A-TOP TOP NEWS 5 Vol. Adequate Treatment of Osteoporosis A-TOP研究会ニュース Vol.5 No.3 2014年５月発行人：A-TOP研究会実行委員会会長折茂肇連絡先：公益財団法人パブリックヘルスリサーチセンター骨粗鬆症至適療法研究支援事業事務局〒169-0051 東京都新宿区西早稲田1-1-7 TEL：03-5287-2638 FAX：03-5287-2634 新規臨床研究 JOINT-05について島根大学医学部内科学講座内科学第一教授杉本利嗣はじめに立性を担保して実施される医師主導臨床研究で A-TOP研究会は日常あり、公平・公明かつ中立的な評価を実現なら診療におけるエビデンしめる組織体制のもとで行われています。そのスの創出を目指し、日ため、資金やデータは厳密に管理され、企業マ本骨粗鬆症学会の一ンがこれにタッチすることは不可能であり、前組織として設立されました。現在、JOINT-02 述したような問題が生じることはありませんに引き続き、JOINT-03が終了し、その成果がし、利益相反（Conflict of Interest：COI）も公表されつつあります。また、JOINT-04 は、明確にされています。 2011年３月より実施してきましたが、６ヶ月のさらに、計画しているJOINT-05では、今ま研究期間の延長はあったものの、今夏には目標での組織体制に加え、公益財団が出資者と委受症例に達する見込みとなりました。そこで今託契約を交わす契約臨床研究であり、明確な回、新たにJOINT-05を企画し、実施すること COI管理が実現され、国内に誇れる医師主導臨となりました。床研究の実施システムを構築して運用させていただきます。 A-TOP研究会が遂行している医師主導臨床研究昨今、医師主導臨床研究とは名ばかりで、企 JOINT-05 の背景業社員による直接データ収集や解析関与などに JOINT-05は、週１回投与のテリパラチド製みられる不適切な臨床研究が行われ、製薬企業剤とアレンドロネート（ALN）の直接比較試が刑事告発されるなど、医師主導臨床研究に関験として計画されています。わる多くの問題が表面化しています。このよう ALNは明確な骨折抑制効果を有することかな医師主導臨床研究の研究資金の不正問題に加ら、骨粗鬆症治療の第１選択薬に位置付けらえ、不適切かつ未熟な研究組織によるデータのれ、世界中で最もよく使われている骨粗鬆症治杜撰な管理が背景にあります。療薬のひとつです。国内でも2001年に上市さ A-TOP研究も医師主導臨床研究でありますれ、先生方も多くの患者さんに処方された経験が、本紙１月号（A-TOP NEWS vol.５No.１）があることと思います。で、折茂肇先生がご執筆されたように、一方、週１回テリパラチドは、本邦で開発さ JOINT-studyは、出資を受けた公益財団が、研れ、2011年に上市された薬剤で、まだ比較的新究代表者（折茂先生）と契約を結び、研究の独しい薬剤と言えるかと思います。その第Ⅲ相試 1 験として実施されたTeriparatide Once Weekly JOINT-05 のプロトコール概要１） Efﬁcacy Research（TOWER）試験では、現本臨床研究の対象となる週１回テリパラチド在、世界中で使用されているどの骨粗鬆症治療は、既存の骨粗鬆症治療薬と異なり、その使用薬よりも強力な椎体骨折抑制効果が示されま対象が重症例とされ、添付文書上では「骨折した。そのため、国内外で注目されている薬剤の危険性の高い骨粗鬆症」と規定されていまではありますが、非椎体骨折に対する効果なす。WHOでは、骨密度値が−2.5SD以下で、どはまだわかっていません。