放射線基礎医学放射線治療部小林雅夫放射線の使用場面放射線診断（単純写真、ＣＴ、血管造影）放射線同位元素(Radio isotope ; RI) 放射線治療（外部照射、小線源治療）非破壊検査癌治療の３本の矢・手術・・・・・・局所療法。病巣が一部に限局する場合。・化学療法・・全身療法で。全身に広がる病巣に。・放射線治療・・局所療法である。侵襲は尐ない。（しかし、放射線治療、化学療法の専門医はまだまだ足りない現状）集学的治療は、単独治療による効果に限界がある疾患に対し行われる。放射線治療とはどれだけ効果があるのか？舌癌 T2N0症例舌左縁の4cm病変治療前組織内照射１週後舌を切除しないので、嚥下、発声への影響なし組織内照射３週後セシウム針による（γ線を出す）組織内照射晩期影響乳房温存療法後5年 thermography 晩期影響 Kasabach-Merritt syndrome Before RT 5 years after RT 照射側患肢が短い放射線治療の歴史 ■ 1895年；レントゲンによるX線の発見、しかし生物作用については記載なし。 ■ 1896年；表在性疾患（皮膚結核、血管性母斑、菌状息肉腫、皮膚癌、湿疹）へのX線 ■ ■ ■ ■ ■ への治療が行われる。 1898年；ラジウムの発見。 1906年；ラジウムよりα、β線をカットし、γ線のみ取り出し皮膚疾患への治療へ。 1913年；真空管の普及で160~200kVpの高電圧の強力かつ安定したX線が使用可。 1923年；放射線量測定のための電離槽が初めて完成。 1927年～；線量の分割方法、病巣への集中方法の研究。子宮頸癌や頭頸部癌で分割照射が行われる。現在に通じるところである。 ■ 以後、照射に対する生物効果の影響についていろいろな検討がされた。本日は放射線の生物学的一面を知ってもらいたい。放射線障害の発見と防護の歴史 ■ 1896年；Daniel:乾板と頭の間にコインを置いてコインのX線写真を撮った．21 ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ 日後にX線管球側の頭髪が脱毛した． 1896年；Clausen:X線透視を見世物にする．皮膚紅斑，脱毛，落屑，皮膚癌． 1896年；Freund:有毛性母斑症のX線治療に成功． 1920年代；放射線障害の発生を防止し，安全に配慮する思想の芽生え． 1928年；国際X線ラジウム防護委員会が設置；急性放射線障害の防止． 1940年；核爆弾の開発と使用． 1950年；国際放射線防護委員会(ICRP)へ発展． 1957年；放射線障害防止法制定（日本) ….放射線に対する正しい認識が求められる。全国では放射線治療装置は１１００台を超える台数だが、放射線治療認定医は617名(H20年)ほどである。まだまだ足りない。確率的影響および確定的影響の分子細胞レベルの変化分子レベル細胞レベル細胞の種類臨床的影響生殖細胞遺伝的影響体細胞がん生殖細胞不妊体細胞組織・臓器の損傷突然変異 DNA損傷細胞死細胞変性防護上の影響確率的影響 (単一細胞の損傷が原因) 確定的影響 (多細胞の損傷が原因) 放射線の歴史は正常組織におこる障害と腫瘍に対する反応への検討から始まった放射線とは狭義には、物質を電離、励起させる電離放射線のことを放射線という。 – 電磁放射線 X線・ガンマ線光としての性質と粒子としての性質から光子(Photon)と呼ぶ。 – 粒子線電子・中性子・陽子・パイ中間子・イオン・原子核を加速した粒子線。放射線の種類 – 電磁放射線（電気および磁気エネルギーの波, 波長のごく短い光） X線・γ（ガンマ）線光としての性質と粒子としての性質から光子(Photon)と呼ぶ。エネルギーの塊と考えられる。間接電離放射線で、それ自体は化学的生物学的な障害は発生しないが、それが通り抜ける物体に吸収されるとき、そこにエネルギーを与えて、生物学的作用を果たす。 γ線と X線の使用場面電子を装置内で高エネルギーに加速する。その電子をタングステンなどの標的にたたきつけ、その結果、X線に変換する。セシウム針からでるγ線は核内の反応から生じる。 X線の発生加速した電子の運動が X線のエネルギーに変化した。 X線電子線入射したX線のエネルギーが電子線に作用し、核外へ。