ファームテクジャパン第31巻第１号平成27年１月１日発行（毎月１回１日発行） Vol.31　No.1　January 2015 製剤技術とGMPの最先端技術情報誌 (Vol.31 No.1）座談会 1 CONTENTS 2015 █ 今後10年を見据えた製剤技術とは？（出席者）大石俊家氏，白鳥悟嗣氏，夏山晋氏，福田誠人氏，（司会）山本浩充氏 7 15 █ 日本PDA製薬学会第21回年会−クオリティーカルチャーとは 22 █ 安定性試験研究会第21回例会を開催 24 █ シグマアルドリッチ−シームレスな“抗体−薬物コンジュゲーションサービス”を開始∼Baxter社と協働∼ 25 ファームテクジャパンセミナー実践PIC/S GMP REPORT █ 新しい品質保証の考え方を現場から学ぶ Study of GMP █PQR （製品品質の照査）について（第2回）／角井一郎 █社会に貢献する無菌医薬品の製造・品質管理の在り方（第2回）／角田匡謙，古賀裕香里 █【図解で学ぶPIC/S ＧＭＰ（製剤）／第19回】品質管理−4／榊原敏之 █PIC/SとCSV （3）／荻原健一第1回インターフェックス大阪 in-PHARMA 大阪，再生医療産業化展，メディカルジャパン2015 大阪 ARTICLES █海外メガ企業に学ぶ研究開発戦略（第2回） CMC戦略／残華淳彦 █日本薬局方収載に向けて糖鎖試験法の解説／原園景，石井明子，川崎ナナ █報告ロバート・サミュエル・ランガー教授の京都賞受賞と受賞記念行事／橋田充 █微生物試験法Q＆A−現場の困った！に答える誌上セミナー（第15回）／佐々木次雄 █次世代乾燥技術と創薬への応用（最終回）／大竹聡敏，伊豆津健一，津本浩平 █【医薬品包装設計へのユーザビリティ工学からのアプローチ（第7回）】PTPシートの外観類似性評価方法の検討／大倉典子 █糖鎖構造とバイオ医薬品（後編）／朝井洋明，坂本泉 █欧米におけるOPEXの潮流と日本における必要性第1回／太田信之，石川忠幸，鈴木正隆 █注射剤の剤形選択−開発ステージ戦略／トニー・ピジョン █【医療機器ソフトウェア−ソフトウェアライフサイクルプロセス（第3回）】序文の解説／宇喜多義敬 █製剤研究者が注目する一押しトピック █医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団ニュース（No.87）／津田重城，最上紀美子 27 35 41 47 65 53 81 93 97 103 115 119 123 129 135 139 143 製剤と粒子設計特集医薬品の効率的な製剤設計および品質管理のための測定技術−振動分光法 149 ❶測定技術の解説「テラヘルツ分光法」／寺田勝英 ❷ラマン分光法による医薬品の製造工程設計および品質管理／寺下敬次郎 157 ❸近赤外吸収スペクトル測定法の製剤分野への利用／土肥優史，他 163 ❹ラマン分光法：Kaiser WorkStation ,TruScan RM❺TAS7500/7400シリーズによる医薬品解析 170 ❻製剤研究に貢献する，革新的ラマンイメージングシステムDXRxi❼オンライン錠剤含量測定機 TANDEM 3 システム❽ラマン分光法：Invia Raman spectroscopy microscope❾テラヘルツ分光システムTRシリーズフーリエ変換型近赤外分析計NIRFlex N-500による錠剤の分析例 XDS・近赤外分析計製剤技術 █【製剤と粒子設計】どのようにしてOSDrC®技術は生まれたのか？／尾関有一，猪飼文治，安藤正樹 █【製剤と粒子設計】粒子加工技術分科会平成26年度第２回見学・講演会印象記／大塚製薬工場釧路工場／岡部耕平 █【製剤と粒子設計】第31回製剤と粒子設計シンポジウム印象記／伊井直人 183 191 193 ●行政ニュース 178 自己iPS細胞由来網膜色素上皮細胞に関する評価指標 ●News Topics 197 ●New PRODUCTS 202 ◆次号予告 236 ■World News Topics 203 ガイダンス関連，GMP関連，製剤技術関連，原薬関連，警告書関連 ◇編集顧問大矢晴彦横浜国立大学名誉教授仲井由宣千葉大学名誉教授 ◇編集委員川嶋嘉明愛知学院大学特任教園部授・岐阜薬科大学名誉教授尚公立大学法人宮城大学理事永井恒司（財）永井記念薬学国際交流財団理事長長江晴男 NPO-QAセンター代表副理事 Vol.31 No.1 （2015） 5 PQR （製品品質の照査）について第2回 Update on PQR, PartⅡ 独立行政法人医薬品医療機器総合機構角井一郎 ICHIRO TSUNOI Pharmaceuticals and Medical Devices Agency（PMDA）はじめに前回においては，我が国のGMP規制におけるPQRの位置づけ，運用動向等について，PIC/S GMPガイド及び欧米のGMP規制における規定と比較しながら概説するとともに，厚生労働科学研究の成果などを紹介した。