K lin ik P sik o fa rm a k o lo ji B ü lte n i / C ilt 8 : S a y ı 3 , 1 9 9 8 Uyku bozukluklarında İlaç Tedavisi Prof. Dr. Ham dullah AYDIN 1 Ö ZET Uvku bozukluklarında ilaç tedavisi, değerlendirm e tam am lanm adan yapıldığında hastalığın kronikleşm esi, hatalı tedaviler ne deniyle ilaç alışkanlığı, bağım lılığı gibi kom plikasyonlarla sonlanabilecektir. Bu yazıda, narkolepsi, uyku apnesi, parasom nia, K leine-Levine, uyku ritm bozuklukları ve insom nia üzerinde durulm uştur, in som nia en yaygın görülen uyku bozukluğu olduğu için daha geniş bir şekilde ele alınacak, hipnotik ve benzodiazepin kullanı m ının sınırları çizilecektir. A nahtar K elim eler: Bull.C lin.Psychopharm acol. 8:3 (124-128), 1998 SUM M ARY PHARMACOTHERAPY IN SLEEP DISORDERS The patients with sleep com plaints should be evaluated carefully before treatment. If it is not done, illness w ill gradually becom e chronic, and/or drug abuse, and addiction will be developed. In this article, narcolepsy, sleep apnea, parasom nia, Kleine-Levine, rithm circodion sleep disorders and insom nia are the m ain sle ep disorders to focus on. Especially the treatm ent of insomnia and the rules of benzodiazepine and hypnotic use are discussed. Key W ords: B ull.C lin.Psychopharm acol. 8:3 (124-128), 1998 u yazıd a, narkolep si, u yku apnesi, K leine-L evine, p arasom n ia, ritm bozuklu kları ve insom nia başlık ları altınd aki tablolar ü zerin d e duru lacaktır. Bu tabloların ilaç tedavisi öncelikle tartışılacak, d i ğer tedavi tekn iklerine de kısaca yer verilecektir. T ed av i planlam asınd a ilk adım ı yakınm anın ta nım lan m ası ve d eğ erlen d irm e oluştu rm aktad ır. U y ku d üzeni ve alışk anlıkları, önceki ted av iler ve ku l lanılan ilaçlar (troid p reparatları, steroid ler, bronkod ilatatö rler, beta b lokü rler gibi) ele alınm alı, p siko lojik, m etabolik , horm onal incelem eler yap ılm alıd ır. U yku çalışm asın d an sonra da b u lg u lar ışığında tanı belirlen erk tedavi p lanlanm alıd ır. Y aşlılard a ilaç etkileşim i d ikkate alınarak d üşük d ozlar ku llanılm alıd ır. B N ark olep si: G ünd üzleri uyku atakları ve katalepsi, uykuu yanıklık geçişi sırasında hipnogojik v e hipnopom pik hallusinasyonlar, uyku paralizisi gibi belirtilerin başat olduğu tablolardır (1). Sistem li bir görüşm e ile narkolepsi tanınabilirse de kesin tanı uyku çalışm a larıyla konm aktadır. U yku çalışm asındaki tanı ölçüt leri, kısaca, gece kısa R E M latensi (ilk 15 dakika için de) ve gü nd üz çalışm asınd a kolayca uyum a, d ört ça lışm anın en az ikisind e REM ortaya çıkm asıdır. N arkolepsi tedavisinde ilk kullanılan ve en güçlü 1 G A TA Psikiyatri A BD Ö ğretim Üyesi, Etlik-A N K A R A 124 ilaç, am fetam in grubu m addelerdir. K olay tolerans gelişm esi ve bağım lılığa yol açm ası nedeniyle kulla nım alanı sınırlıdır. N arkolepsid e an tid ep ressif ilaçlar ku llanılm akla b irlikte yeterli etkin lik sağlanam am ıştır. Son y ıllar da, d üşük dozlarda an tid ep ressifler