波長の異なるX線がでる。 X線 γ（ガンマ）線の発生 X線と異なり、核内反応で生ずる γ線放射線の種類 – 粒子線電子・中性子・陽子・パイ中間子・イオン・原子核を加速した粒子線。直接電離放射線といい、それ自身が十分な運動エネルギーをもち、吸収体を通り抜けるとき、その原子構造を変え、化学的・生物学的作用を果たす。 → 粒子線のいろいろ重粒子とは電子より重い粒子のことである。日本では、炭素イオン以上の重イオンを重粒子と呼ぶ。重粒子重イオン⇨重粒子２０Ｎｅ１２Ｃ１ｎネオン質量比２０カーボン（炭素）：１２１H 中性子：１パイ中間子陽子：１ｅ- π- ： 1/7 ：南東北病院電子Ｘ線ガンマ線 1/1800 不破先生ご厚意放射性同位元素の壊変 γ線 β線（電子線）放射性同位元素の壊変 α線(ヘリウム分子) 透過性 α線 β線 γ線 X線中性子線紙アルミなどの薄い金属鉛や鉄水やコンクリート電離放射線の透過性 100 KV X-ray 4 MV X-ray 10 MV X-ray 10 MeV electron 体表面放射線が体に当たると例えば、全身に10Gyという放射線が照射された。どうなるのだろう？放射線のエネルギーは？短期間で半数以上の人間を致死させてしまう。放射線のエネルギー – 照射線量 – 吸収線量（ある容積要素内の物質において、電離放射線によって付与された平均エネルギーを物質の質量で除したもの） 1 Kgの物質が1 Jのエネルギーを吸収する線量を1 Gy (1 Gy=1 J/kg)。 1 J=0.239 cal. 10 Gyの致死線量の投与によっても、わずか0.00239℃の温度上昇のみ物質に吸収された放射線のエネルギーは最後に熱になるので，熱量として測定できる。熱エネルギーならば、僅かであるが、このエネルギーで放射線はヒトを殺してしまう。放射線障害（原爆、核実験、動物実験での突然変異）への関心から、放射線生物学の研究が進んだ。考えとしては、放射線がヒトの体にある局所的な標的に当たると生命活動を傷害させる。放射線の生物作用の時間経過時間（秒）０１０－１８１０－１２１０－６１００数十分時日～月数年数十年放射線作用照射電離・励起ラジカル形成 →分子反応 DNA損傷 DNA修復細胞死・染色体異常組織障害・個体死発ガン遺伝的影響物理的過程化学的過程生物学的過程間接作用と直接作用生物学的効果は細胞が放射線のエネルギーを吸収することで始まる間接作用（細胞内の水分）放射線が細胞内の主に水に作用し、遊離基(free radical)を発生させ、そのラジカルがターゲットに障害発生させる。直接作用（細胞内のDNA) 荷電粒子線（電子線）やX線による２次電子が、DNA分子を直接電離励起する。 HALL 放射線生物学参照電離放射線によるDNAへの影響（確認） DNA分子はデオキシリボースとよばれる糖と、リン酸や塩基からなるヌクレオチドで構成。塩基にはアデニン、グアニン、シトシン、チミンの４種類ある。 – 塩基の損傷 – 塩基の遊離 – 1本鎖・2本鎖切断２本鎖切断の頻度は１本鎖の６～８分の１ – DNA分子間架橋約５個の２本鎖切断に対して１個の分子間架橋が生じる。放射線によるDNAの単鎖および二重鎖切断の図 A: 正常な二重らせん構造 B: 単鎖の切断。容易に修復 C: 両鎖に切断。しかし切断部が離れているため、個々の切断として修復される。 D: 切断部が２，３の塩基対しか離れていなければ、二重鎖切断となり、染色分体が２つの部分に分かれる。 → 細胞死、突然死、発癌へ HALL 放射線生物学より DNAの損傷の種類と量傷の種類自然の傷（／細胞／日）放射線の傷（／細胞／１ｍSv）塩基損傷 20,000 0.3 1本鎖切断 50,000 1 2本鎖切断 10 0.03 DNAの２本鎖切断は、自然に毎日細胞1個あたりに約10個発生していると推定されます。放射線を1日に受ける自然放射線の平均の強さの365倍受けると、毎日１ｍSvになり、この程度の被ばくによる2本鎖切断は毎日0.03個で、自然の傷の0.3％です。この程度なら、自然の傷の治癒機能の範囲内で、私たちの身体はびくともしないでしょう。