relazione struttura attività Catena di atomi di carbonio Gruppo lipofilo aromatico Sostituenti indispensabili: • Funzione esterea • Funzione ammidica • Funzione eterea • Funzione carbonilica • Funzione amidinica Porzione basica idrofila è un gruppo amminico secondario o terziario La lunghezza può variare tra 6 e 9 Å allungamento aumenta la liposolubilità. la potenza e la tossicità Migliorativi dell’attività • Gruppi ingombranti • Elettron donatori accorciamento favorisce l’idrosolubilità e diminusce potenza e tossicità Deprimenti l’attività • Elettron attrattori Isosteri eterociclici non migliorano l’attività ma aumentano la tossicità. Influenza la farmacocinetica: • ripartizione nel sangue • la distribuzione • il legame alle proteine plasmatiche • l’intensità e la durata d’azione Sostituenti ingombranti rafforzano l’attività Una funzione amminica non è necessaria per l’attività anestetica locale. miglior equilibrio con una catena tra 1 e 3 atomi L’eliminazione ne limita l’attività all’uso topico F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Anestetici locali Effetti collaterali - Dipendenza - Reazioni allergiche - Irritazione tissutale Tossicità Dovuta all’azione su altre membrane eccitabili a livello di - Cuore - Giunzioni neuromuscolari - SNC (azione inibente sui sistemi dotati di recettori canale) F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 3 Anestetici locali R S S Ecgonina S (+) ψ Cocaina Benzoile (Destrocaina) (-) Cocaina NB: l’idrolisi della funzione benzoil esterea azzera l’attività anestetica F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Anestetici locali R semplificazione S Ecgonina α Eucaina Benzoile (-) Cocaina β Eucaina (Betacaina) NB: l’idrolisi della funzione esterea azzera l’attività anestetica Procaina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 4 Anestetici locali OH O O Fenacetina Salicilato di metile Azione antalgica non anestetica chimerizzazione H2N Azione anestetica locale COOCH2CH3 Benzocaina Minore diffusione Procaina NB: l’idrolisi della funzione esterea azzera l’attività anestetica F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Anestetici locali: Amminoesteri R O O C 2 H5 H2N C O CH2 CH2 N H3C(H2C)3HN C CH3 O CH2 CH2 N C2H5 CH3 Clorprocaina R= -Cl Propossicaina R= -OCH3 Tetracaina O O H2N C O CH2 CH2 CH2 N O C CH3 O Amilocaina H2N C CH2 O N C CH3 CH2CH3 C CH2 NH CH3 O CH2 Meprilcaina H2N O CH Esilcaina CH3 C O C4H9 Butacaina C4H9O CH3 C4H9 C NH CH3 O C2H5 C2H5 O CH2 CH2 C3H7O N C2H5 Benoxinato C O CH2 CH2 N C2H5 Proparacaina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 5 Anestetici locali: Amminoammidi CH3 NH C CH3 CH3 O C2H5 CH2 N NH C2H5 Lidocaina O O C CH Etidocaina CH3 C3H7 C3H7 NH N C2H5 C CH N H C2H5 Prilocaina CH3 CH3 CH3 O O NH C NH N CH3 C4H9 CH3 C CH2 N Pirrocaina Bupivacaina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Anestetici locali: Vari Amminoeteri Amminochetoni O C4H9O C CH2CH2 Diclonina N Amminocarbammati Amidine F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 6 Anestetici locali Sintesi della Destrocaina COOCH3 N CHO COOCH3 + + H2N O COOH CHO H2 / Pd COOCH3 N separazione per salificazione con acido chirale H O COOCH3 N OH OH H H O O O COOCH3 N H O Destrocaina O H F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Anestetici locali NO2 NO2 KMnO4/OH- Sintesi Benzocaina, Procaina, Tetracaina NH2 NO2 CH3CH2OH H2 H2SO4 Pd / C Benzocaina CH3 COOH COOC2H5 COOC2H5 C2H5 HOCH2CH2N C2H5 NH2 HOCH2CH2N - CH3CH2OH - CH3CH2OH NH2 C2H5 COOCH2CH2N PROCAINA C2H5 CH3 COOCH2CH2N CH3 1) CH3(CH2)2CHO 2) H2/Pd / C CH3 H3C(H2C)3 HN COOCH2CH2N TETRACAINA CH3 F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 7 Anestetici locali CH3 H2N CH3 NH2 Sintesi della Lidocaina NO2 CH3 CH3 NH2 Decomposizione termica Riduzione CH3 CH3 NHCOCH2Cl NH2 ClCOCH2Cl CH3 CH3 C2H5 HN 2,6-xilidina C2H5 CH3 NHCOCH2N (C2H5)2 Lidocaina CH3 F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Anestetici