d en en m ek te o lup sem p tom lar ü zerin d e etkin old u ğu d ikkati çekm ekted ir (2). G ü nü m ü zd e M etilfen id at (5-20 m g) yay gın ola rak k u llan ılm ak tad ır. T e d av iy e d ü şü k d o zlard a başlan m ası, olabildiği kad ar sık ilaç tatilleri v eril m esi tolerans gelişim ini g ecik tirm ek te ve etkinin sü rd ü rü lm esin e yard ım cı olm aktad ır. İlaç tedavisi d ışın d a, hastalara, g ü n d ü zleri uyku atakların ın geleceği zam an d an ö n ce 10-15 dakika sü rey le u y u m aları ö n erileb ilir. B ö y lece, g elecek o lan uyku atağı birkaç saat ertelen m iş olacaktır. U yku apnesi: U yku apnesinde ilaç k u llan ım ın ın yeri olm ad ığı söylenebilir. U yku apnesi, zam an zam an u y k u su zlu k sem p tom ları ile kendini gösterd iğ i için h ip n otik ve sed atif ilaçlar ku llanılm aktad ır. Bu u y g u lam an ın u y k u da apne süresini uzattığı ve o ksijen satu rasyon u n u d üşürd üğü b ilinm ektedir. Bu n ed en le u y k u çalış m ası y a p ılm a k sız ın ted av i d ü z e n le n m e s i a ğ ır kom plikasyonlara yol açabilir. Uyku B o z u k lu k la rın d a İlaç T ed av isi / Ha- Tablo 1. insomnia Etiyolojisinde Yer Alan Bozukluklar (3) Tanı O ran (%) Psikiyatrik b ozu klu kla r 3 4 .9 P s ik o fiz yo lo jik n e d e n le r 1 5 .3 Restless le g s /m iy o k lo n u s 1 2 .2 D iğ e r 3 7 .6 K lein e-L evin e send rom u : A d ö lesan d ö n em lerd e b aşlayan, epizodik bir h astalıktır. G en ellik le anid en başlayan, hipersom nia, hiperfaji ve h ip erseksiialite ile kendini gösteren ve 5-10 gün içind e ken diliğin den sona eren bir tab lodur. E tiyolojisi henü z bilinm em ekted ir. Uyku ça lışm asın d a gü nü n bü y ü k kısm ını uykuda geçirdiği sap tanm ak tad ır. B elirgin bir uyku örüntüsü d eğ i şikliği ortaya çıkm am aktad ır. T ed av id e son yıllarda lith iu m tuzları, carbam azep in gibi ilaçlar d en enm ekted ir. P arasom n ia: P arasom nia REM ya da delta uykusu ile ilişkili o larak ortaya çıkan b o zu k lu k lar olduğu için tedavi de b en zo d iazep in ler, antid ep ressifler ku llanılarak u y ku n u n bu d ö n em lerin in etkilen m esi sağlan m ak tadır. Bu ted av ilerle başarılı son u çlar alınm akla b ir likte ilacın p sik op atoloji ü zerin d e m i etkili olduğu yoksa u y ku ü zerin d eki etkisi sonucunda m ı yaralı olduğu bilin m em ekted ir. P sikoterap ö tik yak laşım lar bazı hastalarda yarar sağlam aktad ır. R itm B ozu k lu k ları: V ard iyalı çalışanlard a sık görülen ritm b ozu k lukları, çağım ızın gelişm eleri içinde ekvatora p ara lel uçu şlard a da (Jet lag) ortaya çıkm aktadır. V ardi ya çalışm aların d a belirlen m iş bir saat d ilim ind e ça lışan ve u y u y an birey lerd e özellikle vardiya d eğ işti ğinde u y u m ası g erek en saatlerd e uyku nu n niteliği ve n iceliği bo zu lm ak tad ır. Bu tablolard a ilaç ku lla nılm asının yararı yoktur. Ç ok gerekli olduğunda kı sa süre için kısa v e hızlı etkili hipn otiklerd en yarar lanılabilir. Jet lag tabloların da da ilaç ku