今回は，「製品品質の照査の報告書の記載例」（以下，「記 1）載例」という。）から解説をはじめたい。１．「製品品質の照査の報告書の記載例」について「記載例」の内容について順をおって簡単に触れたい。・製品名・製造販売承認又はGQP取決め又は輸出届の参照先・製品標準書・対象製品ロット，ロットサイズ・対象製造所・主要関連装置・関連ユーティリティー・バリデーション実績・照査対象期間・照査実績・参照手順書等・照査年月日・照査実施責任者の職名及び氏名並びに署名・評価者の職名（品質保証部長）及び氏名並びに署名・承認者の職名（製造管理者）及び氏名並びに署名図１　「製品品質の照査の報告書の記載例」報告書冒頭記載事項まず「記載例」の冒頭で，PQR報告書の表紙に掲げられる表に記載されている事項を列挙したものが図１である。が，それぞれが署名する意味合いをしっかり認識するこ「製品名」，「製造販売承認等の参照先」，「製品標準書」とが大切である。実施責任者は，記載の完全性と正確性の次に「対象製品ロット，ロットサイズ」とある。ここに責任を負うべきであろうし，承認者は，他の製品，製での記載は工夫を要するものであると思われる。例えば，造所としてのGMP全体といった大所高所の観点から，照査対象期間中に，①製造されたロット，②そのうち出対象やアプローチが妥当なものであるかどうかについて荷可否決定のための試験検査を終了したロット，③そのも責任を負うべきであろうと思われる。①から⑫の項目うち出荷可とされたロット，といったように分けておくごとに，担当部署の代表者に，担当部分の記載の正確性必要があるかもしれない。また，出荷試験マチのほか，について確認した旨の署名を求めているようなケースも苦情処理の水平展開等によりホールドとなっている各あるかもしれない。ロットについては，簡単に記述整理しておくとよいかも「記載例」の解説に，「冒頭で過去の照査結果（それにしれない。ついてのマネジメントレビュー結果を含む。）を検証し，照査実施責任者，評価者及び承認者の職名及び氏名をその結果を以下の照査において考慮することが望ましい。」記載する箇所がある。淡々と記載するにとどまっているとある。PIC/S GMPガイドにおいても「taking into Vol.31 No.1 （2015） 2₇ PQR（製品品質の照査）について　第2回 account previous reviews」との規定がある。実際の照査においては，調査，対応，有効性評価等が未了であるためクローズできずに次回照査に持ち越すような案件が少なからず出てくると考えられ，そうしたものが漏れなくカバーされていることを，冒頭で整理・確認しておくことは非常に大事なことだと思われる。また，PQRの結果は，自己点検等とあわせてマネジメントレビューにインプットされることが期待されるが，マネジメントレビューのアウトプットを，それを受けた照査の冒頭で整理・確認しておくことも重要である。PQRとマネジメ重要度A又はBの原料及び資材の受入れ時における試験検査の結果について照査を行った。重要度A又はBの原料及び資材は，原薬「スミレ」10ロット，添加剤「結晶セルロース」2ロット，「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」2ロット，「ヒプロメロース」2ロット，「ステアリン酸マグネシウム」2ロット，PTP包装資材「ポリプロピレンフィルム」４ロット，「アルミニウム箔」４ロット，瓶詰め包装資材「ポリエチレン瓶」３ロット，「ポリプロピレンキャップ」３ロット，「ラベル」４管理単位及び「添付文書」４管理単位であった。いずれの受入試験検査においても不適合となったものはなく，適合率に係る傾向は前回照査対象期間に引き続き管理状態であると判定する。以上より，現時点において，当該製品の原料及び資材に係る現行の規格及び供給者は妥当であると判定する。図２　「記載例」における「①原料・資材」照査の記載（抜粋）ントレビュー，ひいては医薬品品質システムとの関係に対象にこの「原料・資材」を加えようとした際には様々ついては後述する。