『人は放射線になぜ弱いか』近藤宗平講談社ブルーバックスＤＮＡ損傷修復可能細胞生存修復不可能分裂死アポトーシス修復系の存在が重要なのは、紫外線損傷の修復機構を先天的に欠損した色素性乾皮症患者（遺伝性）が紫外線に高感受性であり、太陽紫外線による皮膚癌になりやすい普段我々が何気なく過ごしているが、体では損傷・修復を繰り返す DNA修復機構（１００秒）…（生物が生存可能になる） – 塩基除去修復：損傷を受けた塩基を含む1〜数ヌクレオチドの除去と修復合成 – ヌクレオチド除去修復：損傷を含む数十ヌクレオチドの除去と修復合成 – ミスマッチ修復：ミスマッチを含む長いヌクレオチドの除去と修復合成 – 組換え修復：DNA鎖の組換えと修復合成除去修復塩基除去修復：損傷を受けた塩基を含む1〜数ヌクレオチドの除去と修復合成。損傷塩基をDNAグリコシダーゼにより切り出し、生じた脱プリン/ピリミジン部位（AP部位）のDNA１本鎖をAPエンドヌクレアーゼが切る。以後、DNA合成酵素が正常なヌクレオチドを修復合成する。ヌクレオチド除去修復：上と異なり、損傷した塩基を含む広い領域をまず大きく切り取る。取り除かれた部分をDNAポリメラーゼやDNA リガーゼなどの酵素を使い合成し直し、修復する。複製後修復娘鎖に隙間を残し複製損傷組換え修復：DNA鎖の組換えと修復合成。損傷のない他方の鎖の組み換えで損傷部位を補充後、損傷のないDNAに生じた隙間を埋めて閉じる。（２本鎖のとき重要）娘鎖にある同じ配列を借用（組み換え）修復合成切断酵素消化酵素修復合成ミスマッチ修復：ミスマッチを含む長いヌクレオチドの除去と修復合成。（DNA複製中のエラーをチェックして修復例えばAとT、CとGという正しい対合を確認、これで、全体のエラーは0.0001%） DNA２本鎖切断修復機構 DNA二重鎖切断の修復に失敗すると大量のDNA 消失可能性大。他の損傷と比較し頻度尐致死作用大 DNA二重鎖切断の修復に関わる・・・非相同末端結合 (non-homologous end-joining) 相同組換え (homologous recombination) NHEJ と HR 非相同末端結合相同組換えがんの生物学ワインバーグ著 NHEJ と HR 非相同末端結合 G1-S期で重要放射線による二本鎖修復の主な回復形態修復エラーが多い相同組換え S-G2期で重要姉妹染色分体を欠損する G1 期ではみられない放射線による二本鎖修復の 10% 修復エラーはほとんど無し放射線の細胞へ与える影響 – 細胞分裂の遅れ G2期にある細胞がM期への移行に遅れる現象をG2-Block – 細胞死間期死（interphase death）と増殖死（reproductive death）アポトーシス(apoptosis)とネクローシス(necrosis) – 細胞周期と放射線感受性放射線高感受性；G2-M期放射線低感受性；S期後半 – 細胞の回復亜致死損傷からの回復(SLD repair) 潜在的致死損傷からの回復(PLD repair) 細胞分裂の遅れ（G2-Block） G2-Block HALL 放射線生物学より放射線を照射された細胞は、細胞分裂の遅延（mitotic delay）が起こるが、やがて正常に戻る。この過程は一過性で遺伝子や染色体の変化には関係しない。放射線照射直後にみられる細胞分裂阻害・分裂阻害がG2期の中頃または終わりにおこるが、この点を通り越した細胞は照射後でもM期に入り正常に分裂を完了・分裂前期の細胞が照射によって染色体のほぐれをおこし、形態的により早い時期や G2期に戻される。細胞が放射線損傷を修復する時間を稼ぐために積極的に細胞周期の進行をストップする機構 G2期にある細胞がM期への移行の遅れる現象をG2-Block。放射線による細胞周期調節チェックポイント細胞周期 G1/S ATM→p53→p21 他にATRを介する経路も p21がCdk2を阻害 → 細胞周期停止 S ATM→Chk2 Chk2がCdc25Aを不活性化→ 細胞周期停止 G2/M ATM→Chk2 他にATRを介する経路も Chk2がCdc25Cを不活性化→ 細胞周期停止細胞周期各期での放射線感受性 (Brookhaven Natl. Lab. Report 50203 (C-57), p97, 1969) 放射線高感受性；G2-M期放射線低感受性；S期後半分割照射では照射直後に生残った低感受性周期細胞が再び高感受性周期に移行する（Redistribution） G2期後半からM期で感受性が高い理由 DNA損傷を修復する時間が必要分裂する前に修復細胞周期の進行を止める S期後半~G2前半の放射線抵抗性の原因は、その時期に相同組換えが作用するため細胞死間期死（interphase death）と増殖死（reproductive death）照射線量が高くなると細胞は直ちに死ぬか、あるいは数回分裂して死ぬ。