locali Sintesi della Mepivacaina PCl3 H2/Pd Acido picolinico Acido pipecolinico (CH3)2SO4 Mepivacaina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 8 Anestetici locali Sintesi dell’Amilocaina O CH3 Cl + HO C CH2 N(CH3)2 CH2CH3 O C CH3 O C CH3 CH2 N CH2CH3 CH3 Amilocaina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Anestetici generali F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 9 Anestetici generali Stimolo Inibizione conduzione del dolore e blocco di recettori del dolore Recettore Anestetici locali Nervi periferici Eliminazione e attenuazione della sensibilità al dolore senza eliminazione della coscienza Midollo spinale Analgesici Talamo Soppressione della sensibilità al dolore e della coscienza Corteccia cerebrale 19 Anestetici generali 19 F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Anestetici generali Sono sostanze ad azione deprimente non selettiva sul SNC. Gli anestetici generali sono in grado di produrre una parziale o totale perdita della sensibilità e della coscienza associate a rilassamento muscolare. A livello del SNC sono mediatori del dolore i sistemi glutammatergico, serotoninergico, istaminergico e gabaergico. Riveste un importante ruolo la concentrazione di H+ e K+ Eventi Stadio 1 Analgesia Effetti fisiologici Moderata depressione di centri corticali. Procedura indicata per piccoli interventi che non richiedono rilassamento prolungato. Depressione di centri corticali più elevati e dei centri talamici cui fanno capo tutte le terminazioni sensoriali Aumento della disinibizione di centri riflessi, accompagnata da eccitazione e movimenti involontari dovuta a depressione di neuroni inibitori. Perdita di coscienza accompagnata da movimenti scoordinati ed eccitazione. Aumento di pressione e frequenza cardiaca. Respirazione irregolare Stadio 3 Anestesia Chirurgica 1) Perdita di riflessi spinali 2) Riduzione di riflessi muscolari 3) Paralisi muscoli intercostali 4) Scomparsa di tono muscolare Respiro regolare ed involontario. Man mano che il grado di anestesia diventa profondo le manifestazioni si differenziano nei 4 piani dell’anestesia chirurgica. Stadio 4 Paralisi Paralisi respiratoria e circolatoria (vasomotoria) per depressione di centri vegetativi. Arresto respiratorio. Respirazione mantenuta artificialmente (neuroleptoanalgesia) Stadio 2 Delirio (induzione) (morte prossima) F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 10 Anestetici generali Gassosi e volatili Composto Data Struttura Protossido di azoto 1844 N2O Etere dietilico 1846 C2H5OC2H5 Cloroformio 1847 CHCl3 Etile cloruro 1848 CH3CH2Cl Etilene 1923 CH2=CH2 Viniletere 1934 (CH2CH)2O Ciclopropano 1934 ∆ Tricloroetilene 1934 Cl2C=CHCl Etilvinil etere 1947 C2H5OCH=CH2 Fluorossene 1956 CF3CH2OCH=CH2 Alotano 1956 CF3CHBrCl Metossiflurano 1960 CH3OCF2CHCl2 Enflurano 1972 F2CHOCF2CHFCl Isoflurano 1974 F2CHOCHClCF3 F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Anestetici generali Caratteristiche generali e meccanismo d’azione Appartengono alle più disparate classe di sostanze chimiche: gas nobili, idrocarburi, eteri, alcoli, idrocarburi clorurati, barbiturici, benzodiazepine, steroidi. Sono tutti accomunati da un’elevata lipofilia che ne consente una distribuzione ampia anche a carico del SNC Il meccanismo d’azione è, nella maggior parte dei casi, aspecifico. Si osserva una variazione della permeabilità cellulare o l’interazione con recettori o, ancora, l’inibizione di processi enzimatici. Si pensa che gli anestetici generali inserendosi nelle membrane ne producono l’espansione e la fluidificazione, compromettendo la funzione delle proteine transmembrana (canali, pompe, recettori). Questo ridurrebbe la conduzione di un impulso nervoso. È comunque documentato, per alcune classi di farmaci: 1) l’inibizione delle vie eccitatorie attraverso l’inibizione sistema glutammatergico (chetamina); 2) il potenziamento di attività inibitoria attraverso potenziamento sistema