llanılm am akta, u y ku h ijyen in e ilişkin d ü zen lem eler önerilm ekted ir. R itm b o zu k lu k ların ın tem elin d e sirkad ien ritn v de iç ya da dış fak tö rlerle ortaya çıkan d eğişm eler yattığınd an gü neş ışığın d an daha fazla yararlanm a, m elatonin salgısın d a b ozu k lu k b ulu ndu ğu nd a m e latonin ku llan ım ı ö n erilebilir. In som n ia: In so m n ia, hastanın yeterin ce u y um ad ığını ifade ettiği, sabah ken d ini yeni bir güne hazır h issetm ed i .ıdlah Aydın ği, gü nlük yaşam ın etkilen diği d uru m ları kap sa m aktadır. Bir ayd an uzu n süren tablolar insom nia olarak kabul edilirse de p sikososyal stresslerle o rta ya çıkan ve daha kısa süren tablolara da geçici in som nia adı verilm ektedir. insom nia yakınm ası, çeşitli psikiyatrik (genel olarak % 75 oranında), tıbbi ya da spesifik uyku b o zukluklarıyla ilişkili olabileceği için bir sem ptom olarak ele alınarak nedenin saptanm asına çalışılm a lıdır. D eğerlend irm ed e hastaların gece uykuyla ilgi li yaşantıları kadar gü nlük yaşam ı geçiriş b içim i ve sorun alanları da dikkate alınm alıdır. in so m n ian m gen el p o p u la sy o n d a p re v alan sı 7(15-35 civarında olduğu d ikkati çek m ek ted ir (4). Bu insanların yarısın ın soru n ların ın ciddi boyutta o ldu ğun u ifade etm eleri, in som n ian m önem i ve yay gın lığ ının göstergesi olarak kabu l ed ilebilir. K a dınlarda erkeklere göre n ered eyse iki kat daha faz la rastlanm aktad ır. Yaş ilerled ikçe m etab o lik b o zukluklarının artışına paralel o larak insom nianm arttığı d üşünü lm ekted ir. A BD ' de erişkin p op u lasyon u n % 4'n ü n hipnotik kullandığı bilinm ekted ir (5). T ü rk toplum und a ise u yku su zlu k sorunu n çözü m ü için başvu ran ların uyum ak için % 9 4'ü n lin ilaç, 7 4 3'ü n iin de alkol kullandıkları sap tanm ıştır (6). İnsom nialar içind e ciddi bir sorun olan nokturnal m iyoklonus ve restless legs (RLS) (H u zu rsu z b a cak) tablosunda tanı ve tedavide farklıd ır. RLS, u y kuya d alarken ya da istirahat sırasında çoğu zam an ayaklarda belirgin olm ak üzere uy u şm a, karın ca lanm a gibi hisler, b azan ağrı ve m iyo k lo n ik atm a larla karakterizedir. Bu ned en lerle hastalar uykuya d alam am aktad ırlar. Çoğu zam an sorunlarıyla başetm ek için ayaklarını oğu ştu rm ak ta, m asaj yap m akta, kalkıp d olaşm akta, bazan da bir şeyler y iy e rek yenid en yatm ayı d en em ekted irler. S oru ld u ğ u n da gen ellikle eşleri uyku sırasında kendilerini a y a k larıyla sıklıkla periyod ik bir şek ild e d ürttü klerin i ifade ederler. Çeşitli m etabo lik bo zu k lu klar, tablo nun başlam ası ve şid d etlen m esin e yol açm aktad ır. A kpm ar çalışm asınd a RLS tablosu n u n etyo p atogen ezine özgün bir açıklam a getirm iş, d o p am in sis tem i ve opioid peptid lerle ile ilişkisine işaret etm iş tir (7). G ü nü m ü zd e tedavi planlam ası bu bakış için de başarıyla yap ılm aktad ır. in so m n ia tedavisi: İn som nia'd a ilaç tedavisi, tanı ko n m ad an y ap ıl