前者は間期死、後者は増殖死。間期死は増殖死より大きい線量を必要とする。骨髄細胞、リンパ球などは数Gyで増殖死を起こす。このような細胞は分裂能が高いことが特徴の細胞である。しばしば巨細胞となり、最終的には細胞死に至る。間期死は細胞分裂を介することなく照射後１～２時間後に代謝が止まって死ぬ。形態的にはアポトーシスと呼ばれる (Kerrが1972年に概念を提唱) 。リンパ球や卵細胞は数十 cGyから数Gyで間期死をおこすが、非分裂細胞の筋肉、神経細胞などは大線量が必要である。線量(全身急性被ばく)* 死亡に関連する影響死亡までの期間 3 〜 5 Gy 骨髄障害 (LD50/60) 30 〜 60 日 5 〜 15 Gy 消化管および肺障害** 10 〜 20 日 > 15 Gy 神経系障害 1〜5日 (ICRP Publ.60) 細胞死 ThomlinsonとGrayがヒト気管支癌の病理組織学研究よりネクローシス(necrosis) 傷害を受けた細胞の受動的・病理的死。細胞の膨化・ミトコンドリアの変化がおこる。アポトーシス(apoptosis) プログラムされた能動的・生理的細胞死。形態学的に２期からなり、第１期では細胞は凝縮し膜を取り囲んだ小体（アポトーシス小体）を生じる。第２期では近接した細胞によりこの小体が食され消化される。（被曝して傷害された細胞を、回復が見込まれない場合、積極的に生体より排除する機構）他にAutophagy（細胞内の蛋白を自ら分解）、 Senescenceも認める照射により核の肥大化を招いた血管内皮細胞放射線の細胞への作用と細胞死の機序（JASTRO 教育スライドより）増殖死は、細胞周期を繰り返すうちに細胞崩壊を示すもので、ネクローシス（他殺）と呼ばれる。間期死は、最近認識されるようになったアポトーシス（自殺）に類似するものと考えられている。 1 7 2 apoptosis 4 8 6 necrosis 細胞の縮小核クロマチン凝縮 DNA断片化 ↓ アポトーシス小体（細胞内容物の流出なし） ↓ 炎症無く短時間で処理 Kerrの図より改変放射線 DNA2本鎖切断(DSB) （初期開始信号）電離放射線では DSBが重要！ ATMが重要センサー ATMは、クロマチンの構造変化を認識して活性化する p53 トランスデユーサー p53R2 エフェクター DNA修復非相同末端再結合;相同組換え修復 p21 Bax エフェクター細胞周期進行制御 G1, S, G2 arrest エフェクターアポトーシスネクローシス低線量•低線量率放射線による生物影響発現監修大西武雄 2003 より改変膜からの細胞死シグナルスフィンゴミエリン膜スフィンゴミエリナーゼセラミド MAPKKK分子 MAPKK分子 MAPK分子 MEKK1/2/4, ASK1 etc P P MKK4, MKK7 P P P P MKK3, MKK6 P P p38 JNK/SAPK アポトーシス低線量•低線量率放射線による生物影響発現監修大西武雄 2003 より改変膜からの生存シグナル PI3-K/Akt 経路 JASTRO 教育スライドより放射線照射でも活性化が起こる PI3-K Akt ミトコンドリア膜からの生存シグナル MEK/ERK 経路 Cell survival JASTRO 教育スライドより MEK/ERK 経路放射線誘導アポトーシスシグナル伝達機構（癌・放射線療法2002 より引用）放射線による細胞死のまとめ（ JASTRO教育講演より）アポトーシスおよび関連するシグナル伝達，蛋白，遺伝子が注目されるが，放射線治療では分裂死，壊死(necrosis)も重要放射線高感受性の腫瘍（リンパ腫），正常組織（リンパ球，小腸クリプト細胞）の細胞死ではp53依存性のアポトーシスが主体だが，半減期が非常に短く（2~6時間という仮定）実態は不明抵抗性組織では分裂死，壊死の関与が大きいとするが，十分には分かってない細胞動態による組織分類と放射線感受性 – – – – static cell population: まったく分裂しない細胞で構成された組織で筋肉や神経等であり，放射線抵抗性といわれている。 