今回、実施する１個以上の脆弱性骨折を有する例が重症骨粗鬆 JOINT-05はこれらの２剤を直接比較し、それ症（severe osteoporosis）と定義されていますぞれの特徴と使い分けに関する情報を明確にすが、高骨折リスク患者を定義しているに他なりることが研究目的となります。ません。 ALNは強力な骨吸収抑制剤であるのに対し加齢、低骨密度、既存骨折、大腿骨近位部骨て、週１回テリパラチドは骨形成促進作用が認折の家族歴等は骨折リスクにかかわる主たる危められており、効能・効果も前者が“骨粗鬆症” 険因子とされていますが、これらの因子を有すであるのに対し、後者は“骨折の危険性の高いる患者へのテリパラチド製剤の有効性は、まだ骨粗鬆症”となっているなど、骨粗鬆症治療薬十分に立証されているとは言いがたく、危険因でありながらその特徴は大きく異なっています。子が重積している患者での効果や、他の骨粗鬆また、週１回テリパラチドは生涯における症治療薬との効果の違いなどもよくわかってい投与期間が72週に限られ、毎週の通院が必要ません。な薬剤です。また、薬価も高額である事を考骨折の危険性の高い骨粗鬆症を単一の危険えると、投与終了時の効果比較だけでなく、因子で規定できるものとして、腰椎骨密度が投与終了後の効果の継続性や経済効率につい −3.3SD未満、既存椎体骨折の数が２個以上、ても、ALNと比較検討する必要があると思わ既存椎体骨折の変形度が半定量評価法によるグれます。レード３、既存大腿骨近位部骨折が挙げられる今回、JOINT-05のプロトコール作成につきことから、本プロトコールでは骨折リスクの高ましては、昨年の日本骨粗鬆症学会のannual い骨粗鬆症患者として、図１に示したような対 meetingで、public commentをいただき、その象を設定することとしました。後プロトコール検討委員会（委図1 JOINT-05 対象患者（案）員長：杉本利嗣、委員：森諭患者採択基準史・萩野浩・細井孝之・田中司朗）を設立し、議論を重ねてきました。週１回テリパラチド製剤のエビデンス創出は日本国内の研究者にしかチャンスがありません。週１回テリパラチドの日常診療における必要性とともに先進性を意識したエビデンス創出を目指したいと思います。 ◂✪ཤຊ䛴ᩝ᭡ྜྷណ䛒ᚋ䜏䜒䚮௧ୖ䛴ᇱ‵䜘ධ䛬‫‮‬䛥䛟ᝀ⩽䜘ᑊ㇗䛮䛟䜑䚯㻔㻑㻃 ᪝ᮇ㦭௥ㅨᏕఌཋⓆᛮ㦭⢊㧴⑍䛴タ᩷ᇱ‵䟺㻕㻓㻔㻕ᖳᗐᨭゖ∟䟻䛱㻃 ᇱ䛫䛓ཋⓆᛮ㦭⢊㧴⑍䛮タ᩷䛛䜒䛥ᝀ⩽ 㻕㻑㻃㻃 ྜྷណཱིᚋ᫤䛴ᖳ㱃䛒‫‮‬ᖳ㱃㻚㻘ṋ௧୕䛴᪝ᮇெᝀ⩽ 㻖㻑㻃㻃㛚⤊ᚃዥᛮ 㻗㻑㻃㻃 ⮤❟Ṅ⾔䟺≺Ṅ䛐䜎䛹ୌᮇᮣṄ⾔䚮Ṅ⾔ჹṄ⾔䟻䛒ྊ⬗䛰ᝀ⩽ 㻘㻑㻃㻃 ௧ୖ䛴䛊䛠䜒䛑䜘‫‮‬䛥䛟ᝀ⩽ 㻃䇬㻃㻃㦭ᐠᗐ䛒䚮㻼㻤㻰䛴㻙㻓䟸ᮅ‫‮‬䜄䛥䛵㻐㻖㻑㻖㻶㻧ᮅ‫‮‬䛴ᝀ⩽ 㻃䇬㻃㻃➠㻗⬒᳕䡐➠㻗⭔᳕䛱㻕಴௧୕䛴᳕మ㦭ᢙ䜘᭯䛟䜑ᝀ⩽ 㻃䇬㻃㻃㻪㼕㼄㼇㼈㻃㻖䛴᳕మ㦭ᢙ䜘᭯䛟䜑ᝀ⩽ 㻃䇬㻃㻃ኬ⭛㦭㎾న㒂㦭ᢙ䛴᪜ᙸ䜘᭯䛟䜑ᝀ⩽ 2 図2 JOINT-05 研究デザイン（案） 0 㧏㦭ᢙ䝮䜽䜳㦭⢊㧴⑍ ● 24 48 72 㐄㻔ᅂ䝊䝮䝕䝭䝅䝍㻃㻃㻃㻚㻕㐄 96 120 㻤㻯㻱㻃㻃㻃㻃㻃㻃㻗㻛㐄と考えています。骨粗鬆症の治療は長期に渡り、治療の最終目㻃研究期間㻃目標登録症例数・治療群今、治療のゴールと密接に関連㻃䇬㐄㻔ᅂ䝊䝮䝕䝭䝅䝍䟽䜦䝰䝷䝍䝱䝑䞀䝌㏪ḗᢖ୙⩄䚮䜦䝰䝷䝍䝱䝑䞀䝌ᢖ୙⩄ する適切な治療目標の設定が必㻃主要評価項目要とされており、骨密度値が有㻃䇬㦭ᢙ䟺᳕మ䚮㟸᳕మ䟻ᢒโຝᯕ ● 的である骨折予防自体を臨床的に評価する事は困難です。昨㻃䇬㻔㻛㻓㻓ౚ䠁㻕⩄䟺྘⩄㻜㻓㻓ౚ䟻 ● して、骨粗鬆症の治療到達目標としての骨密度値に注目したい䜦䝰䝷䝍䝱䝑䞀䝌䟺㻤㻯㻱䟻㻃㻃㻃㻃㻔㻕㻓㐄㻃䇬㻘ᖳ䟺㻕㻓㻔㻗ᖳ㻚᭮䡐㻕㻓㻔㻜ᖳ㻙᭮䟻䚮⑍ౚⓇ㘋᭿㛣䠌㻖㻓䝺᭮䚮びᐳ᭿㛣䠌㻔㻕㻓㐄䟺⣑㻕㻛䝺᭮䟻 ● さらに、探索的な研究事項と㻃副次評価項目力な候補指標と考えられていま㻃䇬㻃㻥㻰㻧䚮㻴㻲㻯䚮㦭㛭㏻䝢䞀䜯䞀䚮㦭ᵋ㏸䛰䛯す。