GABAergico (barbituri e benzodiazepine); l’interazione con i recettori oppioidi accoppiati a proteine G che regolano negativamente attività di neuroni del locus coeruleus (oppioidi). Possono essere calssificati in: Anestetici gassosi e volatili o per inalazione Anestetici endovenosi F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 11 Anestetici generali Gassosi e volatili Sintesi del N2O ∆ N 2O NH 4 NO 3 + 2 H 2O 240 ° C Sintesi del Cicloproano Zn BrCH 2 CH 2 CH 2 Br EtOH Sintesi dell’etere dietilico F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Anestetici generali Organici Alogenati Liquidi CF 3 F 3C F F F F O Cl Metossiflurano Cl F 3C F Desflurano Enflurano O F 3C O Sevoflurano CHF2 Isoflurano CF3 CH3 CH 3 O CHF2 O CH F 2 F 3C Isoindokolon F Cl O Cl CF 3 Indokolon Cloroformio F 3C O Cl CH2F F 3C Br Alotano F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 12 Anestetici generali Organici Alogenati Liquidi Sintesi dell’Alotano Cl2 HCl BaOH cloruro di vinile cloruro di vinilidene -HCl Sintesi del Metossiflurano Cl2 HgF2 CH3OH ∆ KOH hv HCl HgCl2 F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Anestetici generali Preanestetici o Anestetici di base O Sono dotati di meccanismo d’azione noto e si dividono in: • Barbiturici (GABAA) • Benzodiazepine (GABAA) • Vari (GABAA | NMDA) R1 H3 C R1 = -CH3 CH3 R2 N H O O R1 = -CH2-CH=CH2 R1 R1 = -C2H5 N H Metoesitale CH3 O R1 = -CH2-CH=CH2 R2 = -CH2-C3H7 Tiamilale Flunitrazepam H3C H3C O O N N OH N Cl C-C2H5 Tiopentale R2 = -CH2-C3H7 R2 S R2 = -CH-C CH3 O HN Diazepam Esobarbitale R2 = N O2 N N O CH3 COCH2R CH3 F CH CH3 Propofol H3C N C2H5 OCH2CON N Cl C2H5 OCH3 Midazolam N F N HO H Alfadolone R = H Alfaxolone R = OCOCH3 COOC2H5 N Etomidato CH2COOnC3H7 Propanidide F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 13 Anestetici generali Preanestetici o Anestetici di base: Chetamina Potente anestetico dissociativo a breve durata d’azione. Utilizzato in chirurgia pediatrica in soggetti asmatici. Somm. per via e.v. Usi: brevi interventi, procedure diagnostiche dolorose. Meccanismo d’azione: -Blocca gli effetti di GLU (antagonista del glutammato) -Azione anestetica dovuta a depressione di sistema talamo-corticale -Azione amnesica e catalettica Metabolismo: Derivato N-demetilato ancora attivo Idrossilazione del cicloesano Stereochimica: L’enantiomero S(+) è 3-5 volte più potente di R(-). Forma racemica utilizzata in terapia. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Anestetici generali Neuroleptoanalgesia Essa riguarda la fase I dell’anestesia ed indica lo stato fisiologico raggiunto in seguito a somministrazione di un analgesico narcotico e di un neurolettico. Questi farmaci sono fra loro sinergici riducendo la sensibilità dolorifica ed il dosaggio di altri anestetici generali. Si produce uno stato di analgesia e di depressione psichica e motoria, priva di perdita di coscienza. Questo tipo di analgesia, assistita dall’uso di miorilassanti, viene adoperata in interventi chirurgici molto lunghi o con i pazienti con rischio di malattie cardiovascolari e pazienti anziani; in interventi chirurgia dermatologica ed estetica, interventi di tipo endoscopico. In principio, la neuroleptoanalgesia veniva utilizzata mediante l’impiego di cocktail litico. Allo stato attuale l’analgesico adoperato è il Fentanile (agonista recettori oppiodi µ) più attivo 100 volte analgesico della morfina. Il Fentanile: breve durata d’azione e somm. per infusione continua. Nella neuroleptoanalgesia, il fentanile è associato al droperidolo (neurolettico butirrofenonico), talvolta con l’introduzione con il N2O. S COOC2H5 Cl N CH2CH2CH2N Clorpromazina N (neurolettico fenotiazinico) S Meperidina CH3 CH3 CH3 (analgesico narcotico) N PrometazinaCH2-CH-N (antistaminico) CH3 CH3 CH3 F COC2H5 N NH N N O O Droperidolo N Fentanile CH2CH2 (neurolettico butirrofenonico) (analgesico narcotico) F. 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