expanding cell population: ゆっくりではあるがある年齢までは細胞数が増加する細胞集団で，肝臓や腎臓などの実質臓器で放射線に比較的抵抗性といわれている。 renewing cell population: 分裂は盛んであるが，脱落する細胞と新生する細胞の数は同じであり，造血組織，小腸，皮膚，水晶体上皮などが属し，放射線感受性が高い。 neoplastic cell population: 自己制御を受けずに脱落する細胞より増殖する細胞数が多い細胞集団であり，腫瘍組織が相当する。正常組織および悪性腫瘍の相対的放射線感受性 Bergonie-Tribondeau law （ベルゴニー・トリボンドーの法則）放射線に対する感受性を予測する指標。ラット睾丸精細管の放射線効果から導いた法則。分裂頻度が高い（細胞周期が短い）細胞ほど、放射線への感受性が高い分化度が低い細胞ほど、放射線への感受性が高い細胞分裂の期間が長いほど、放射線への感受性が高い → 同じ組織でも幼児期や胎児期の細胞の方が、増殖能力が高く、放射線への感受性が高い。放射線の細胞への影響（確率論的解析）．．．．線量と効果の関係 1. 標的理論 2. 直線−２次理論 ( L-Q理論 ) 標的理論(target theory) 仮定 Target となる個々の分子や細胞は、放射線に対して全く独立に放射線の作用（ヒット）を受ける。線量に対する効果は確率的過程として扱うことができる。 →線量依存した細胞の生死の確率を示すモデルこの標的理論は３つの仮定を前提とする。・放射線はそのエネルギーを粒子として無差別に物質に付与する。・エネルギー粒子と細胞の相互作用（ヒット）は互いに独立におこりPoisson分布に従う。・放射線の作用が標的細胞を不活化するためには、標的の内部に尐なくともm個のヒットがおこることが必要である。標的理論単一標的理論：１個の細胞標的へのヒットでその細胞は不活化すると仮定 N / No = exp ( - λD ) 多重標的理論：１個の細胞中のm個の標的へのヒットで細胞が不活化すると仮定 N / No = 1 – ( 1 – exp (-D / Do))m 単一標的理論線量 D (hits/cm3)で照射したとき v (cm3)の標的に平均 vD個のヒットがおこる。標的 v の中にm個のヒットが起こる確率はPoisson分布に従う。実際に標的にn個のヒットが生じるのは P(n) = exp –νD (vD)n / n! １個のヒットで細胞が不活化するならば、N０個のうち線量Dによってヒットを受けない細胞数の確率は N / N０ = exp –νD 単一標的理論：１個の細胞標的へのヒットでその細胞は不活化すると仮定多重標的理論標的おのおのの個体（体積 v）内に標的が m個あって、ヒットを受けない標的が１個でもあったとき生残すると仮定する。１個の標的にヒットする割合 1 - exp –νD 個体が致死する、 m個の標的では（1- exp –νD ）m 生残する確率は 1- （1- exp –νD ）m 多重標的理論 ν(傾き)＝1/Do 対象の放射線への感受性 m個の標的では（1- exp –νD ）m 生残の確率は 1- （1- exp –νD ）m 多重標的理論：１細胞中にあるm個の標的への全ヒットで細胞が不活化すると仮定 N / No = 1 – ( 1 – exp (-D / Do))m （最初の細胞数 No ヒット後生存する細胞数 N ）一つの電離で必ずしも１ヒットが生じないため、標的論の意味は薄れた L – Q（直線-2次）理論細胞の標的は2本鎖DNAと仮定する。決定的な損傷（細胞死）は、1粒子もしくは2粒子によるDNAの修復されない 2本鎖切断からなると仮定。 