な議論があり，結果として「especially from new PQR報告書の冒頭記載事項は，「記載例」に示されて sources」というフレーズが加えられたといわれている。いるものに限定される必要はない。例えば，照査の結果，「記載例」の表にも「新規供給者」というカラムが設け必要とされた再バリデーション，CAPAその他の改善にられているところである。ついて，関連のリスク評価結果と合わせまとめておくこ GMP事例集（2013年版）GMP5-16に「原料及び資材はとも一考かと思われる。どこまでが対象となるのか。」という問がある。通例，また，グループ化を行った場合には，PQR報告書の製剤の場合には出荷される製品に含まれる原料及び資材冒頭において，その戦略及び科学的正当化について言及が対象となる，原薬の場合には重要な原料及び資材が対しておく必要があると思われる。なお，グループ化に関象となる，PQRの対象となる項目については手順書にしては，GMP事例集（2013年版）2）のGMP5-13に「どの記載することが望ましい，という回答が記載されている。ような場合に認められるのか」という問があり，「科学供給者評価に関しては，個別製品のPQRの直接の対的な根拠がある場合にはできる。」という回答が示され象とはせずに，別途取りまとめているケースもあるかもている。そして製品とは関係なくグループ化して照査すしれない。無理にそれらの内容をPQR報告書に二度書ることが可能な項目として，「変更」，「安定性モニタリきする必要はないが，容易に参照できるように引用記載ング」，「返品・品質情報・回収」，「従前PQR対応」，「装することが必要かと思われる。置・ユーティリティー適格性」が挙げられている。なお， FDAのCDERは，異なる製品についてはプロセスが類 ②工程管理・規格試験似であるという理由でグループ化してはならない「記載例」における「②工程管理・規格試験」につい（Different products may not be grouped by“similar ての照査の主要部分の記載は図３のとおり。記載例の本 processes”or any other similar approach, because the 文中に，process capability，すなわち「工程能力の評価」 necessary differences in the process and/or に関する記載がある。工程能力指数は，何（承認規格か specifications which make each product unique may 社内規格か）を参照して算出されたものであるかについ result in diﬀerent manufacturing outcomes.）との解説て明示する必要があると思われる。また，仮に盲目的にを示している。工程能力評価だけに頼ってしまったとすると，一連のデーそれでは，「記載例」における「12項目」それぞれのタがもつ重要な示唆，予兆等を見逃すおそれもあること内容について概説したい。に留意が必要かと思われる。 3）「記載例」は触れていないが，過去の照査結果を踏ま ①原料・資材えたトレンディング，再バリデーションの必要性等につ「記載例」における「①原料・資材」についての照査いて言及するようなケースもあり得ると思われる。の主要部分の記載は図２のとおりである。PIC/S GMP また，PIC/S GMPガイドでは明示的に照査対象とはガイドの規定の元となったEU-GMPにおいて，PQRのされていないが，リスクに応じて「重要な工程パラメー 2₈ Vol.31 No.1（2015）第図解で学ぶPIC/S ＧＭＰ（製剤）回 ₁₉ PIC/S ＧＭＰガイドをベースにして品質管理－4 Quality Control-4 ジーエムピーコンサルティング有限会社榊原敏之 TOSHIYUKI SAKAKIBARA GMP Consulting, Inc. 19.1 QC査察の受入れ＜一般論＞査察受入れ筆者案１）GMP査察を受け入れる体制を確立しておく今回はQCのPIC/S GMP査察を取り上げる。PIC/S GMPが導入されてGMP査察はどのように変化するのだろうか。PIC/Sには，「医薬品QCの査察」という査察官用補助文書（PIC/S Aide︲Memoire）がある。QC査察時の査察項目，査察ポイント，質問例が一覧表にされている。このガイドを参考にしてPIC/S GMP査察の内容を紹介しよう。査察に対する感覚は各社各様であると思う。本稿を参考にして，PIC/SのQC査察の受入体制を確立していただければ幸いである。