dığında tolerans gelişim i v e k ro n ik leşm e riski başta o lm ak ü zere oldukça ciddi ko m p lik asy o n lara yol açab ilecek bir alandır. İnsom niakların bir b ö lü m ü n d e sadece uyku h ij y en in in d ü zenlenm esi ö nem li ölçü d e yarar sağ lay a bilm ektedir. P sikiyatrik bo zu k lu klara b ağlı olarak gelişen insom nialarda tabloya uvgun ilaçların verilm esi, bu 125 K lin ik P sik o fa rm a k o lo ji B ü lte n i / C ilt 8 : S a y ı 3 , 1 9 9 8 sırada sed atif etkili olanların daha çok yatm a saatin de ku llanılm ası yararlı olm aktad ır. Bu d ü zen lem e lerin yeterli o lm ad ığı d uru m lard a 2 haftad an uzu n süreli olm am a koşuluyla hip notiklere b aşv u ru lab i lir. P sik o fizy o îo jik b ozu k lu klard a, ilaçlard an çok hastanın içind e bu lu n d u ğu gerginliğe (8) yön elik p sik o terap ötik yak laşım lar yararlı olm aktad ır. Y a şam ın b ir parçası olan gerginlikle başed ilm esi, u y kuya d alm ayı kolaylaştırm aktır. H ip notik ku llan ıl dığınd a ö nceleri yararlı olm akla birlik te kısa sürede doz arttırm aya ihtiyaç o labileceği u n utu lm am alıdır. Eski yıllard a hip n o tik o larak ku llanılan barbitüratlar, b en zod iazep in lerin geliştirilm esiyle terked il m iş d u ru m d adır. A B D 'd e N IM H (N ational Institutes o f M ental H ealth) (1984) ilaçlar ve insom nia toplantısından sonra y ay ın lad ığ ı rapora göre (9): • H ip n o tik ler, geçici ve kısa süreli insom nialard a ku llanılm alıd ır. • E tkili olan en d üşük dozda verilm elidir. • 2 ya da 3 haftad an uzu n süre verilm em elid ir. • Ü st üste her gece verilm em elid ir. • K ronik insom niada v erilm esinin yararı y o k tur. • E tiyolojiyi belirlem ed en tedaviye yön elm em elidir. H ip n o tik ilaç ted avisin d e farm ak olojik fak törler: a. D oz: N e kad ar yü ksek doz ku llanılırsa o kad ar uzu n süren ve yoğun yan etki ortaya çıkm aktadır. Sed asyo n u n ertesi gü n d evam etm esin in yanısıra k ü m ü latif etkiler yaşam ı tehd it ed ecek boyu tlara u laşabilir. b. Tolerans: R esep tör d ü zeyind eki etkileşim za m an içind e d aha yü ksek d ozd a ilaca ihtiyaç g ö ster m ekted ir. B en zo d iazep in lere 2 hafta içind e tolerans gelişm ek ted ir. c. Y arılanm a öm rü: Yan etki, yarılan m a öm rü uzu n olan lard a d aha fazla olm akla birlik te, kısa et kililer sık aralıklarla v erild iğ ind e d e gö rülm ekted ir. Kısa etkili ilaçlard a cid d i bir sorun alanı da rebound insom nia gelişm esid ir. Rebound in som n ia, kısa etkili benzod iazep in ku llanım ınd an son ra d aha sık görülen, hipnotiğin kesilm esind en sonra o rtaya çıkan u yku ya dalm a gü çlü ğü, kesintili u yku , karışık ve artm ış rüya ile karakterize bir tablodur. U zun etkili benzod iazepinler ıeb o u n d insom niaya daha sey rek olarak yol açm aktad ırlar. R eb ou n d in so m n ian ın ortaya çıkış m ek an izm aları (10): • B en zo d iazep in ler verilin ce end ojen b en zo d i azep in yap ım ı d u rm aktad ır. H ip n o tik kesi lin ce end oien b en