2粒子切断は吸収線量の2乗に比例 (比例定数β(Gy-2))と仮定 1粒子切断は吸収線量Dに比例（比例定数α(Gy-1)）と仮定致死的損傷の平均数 (μ)： μ= αD + βD2 細胞致死率： N / No = exp (- μ) = exp ( - (αD + βD2)) LQ 理論における線量−生存率（効果）曲線 N / No = exp ( - (αD + βD2)) 点線の交点は αD = βD2 の関係が成立 D=α/β で1粒子切断と2粒子切断による細胞死の数が同じ Fowler, J. F. : Br. J. Cancer 49 [Supple. VI] : 285 - 300, 1984) LQ 理論における線量−生存率（効果）曲線早期反応に相応後期反応に相応 N / No = exp ( - (αD + βD2)) α/β比の解析は細胞の修復機構や分割照射における等価線量の推定に重要な情報を与える α/β値が大きい..急性反応型組織小さい..晩発反応型組織 α/β比は一般に腫瘍では大きく(5~30 Gy)，正常細胞の後期反応では小さい(1~7Gy) Fowler, J. F. : Br. J. Cancer 49 [Supple. VI] : 285 - 300, 1984) 線量率効果線量率….時間あたりの照射線量のこと。線量率の変化は生物反応に大きく影響する。・照射中に亜致死損傷(SLD)が回復する・細胞周回の遅延、停止、細胞のG2期への蓄積が生じる・細胞が増殖する高線量率照射では照射中に亜致死損傷の回復は起こらず、細胞周期は進行しない。線量率が低下すると照射時間が延び、照射中に亜致死回復の回復が起こり、生存率曲線の勾配は緩やか。低線量率照射高線量率照射哺乳類細胞の線量−生残率曲線 α/β値が大きい（直線に近い） α/β値が大きい:急性反応型組織小さい:晩発反応型組織 LETが高くなると1放射線で２本鎖を同時に切断する率が上昇する。 ↓ αD項が高くなり、より直線的に！線量が大きくなると指数関数的減尐多分割照射と低線量率照射多分割照射と生存率低線量率効果 1 １０分割 0.1 低線量率照射 0.01 生存率一回照射５分割高線量率照射生存率はSLDの単位時間あたりの生成率と修復率のバランスで決定する。線質：線エネルギー付与(LET=keV/μm)と生物効果荷電粒子は軌跡にそってエネルギーを通過する組織中へ付与する。電子は低LET放射線、陽子＜速中性子＜重粒子 LETと生物効果・LETが高いと直接作用による損傷の割合が多くなる。・LETが高いとRBEも大きい（照射で生き残る細胞がより尐ない）・酸素効果はLETの増加とともに減尐・LETが高くなると、感受性は細胞周期依存でなくなる・分割照射による損傷回復は起こりにくい・PLD回復しにくい付与されたエネルギーが組織中で作用する α線生物学的効果比 Relative biological effectiveness (RBE) という。放射線を照射されたことに対する生物学的効果を比較するために、標準放射線を設定し、この放射線による生物効果と同様の生物効果を得るために、異なる線質(LET)や線量率での放射線が必要とする線量を線量比として表した。 γ線（標準放射線）で一定の生物学効果を得る照射線量 RBE = 比較したい放射線で同様の効果を得る照射線量この定義が必要なのは、物理学的な吸収線量が同じでも、線質（X線なのか重粒子線なのかなど）や線量率（時間あたりの放射線量が高いのか低いのか）が変化すると得られる生物学的効果が異なることによる。酸素効果比 OER(oxygen enhancement ratio) 低酸素状態で照射された際、酸素が十分に存在するときに照射された場合と同じ効果を与えるために何倍の線量を必要とするか、という線量比。細胞内の酸素圧により放射線感受性は異なる低酸素細胞は放射線感受性が低い酸素状態にある細胞の放射線感受性は無酸素状態の細胞の 2.5~3倍である。低酸素細胞は放射線抵抗性を示す。分割照射では酸素細胞が死に至る結果、低酸素細胞が毛細血管に近づき酸素に富んだ細胞になる (再酸素化: Reoxygenation) さまざまな線質の放射線によるOER （Hall, E. J （浦野宗保訳）：放射線生物学、篠原出版、1980） •放射線により生成したOHラジカルがDNAへの初期損傷を起こす。