テリパラチド製剤は既存の BPsやSERMに比べ、骨折防止本プロトコールの主要評価項目としては、骨効果に対する骨密度増加の寄与率が大きいこと折の危険性の高い原発性骨粗鬆症患者に対すからも、治療到達目標としての骨密度値の重要る、ALNと週１回テリパラチドの72週間投与性が推察されます。そのため、本研究では骨折による椎体骨折、骨粗鬆症性骨折（椎体および防止達成のための治療ターゲットとしての骨密非椎体骨折）の抑制効果を直接比較検討するこ度をはじめ、候補となる指標の有用性を検証出ととします（図２）。来ればと考えています。また、TOWER試験の終了後、１年間フォローアップした試験の成績では２） JOINT-05では比較する両群で、効能・効果、72週の投与や薬剤費、剤形などが大きく異なることから、終了後にビスホスホネート（BPs）での継続治同意取得のための患者さんへの説明が重要とな療をした患者では骨密度増加効果が認められたります。今回の試験薬のひとつである週１回テものの、骨折抑制効果については、BPsとそのリパラチド製剤は、注射剤であることから、患他の骨粗鬆症治療剤とで効果に有意な差は認者さんの継続的な通院が必要で、さらにALN められておらず、継続治療としてのBPs剤でのへの試験薬の切替えを行っていただきます。今治療に関する情報も十分ではありません。そ回は患者協力費等の提供を考慮しており、患者こで、72週のテリパラチド製剤投与終了後にさんの負担軽減策も講じてはいますが、先生方 ALN逐次投与（48週）に変更した群とALNをのご協力なくしては患者さんの研究へのご理解継続投与した群（120週）との骨折抑制効果をと参加、さらに治療継続は容易なことではあり比較し、テリパラチド製剤の効果の持続性につません。先生方の積極的なご協力をよろしくおいても検討することとします（図２）。願い申し上げます。これに加え、副次評価項目として、骨密度増加効果、QOL改善効果などについても、両剤文献の比較とテリパラチド製剤の効果の持続性につ１）Nakamura T. et al, J. Clin Endocrinol Metab 97: 30973106, 2012 ２）Sugimoto T. et al, Curr Med Res Opin 29:195-203, 2013 いて確認したいと考えています。他に、骨関連マーカーなどの血液検査や、骨構造、安全性などについてはJOINT-04と同様 JOINT-05は7月スタートに向け準備中です！な評価項目を考えています。 3 成田記念病院整形外科部長市川哲也 A-TOP研究会関節リウマチのように骨粗鬆症のT2Tを当院の骨粗鬆症患者は当院は、昭和26年に開院し約60年以上の間、当地、愛知県は豊橋で地域の医療を担ってきました。2012年9月に現在の新病院に移転しました。病床数は284床、温かさを根源に地域に根差しながらも先進医療を提供する病院を目指しております。私が赴任して６年、現在、当院の整形外科の外来患者数は日に100例程度ですが、骨粗鬆症治療患者数は着実に増えています。その理由の写真中央が筆者ひとつには当地でも進む高齢化があります。そ大腿骨近位部骨折などを繰り返し、入退院の果して骨粗鬆症に関するテレビ番組や報道等が増て寝たきり生活を送る患者さんやそのような経過えて多くの方々が骨粗鬆症を知るようになってを辿る患者さんの手術の難しさ、適応の限界をきました。同時に健康診断で指摘され受診する考えるようになり早期治療の重要性に気付きまし方も増えました。このようにして社会の年齢構た。PTH製剤が使えるようになった現在でも骨成変化だけではなく、着実に啓発機会が増えて粗鬆症がひどくて手術自体が制限される患者さきたためと思います。ん、あるいは適応外となる患者さんがいます。