zo d iazep in lerin in h ibito r 126 etkisi de ortad an kalkm ış o ld u ğu n d an reb o und insom nia gelişm ektedir. • V erilen benzod iazepinler, gid erek b en zo d i azepin reseptörlerinin d u y arlığ ın ı azaltırlar. İlaç kesilince d uyarlığı azalm ış resep tö rler endojen ben zod iazep in lere cev ap verm ezler. • B en zodiazepinlerle SSS de o lu ştu ru lan inhibisyon, ilacın kesilm esiyle o rtad an kalkar, end ojen benzod iazep in eksikliğ i ve resep tör d u yarlığının da azalm ış o lm asıyla rebound eksitasyon başlar. B en zodiazepinler, oral yolla alın d ıkların d a hızla em ilm ekted ir. H ızlı em ilim ve sed asyon şeklind eki ilk etkiler bir hipnotik olarak k u llan ılab ileceğin i d ü şünd ürm ekted ir. A ncak olağan d ozlard a bile b ir sü re ku llanıld ıktan sonra bırak ıld ığ ınd a k esilm e b elir tileri ortaya çıkabileceği un u tu lm am alıd ır. K esilm e b elirtileri: • Tedavi öncesi belirtilerin y en id en ve artarak ortaya çıkışı • Yeni sem p to m ların ortaya çıkışı • H ip notik kesilm esine bağlı reboun d in som nia D iazep am (10 m g/ gü n) v erild iğ in d e sağlıklı ki şilerd e ve insom niaklard a uyku laten si kısalm ak ta, uyku sırasında uy an ık lık lar azalm akta, toplam u y ku süresi artm aktad ır. Bu sırada 1. d önem uyku su azalırken 2. d önem artm akta, 3 ve 4. d ö n em ler ve REM dönem i tedavinin b aşlan gıcın d a d eğ işm ezk en uzun ku llanm ad a azalm aktad ır. B en zo d iazep in le rin insom nia ü zerin deki etkisin in ko rtek sin u y arıl m a eşiğini yü kseltm esiyle olu ştu ğu d ü şü n ü lm ek te dir. B en zod iazepinlerin , sp esifik n itelikte olm asa da uyku E E G 'si üzerin d e ilk göze çarp an etkisi, K kom p lek slerd e azalm a, beta ak tiv iteleri ve spin d le m iktarınd aki artıştır. Bu yolla uy ku d ev am lılığ ı ar tıyor olabilir. K kom pleks, u y aran alan k o rtek sin bir tür u y arılm ış yanıtıdır. Sp in d le ise talam okortikal etkileşim i sın ırlıyo r gibid ir (11). B en zod iazep in lerin K kom pleksi azaltm ası, ko rtek sin u y arılm a eşiğ inin y ü k selm esi an lam ın a gelir. K k o m p lek s azalır, spindle artarken bir yan d an korteksin uy arılara ya nıtı azalm akta, d iğer yan d an da talam o k o rtik al g e çiş sınırlanm aktad ır. U ykunu n sık sık k esin tiy e u ğ ram ası bö ylece ortad an kalkıyo r olabilir. Flu razep am u zu n süre ku llan ıld ığın d a 3. d önem azalm ış, 4. d önem o rtad an kalkm ış, an cak bü y ü m e horm onu salg ılan m asınd a d eğ işiklik olm ad ığı sap tanm ıştır (12). Bu bu lgu, e lek tro fizy o lo jik olarak kayded ilen delta d alg aların ın o rtaya çıktığı d ö n em d e daha çok salg ılan d ığ ı bilin en b ü y ü m e h o rm o n u nun delta d alg alarına bağlı olm ad ığın ı, m u h tem e len sirk ad ien ritm gibi başka faktörlerle ilişkili o la bileceği son ucun u d oğu rm aktad ır. B en zo d iazep in lerin u yku ya girişi k o lay laştırd ı ğı, daha uzu n süre u y u m aya yol açtığı, yav aş dalga U yku B o z u k lu k la rın d a İlaç T