この損傷部位に酸素分子が結合し固定化（間接作用） •高LETになると酸素効果があまり得られない線質（LET）と生物学的効果（RBE）,酸素効果（OER）の関係 overkill (Barendsen, G.W.: Int. J. Rad. Boil. 10 : 317, 1966) 放射線による細胞への影響を修飾する因子 – 酸素効果 – 線量率生物学的効果比（ RBEとLET ）線量率効果 – 温度効果（低温では感受性が低下） – 希釈効果 – 保護効果（ラジカルスカベンジャー、間接作用を低下させる）致死損傷 (lethal damage) …DNA切断に起因する不可逆性で修復のない損傷亜致死損傷 (sublethal damage , SLD) …正常な環境下では数時間以内に修復される損傷、もし修復前に次の亜致死損傷が加えられると致死損傷になる。潜在的致死損傷 (potentially lethal damage, PLD) …致死損傷だが放射線照射後の環境（細胞周期が進行できない状態；実験的には蛋白合成の阻害剤を加える、細胞過密状態におく、栄養欠乏培地にする）によって修復される損傷腫瘍細胞と正常細胞の分割照射による生存率の差正常細胞のSLD回復正常細胞腫瘍細胞の SLD回復生存率腫瘍細胞分割照射とSLD回復（Elkind回復） 1959年、ElkindとSuttonは、一定の時間間隔で分割照射したときの生存率は、合計線量を一度に照射するより高い。これは細胞を適正な代謝状態におけば数時間で亜致死損傷から回復するため。 .....分割照射によって回復する細胞が出現する。（一定時間は必要）生存率の上昇 HALL 放射線生物学より分割照射とSLD回復（Elkind回復） 1959年、ElkindとSuttonは、一定の時間間隔で分割照射したときの生存率は、合計線量を一度に照射するより高い。これは細胞を適正な代謝状態におけば数時間で亜致死損傷から回復するため。 .....分割照射によって回復する細胞が出現する。（一定時間は必要、低感受性周期細胞が再び高感受性周期に移行する: Redistribution）生存率の上昇 HALL 放射線生物学より分割照射だと生存細胞が増える臨床的見地からの分割照射とSLD回復正常細胞と腫瘍細胞の回復能に差がある。正常組織の回復能は腫瘍に比べ大きい。分割照射はこれを利用。臨床的見地からの分割照射とSLD回復正常細胞と腫瘍細胞の回復能に差がある。正常組織の回復能は腫瘍に比べ大きい。分割照射はこれを利用。４R 分割照射に影響を与える大切な因子 Repair of sublethal damage （亜致死障害からの回復） Reoxygenation（再酸素化） Redistribution（再分布）照射直後に生残した低感受性細胞が再び高感受性周期に移行する Repopulation（再増殖）腫瘍、正常組織とも治療期間中（３週以降）に生き残った細胞の再増殖が起こる。治療期間が長すぎると腫瘍の再増殖により制御率が悪くなる →このような分子的メカニズムを経て組織は放射線により、変化する。放射線治療はこの性格を利用した治療である。マクロ的説明は次回講義で。低酸素細胞は放射線抵抗性を示す。分割照射では酸素細胞が死に至る結果、低酸素細胞が毛細血管に近づき酸素に富んだ細胞になる(Reoxygenation) 再酸素化照射を繰り返すことで、低酸素細胞が毛細血管に近づき酸素に富んだ細胞になる(Reoxygenation) γ線低酸素細胞再酸素化腫瘍治療曲線治療可能比とは周囲正常組織の耐容線量／腫瘍の致死線量治療可能比が 1 以上であれば根治照射の適応この比が大きいほど放射線治療で治癒しやすい腫瘍の致死線量照射野内の腫瘍が高率(80-90%)に制御される線量腫瘍の放射線感受性が高いほど、腫瘤が小さいほど致死線量は低い「放射線治療成績向上」への２つのアプローチ • 確率(%) 腫瘍致死正常組織の障害（空間的線量分布の改善） • 治癒線量正常組織をできるだけ避け，腫瘍病巣に線量を集中させようとする物理・工学的努力腫瘍と正常組織の放射線感受性にできるだけ大きな差を与えようとする放射線生物学的努力（多分割照射，化学放射線治療など）