査察受入れの一般論（筆者案）を最初に紹介する（図解 19.1）。査察時には査察官が来社するが，査察官とは査察を実施するプロである。その道の教育を受け，経験も積んでいるため，受入側も構える必要がある。査察は受入体制を整え，受入責任者を中心にして受け入れる。受入体制とは，受入組織，手順書，回答者選任，訓練である。査察の目的および規模によって，受入れ時の人数を柔軟に変えればよい。できるかぎり少人数で受入れ，必要に応じて現場の応援を求めることを勧める。この査察受入体制は監査受入れにも適用すればよい。 ①受入組織・・・責任者，QAと製造とQCの代表で組織 ②受入手順書を準備する ③質問への回答者を選任する ④受入訓練を実施する２）査察の受入体制を監査受け入れにも適用する・・・査察と監査は目的が異なるのだが  規制当局によるGMP査察・・・法令違反の有無  企業によるGMP監査＜初回＞GMP法令遵守の可能性確認＜継続＞契約内容の遵守の確認３）査察をあたりまえに受け入れよう  特別なものにしない  直前の大がかりな準備で対応できるものではない  海外からの査察や監査には「特別な準備」も必要４）まっとうな取り組みをする  各部署の本丸が査察の重点になるように計画する  ささいな指摘を受けないように準備をする５）査察受入時の注意事項 ①回答者を育てる ②使用する「説明書」を準備しておく・・・徐々に備えればよい ③文書（SOP等）に記載されていないことを話さない（答えない） ④実行していないことを話さない ⑤実行できそうもないことを約束しない ⇐ 指摘に対して図解19.1 GMP査察（Inspection）とは，厚生労働省，都道府県の薬務課，米国FDA等の規制当局が行う調査であり，医薬ために企業が供給業者に対して行うことが多い。ただし，品製造作業が法令を遵守して行われていることを確認す初回監査時にはまだ約束事がないので，GMP法令遵守ることである。もし違反があれば指摘し，是正を求める。の可能性確認が目的になる。継続監査では，約束事すな一方，GMP監査（Audit）は聴聞および／または検査の意わち契約事項が遵守されていることを確認するのが目的味であり，「約束どおりに行われていることを確認する」になる。査察と監査は目的が異なるが，同じ体制で受け Vol.31 No.1 （2015） 41 海外メガ企業に学ぶ研究開発戦略第２回　CMC戦略 Research and Development strategies at Mega Pharma 武田薬品工業株式会社残華淳彦 ATSUHIKO ZANKA Takeda Pharmaceutical Company Limited 含んでいる可能性も否定できない。これらの課題がはじめに Phase 2臨床試験をはじめとするピボタルな臨床試験段階で明らかになり，再び青いリンゴを収穫してきても，前号では，確実な製品創出に最も重要な要素は「選択他社が類似の技術で同類の候補品を開発している状況下と集中」，「他社品との差別化を可能にする自社独自技術」ではすでに時遅し，である。であることを述べた。数多くの疾患領域で患者に有効なこのような背景から，2000年以降，各製薬企業では特医薬品が開発されている環境下では，他社品と明確な差にPhase 1臨床試験までの開発のスピードアップと，こ別化ポイントを有する，特徴ある医薬品でなければ新薬の段階での化合物の素養，特に薬物動態，ヒトへの有効として社会に受け入れられることは困難であり，たとえ性確認，できれば安全性の確実な見極めが重要な課題と上市できた場合でもそれまでに要した研究開発費の回収なっている。筆者は「なぜ，海外のメガ企業では，前臨は困難である。対象疾患が限られている現状では，数多床試験結果が得られた時点からPhase 1臨床試験開始まくの製薬企業が類似の新薬開発を目指していることも事での期間がかように短いのか？」との疑問が常にあった。実であり，かつ人材の移動が頻繁に発生し，技術情報のもし，前臨床試験に基づくヒト予測をより早く，より安共有化が極めてスムースに進む研究環境下では，純粋な価にPhase 1臨床試験にて確認できれば，これは研究開自社独自技術，経験を長期に維持することは難しく，結発効率の大幅な向上となり，最終的にはより良い製品を，局はその技術を用いて，いかに早く開発に値する候補品より早く患者に届けることとなる。を見出すかが大きな鍵となっている。