e d av isi / Hamdullah Aydın Tablo 2. Hipnotik Etkili Benzodiazepinler İlcçlar Doz (mg) Emilim hızı Aktif metabolit Y an la n m a ömrü (saat) Rebound insomnia C h lo rd ia z e p o x id e 10 orta var 2 4 -4 8 yok D ia z e p a m 05 hızlı var 2 0 -8 0 yok Flu raze p a m 15 o n a /h ız iı ver 2-4 yok C lo ra z e p a te 7 .5 o rta /h ız lı var 4 8 -9 6 yok O xazepam 15 orta yo k 03-1 2 sa at yok Lora ze p am 01 orta yok 1 0 - 2 0 saat var A lp ra z o la m .5 orta yo k 6 - 2 6 sa at yok ? .2 5 o rta /h ız lı yok 1 8 -5 0 var yok 0 2 - 0 5 saat var ? Uzun etkililer O rta etkililer C lo n a z e p a m Kısa etkililer T ria z o la m * .2 5 h:z!ı Tem azepam * 30 yavaş 1 0 - 2 0 saat ■ Türkiye d e yoktur. u y ku su n u azalttığı, bu n ların yerine yüzeyel uyku m iktarın ın arttırd ığı söylenebilir. A ncak, kronik k u l lanım d a 2. haftad an itibaren uyku üzerindeki o lu m lu etkilerin kaybolm akta, ilaç bırakıld ığınd a kesilm e b elirtileri v e kısa etkililerd e daha fazla olm ak üzere reboun d insom nia ortaya çıkabilm ektedir. H ip n o tik am açlı ilaç ku llanım ınd a ilacın em ilim v e m etab olizm a hızı önem taşım aktad ır. Ö rneğin, in som n iaklar yattık tan saatler sonra uyud uklarını sö y lem elerin e karşın p o liso m n og rafik çalışm alar y ak laşık olarak 30-45 d akika içind e u yku ya d ald ık larını gösterm ek ted ir. Bu ned enle em ilim hızı d ü şü k ilaçlar yatarken v erilirse etkili olm am aktadır. H ip n o tik lerin k on tren d ik asy on ları: • M iyasten i • U yku apnesi ve şid detli horlam a • D ü zen li alkol alm a • G ebelik • H ip n o tik ya da b en zod iazep in alışkanlığı Son yıllard a bir Sero ton in p rek u rsoru olan esansiyel am in o asid lerd en 1-tryptophan insom niada k u llan ılm ay a başlan m ış, başarılı son u çlar alınm ış tır. A n cak eo sin o p h ilia-m yalgia send rom una yol açabild iğ i yön ü nd eki gözlem ler, "d o ğ al h ip n o tik" o larak görülen bu ilacm ku llanım ını sın ırlam ak ta dır. Z o p iclo n e ben zo d iazep in türevi olm ayan bir h ip n o tik o larak ku llanım a sunu lm uştur. H ip notik etkin in 7.5-15 m g arasınd aki dozlarda ortaya çıktığı ileri sü rü lm ekted ir. Y arılan m a öm rü kısa (1.5-5.5 sa at) old u ğu ve ak tif m etabo liti olm adığı için ertesi g ü n sed asyo n a yol açm am ak tad ır. Oral yolla alın d ıktan 30-90 d akika sonra tü m ü y le em ilerek p laz m ada m aksim u m d üzeye u laşm ak tad ır. H ızlı em il m esi ned eniyle uygu lam ad a ilacın yatm a saatlerine yakın verilm esi, h astanın bu kon u d a u y arılm ası en uygu n yol olacaktır. Şim d iy e k ad ar to leran s g elişi m ine rastlan m am ış olan bu ilaç insom nia te d av isin de yaygın bir şek ild e ku llan ılm aktad ır. B u lan tı ve ağızda tad d eğ işikliklerin e yol açabild iğ i b ilin m ek tedir (13). N okturnal m iyok lon u s ve R L S tabloların d a klonazepam , p ropronolol, d o p am in agon istleri (1-dopa, b rom ocriptin, pribed il) ku llan ılm aktad ır. RLS tabloların ın m etabolik b o zu