この疑問を解くべく，2003年９月，欧州メガ企業を訪ヒト臨床試験結果の予測技術は大きく発展したが，新問し，本部長，研究所長の方々にインタビューを行い，たな作用機序を有する新薬候補品については，臨床試験その足で英国に渡り，MHRAを訪問して得られた情報をで期待を裏切る結果となることも少なくはない。この最基にPhase 1臨床試験について協議した。また，同時にも大きな原因は，最新の前臨床研究技術を用いても臨床他の欧州メガ企業担当者にお会いし，研究開発戦略につ試験結果を前もって完全に読みきることは困難であるこいてご指導いただいた。その後，2005年に米国メガ企業とに尽きるが，同時に医薬品開発の世界では特に2000年の研究所長に同様の内容でインタビューする機会を得た。以降は，赤く熟してよい香りのする，かつ手が届くリン本稿は，この３社から提供いただいた情報の中で，ゴはすべて取りつくしており，残っているのは木のてっ CMC戦略に関する部分をまとめたものである。2003～ぺんにある，未熟な青いリンゴのみであることもあげら 2005年当時の話であり，いくぶん古い情報ではあるが，れる。製薬企業は，in vitro評価という技術で木に登り，研究開発の生産性向上，その中でもとりわけ，「真に開これをもぎ取り，手の中で大事に熟させるものの，しょ発に値するものをより早く，より確実に見出す」というせんは将来を予想した収穫物にすぎず，この段階ではヒのは製薬企業の永遠の課題であり，いただいた情報は色トでの有効性には確信が持てない。また，未熟果である褪せていないと信じる。なお，各社の担当者からは，「提がゆえ，そのときは小さな傷にすぎないが，その後の臨供した情報が，最終的に患者のためになるのであれば，床開発段階で被験者，患者の安全性という大きな問題をそのために日本の製薬企業の新薬創出への参考になれば Vol.31 No.1 （2015） 53 日本薬局方収載に向けて糖鎖試験法の解説 A Comment on Japanese Pharmacopoeia glycan analysis of glycoproteins 国立医薬品食品衛生研究所生物薬品部原園　景，石井明子，川崎ナナ AKIRA HARAZONO, AKIKO ISHII, NANA KAWASAKI Division of Biological Chemistry and Biologicals, National Institute of Health Sciences 高く，不均一性を示す。糖鎖の役割について多くの研究はじめにがなされ，生物活性や抗原性などバイオ医薬品の有効性および安全性に影響を及ぼし得ることが明らかにされて 1985年にインスリンが開発されて以降，多くのバイオきた1, 2）。バイオ医薬品の糖鎖プロファイルは，細胞株，医薬品が開発され，製造・販売されている。糖鎖修飾は培養条件の違いなどさまざまな要因により変動する3, 4）。普遍的な翻訳後修飾であり，インスリン，インスリンアそこで，特性解析にて徹底的に糖鎖修飾の分析を行い，ナログ，成長ホルモン，一部のG-CSF，ヒト血清アル有効性安全性評価の結果と合わせたリスク評価に基づき，ブミンおよび血液凝固第�因子（申請中）等を除くと，バ適切な品質確保のための方策を設定する5～7）。この方策イオ医薬品のほとんどは糖タンパク質である（図１）。糖には，原材料の管理，工程パラメータの管理，工程内管タンパク質に結合している糖鎖の構造は複雑で多様性が理試験，原薬あるいは製剤の規格及び試験方法が含まれ 1985 ﾎﾙﾓﾝｻｲﾄｶｲﾝ 1990 インスリンソマトロピンインターフェロンベータ 1995 セルモロイキンメカセルミンテセロイキンカルペリチドインターフェロンアルファ（NAMALWA）グルカゴンインターフェロンアルファ-2b インターフェロンアルファ（BALL-1）インターフェロンベータインターフェロンガンマ-1a エポエチンアルファエポエチンベータフィルグラスチムレノグラスチム酵素類 2000 インスリングルリジンインスリンアスパルトインスリンデグルデクインスリンデテミルペグビソマントテリパラチドインターフェロンベータ-1b リラグルチドインターフェロンアルファコン-1 メトレレプチンペグインターフェロンアルファ-2a ペグインターフェロンアルファ-2b インスリングラルギンインターフェロンベータ-1a トラフェルミンナルトグラスチムアルテプラーゼパミテプラーゼラロニダーゼオクトコグアルファルリオクトコグアルファエプタコグアルファムロモナブ-CD3 ダルベポエチンアルファフォリトロピンベータホリトロピンアルファアガルシダーゼベータモンテプラーゼイミグルセラーゼ抗体類（承認年） 2010 2005 インスリンリスプロリツキシマブトラスツズマブパリビズマブインフリキシマブバシリキシマブペグフィルグラスチムエポエチンベータペゴルラスブリカーゼノナコグアルファアガルシダーゼアルファイデュルスルファーゼベラグルセラーゼアルファドルナーゼアルファアルグルコシダーゼアルファツロクトコグアルファエフトレノナコグアルファガルスルファーゼトロンボモジュリンアルファトシリズマブゲムツズマブオゾガマイシンウステキヌマブゴリムマブカナキヌマブベバシズマブイブリツモマブチウキセタンアダリムマブセツキシマブデノスマブモガムリズマブオマリズマブセルトリズマブペゴルラニビズマブエクリズマブパニツムマブオファツムマブペルツズマブトラスツズマブエムタンシンブレンツキシマブベドチンナタリズマブエタネルセプトその他ニボルマブアレムツズマブアバタセプトロミプロスチムアフリベルセプト⼈⾎清アルブミン図１　日本で承認されたバイオ医薬品の一覧ワクチンおよび後続品は除く（糖タンパク質を赤で示す）。 Vol.31 No.1 （2015） 81 PPD 製剤技術製剤と粒子設計特集医薬品の効率的な製剤設計および品質管理のための測定技術－振動分光法 ₁ 測定技術の解説「テラヘルツ分光法」 Introduction to analytical technology : Terahertz spectroscopy 東邦大学薬学部寺田勝英 KATSUHIDE TERADA Toho University 多くの試料が透明である。すなわち，0.5～３THzの周はじめに波数領域は透過性が高くスペクトルの取得が可能である。テラヘルツ分光法では透過性の高さを利用し，固形製剤テラヘルツ分光法は，0.1～10THzの周波数領域（テラを透過法でラスタースキャン（入射波に垂直な面内で試ヘルツ領域）を測定範囲とする。この領域は，近年まで料を二次元的に移動させて測定する手法）することで，操作可能な単一もしくは可変周波数を持つ光源がなく，二次元の分光イメージの測定が可能である。また，固形さらに低温冷却型の高感度検出器が必要であったことか製剤を反射法で測定した場合，透過性が高いため，テラら，これまで産業界においてほとんど利用されることはヘルツ波の入射面である製剤表面に加えて入射面とは反なかった。1990年代初頭に100フェムト秒（1fs=10 s）以対側の製剤表面からの反射波も検知することができる。下の光パルスを発振する固体のレーザーが市販されるよテラヘルツ分光法の医薬品への応用を考えるとスペクうになり，パルス状のテラヘルツ波の発生と検出が可能トルの利用とイメージングの利用に大きく分けられる。になったことで，テラヘルツ時間領域分光法（Terahertz 本稿では，われわれの研究をもとにテラヘルツ分光技術 time-domain spectroscopy）が確立され，さまざまな研を原薬や製剤に応用した例を紹介する。 -15 究分野にテラヘルツ分光法の応用が可能となった。テラヘルツ時間領域分光法は，測定試料を透過した後に生じるパルス状のテラヘルツ波の時間波形を測定し，それを１．製剤に含まれる主薬の結晶多形および疑似結晶多形の定量分析フーリエ変換することによって周波数ごとの振幅と位相結晶多形の定性および定量分析に汎用される分析技術情報を得る新しい分光法である。また，試料内での多重は粉末X線回折法である。近年，NIR法やラマン分光法反射は時間波形において時間軸上で分離表示されるため，など，製剤を非破壊で分析可能な分光学的手法が，同じ試料内におけるテラヘルツ波の伝播の履歴もとらえるこ目的で適用されるようになった。とりわけテラヘルツ分とができるという特徴がある。光法は，主薬の結晶化度および結晶多形の新しい分析技テラヘルツ分光法の周波数（0.1～10THz）領域では，術として期待されており，いくつかの化合物を使った分分子内振動や分子間フォノン振動，すなわち結晶の分子析結果が報告されている。テラヘルツ分光法は分子同士間振動をとらえるため，有機結晶の結晶多形に対して非の結合状態（すなわち結晶形）に起因するエネルギーの検常に敏感である。したがって，固形製剤中の主薬が結晶出に優れるため結晶多形の分析に適している。例えばト多形を持つ場合には，結晶形の同定に適用可能である。ルブタミド，カルバマゼピンなどの結晶多形の２次微分分光法では，試料固有のスペクトル（指紋スペクトル）をスペクトルでは明確に結晶多形を識別できる。また，非測定することで，試料の定性および定量分析が可能であ晶質は吸収を持たないので結晶化度の違いを区別するこる。