k lu klarla alev len m ek te dir. Bu nedenle m etabolik b o zu k lu k lar d ü zeltilm eli dir. D opam in agon istleri ku llan ılırken 1-dopa ted a v isind e daha belirg in olm ak ü zere zam an içind e doz arttırm aya g erek sin im olabilm ek ted ir. Bu n e d enle d üşük d ozlard a ted av iye başlan m ası uygu n olacaktır. Bazı hastalarda u yku ya girişi k o lay laştır m ak için kısa etkili h ip n o tiklerd en yararlan ılabilir. U y g u lam alar, a n tid ep re ssifle rin R L S tab losu n d a sem ptom ları arttırd ığını gösterm ek ted ir. Ö zet olarak, insom niad a h ip n o tik etkili ilaçlar ilk seçilecek yol olm am ak la b irlik te ku llan ılm asın a karar v erild iğinde kısa süre ve h er akşam o lm am ak üzere p lanlanm alı, sem p to m atik tedavi am açları sı nırları içinde uygu lan m alıd ır. K AYN A K LA R 1. 2. 3. Aydın H: N arkoleptiklerin uyku örüntüsü üzerine bir araştırm a, GATA Bülteni, 32: 269-278, 1990. Özgen F, Aydın F: N nrkolepside çeşitli ilaçların uyku örüntüsü ve belirtiler üzerindeki etkileri, XXV. Ulusal Psi kiyatri ve N örolojik Bilim ler Kongre Kitabı, 213-218,1989. Colem an RM, R offw arg HP, Kennedy S], et. all.: Sleepvvake disorders based on a polysom nographyc diagnosis. 127 K lin ik P sik o fa rm a k o lo ji B ü lte n i / C ilt 8 : S a y ı 3 , 1 9 9 8 4. 5. 6. 7. 8. JA M A 1982, 247: 997-1003. Kaynak H, G özükırm ızı E, D am cı D, A kıncı T, D enktaş H.: The prevalance of insom nia and excessive sleepiness in Turkey, in N eurology and Public Health (eds): Kırbaş D, M atilde L, İstanbul, Bitam, 1995: 164-169. K ales A, Bixler EO, Tan T, Scharf M B, Kales JD .: Chronic hypnotic-drug use. JA M A , 1974, 227: 513-517. Özgen F, Gülçat Z, Aydın H, Çağırıcı HH, Ö zşahin A.: İnsom niakların uyku alışkanlıkları ve uyku ile ilgili prob lem alanlarının belirlenm esi, XXVII. Ulusal Psikiyatrik Bi lim ler Kongresi, A ntalya, 1991. A kpm ar Ş.: R estless legs syndrom e treatm ent w ith dopa m inergic drugs. Clin N europharm acol 1987, 10: 69-79. G ülçat Z, Güleç N, Ö zgen F, Ö zşahin A, Aydın H.: İnsom niakların kişilik özellikleri üzerine bir araştırm a, XXVI. U lusal Psikiyatri ve N örolojik Bilim ler Kongre Kitabı, İz 9. 10. 11. 12. 13. m ir, 28-51,1990. N ational Institute of M ental Health: C onsensus develop m ent conference: Drugs and insom nia: The use of m edi cations to prom ote sleep. JA M A 1984, 251: 2410-2414. Gillin JC , Spinw eber CL, Johnson LC.: Rebound insom nia: A critical review . J Clin Psychopharm acol 1989, 9: 161-172. Kubicki S, H errm ann W M : The future of coputer-assisted investigation of the polysom nogram :Sleep m icrostru ctu re, J Clin N europhysiology, 13: 285-294, 1996. W eitzm an ED.: Effects of flu razep am on sleep and growth horm one release during sleep in healthy subjects. Sleep 1982, 5: 343-349. G aillot J, H eusse D, H oughton GW , M arc-A urEle J, D rey fus JF.: Pharm acokinetics and m etabolism of zopiclone. Pharm acology 1983, 27 :76-91.
© Copyright 2024 Paperzz