ほとんどの指紋スペクトルは0.5THz以上の周波数ともできる。粉末Ｘ線回折や熱分析では区別しにくかっ領域に存在し，また３THz以下の周波数領域においてはた結晶多形の識別が，テラヘルツ分光法を用いると容易＊本欄は，製剤と粒子設計部会の企画・編集によるものである。 Vol.31 No.1 （2015） 14₉ PPD 製剤技術製剤と粒子設計特集医薬品の効率的な製剤設計および品質管理のための測定技術－振動分光法 1 測定技術の解説「テラヘルツ分光法」ルとしてアットラインあるいはインライン測定に応用で 2.8 7 2.4 6 Absorbance 2 5 1.2 3 0.8 0.9 1.0 ることで，製剤の表層部分ではなく錠剤内部も含む定量分析が可能となる。Fig.２には，テラヘルツ反射法によ 100% 90% 80% 75% 50% 25% 0% 1.6 4 きる可能性がある。さらに，テラヘルツ反射法を適用す Mixing ratio of theophylline anhydrous form 1.1 2 る分析方法の装置を示した。時間波形において，X軸は検出器が反射波を検出した時間，Y軸は反射波の強度を表す。図中に示したピークaは製剤底面部からの反射波， 1 0 ピークbは製剤の上面部からの反射波を表す。ピークb 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 は製剤内部を通過した反射波であり，製剤の表層部分だ 1.6 Frequency（THz）けではなく内部の情報も含んでいる。透過するテラヘル Fig.１　Terahertz spectra of theophylline tablets ツ波を検出し反射波の強度を向上させることを目的としに区別できたとの報告もある1）。モデル医薬品としてテて，テラヘルツ分光装置の鏡面としてアルミニウム板をオフィリンを含む錠剤中のテオフィリン無水物を定量し製剤の上面部に設置した。図中eで表されるピークは製た例を示す。0.98THzにテオフィリン無水物の吸収ピー剤の上面部からの反射波を表し，fおよびgは多重反射波クが認められるが，添加剤として用いた結晶セルロース，を表す。この時間波形においてピークeの強度が最大でステアリン酸マグネシウムはこの領域に吸収は認められあったため，テラヘルツスペクトルの取得にはピークe ない。さらにテオフィリン1水和物もこの領域に吸収をの時間範囲のみを利用することにした。モデル医薬品と持たない。そこで，テオフィリン無水物と水和物の混合して用いたサリチル酸ナトリウムのスペクトルはFig.３比を変化させてスペクトルを測定するとFig.１のようにのようになり，良好な精度で定量できることが確認されなる。この0.98THz付近の周波数領域を多変量解析すると，高い精度で無水物の定量分析が可能である2）。 2.2 8 ２．テラヘルツ反射法を応用した製剤中の主薬の迅速定量分析 1.7 7 Absorbance 医薬品製造において，含量均一性試験を含め製剤中の主薬の定量分析は，製剤の品質を保証するのに重要である。近年，工程におけるデータ収集ならびに得られたデー 6 1.2 5 0.7 4 0.2 3 2 タをもとに工程を管理するシステムとしてPAT （Process 130% 115% 100% 85% 75% 1 Analytical Technology）が注目されている。通常は高速 0 液体クロマトグラフィー法が主薬の定量分析法として汎 -1 用されているが，製造工程中において非破壊的に製剤を分析する代替法の検討が進められている。テラヘルツ分 0 a Amplitude （V） c b tablet 0.6 without plate e 0.4 d 0.2 f b sample stage detector g 0 plate with plate -0.2 -0.4 a incident beam 0 10 20 30 40 Time （psec） 50 60 d e f g detector Fig.２　Time-dimain spectra of mannitol tablet with and without an aluminum plate 150 Vol.31 No.1（2015） 0.5 1 Frequency（THz） 1.5 Fig.３　Terahertz spectra of sodium salicylate tablets 光法は製造工程での分析に有用な技術であり，PATツー 0.8 0.25 0.35 0.45 0.55 2