私は骨粗鬆症に関連する骨折を契機に受診さまた、私は幸運にも国内有数の骨粗鬆症研究れた患者さんだけでなく、他の疾患で来院した患の盛んな医局で臨床をスタートしました。また者さんにも場合に応じて骨密度を測定し、その結骨粗鬆症と関係の深い関節リウマチ診療にも取果を以って治療の必要性を説明します。今では組んできました。関節リウマチでは診断法の進身近に服薬治療を続けている人も増えたこともあ歩と優れた治療薬の出現により手術が激減しまり、かなり理解を得やすくなったと実感していました。かつては関節破壊が進行してしまった症す。長い年月を健康で不便のない生活を送るた例に対して関節形成術や人工関節置換術等のめに骨粗鬆症予防、あるいは早期治療が必要で治療も重要でしたが、今や関節破壊の抑制と炎あることを格段に説きやすくなりました。また、症の寛解維持を目標とした薬物療法が中心とな保険で使える薬剤も増えて、中には毎週注射のり、整形外科というより整形内科といった印象ために通院が必要な製剤もあり、内服剤の長期さえあります。処方がほとんどだった以前と比較すると、骨粗鬆同様に骨粗鬆症も速やかな疼痛解除と骨形成症に対する外来診療の割合は増加しています。作用がおおいに期待できるPTH製剤が使えるようになったのですから、関節リウマチのように JOINT-04参加の動機は手術数や適応が様変わりするような発展を目指私自身はやはり関節外科医として幅広い手術すことも可能かと思っています。現在でも、早をこなせる臨床医を目指してスタートしました。期治療導入はBPs、SERMを中心に考え、圧迫私もある程度キャリアを積むと、椎体圧迫骨折や骨折をはじめ、易骨折性により疼痛の生じやす 4 い患者さんには第一選択として積極的にPTHを使用するようになりました。特にPTHは術後の骨修復転機を改善し偽関節を減らしたり、早期骨癒合による運動器早期回復をもたらす可能性があります。その様なことを考えるようになった折に、偶然、ある学会で知人から医師主導型の臨床研究のA-TOP研究会/JOINT-04研究を紹介され、当院は2012年夏から参加することにしました。成田記念病院〒441-8029 愛知県豊橋市羽根井本町134番地 TEL：0532-31-2167 いざ！症例登録折しも本院移転直前に参加手続きをしましだき、円滑に運営ができております。また逆にたので、正直なところ半年間は移転後の多忙に本研究は外来医療スタッフの骨粗鬆症に関するより症例登録するに至りませんでした。それだ優れた教育材料になっています。けに１例目の登録手順に不安がなかったわけではありませんが、意外と首尾よく登録できまし医師主導型臨床研究への期待た。年が明けた2013年１月から、結果として毎私は入局当初に1,000例を超えるヒールスキャ月２例ほどをコンスタントに登録しています。ンデータの研究を課せられました。その様な経常に新しく骨粗鬆症の治療介入が必要になる験からスタートしましたので、大規模臨床研究患者さんは本研究の対象となることを意識してだからこそ初めて得られる知見の価値や大変さおります。前述のように骨密度測定結果を以っを十分知っているつもりです。て治療の必要な患者さんには本研究を紹介しま骨粗鬆症でも関節リウマチや糖尿病のT2T す。インフォームドコンセントは、当院の歴史（treat to target）のような早期から目標を設定とネームバリューもプラスしてか円滑に取得、し、各段階で患者さんの病態にあわせた薬剤を参加協力頂けており、インフォームドコンセン選択し、目標達成に向けた治療とその状態を維トの機会でお断りされる患者さんも殆どなく、持する診療ガイドライン作成に繋がることを願ビタミンDサプリメントの宅配に起因するトラブっています。ルも今のところ経験しておりません。基本どおりに研究参加で得られるメリットや伴う制約を説明していますが、理解に不安を感じる患者さんにはご家族と一緒に説明させていただくことㄏゆࢅᣅࡀ も必要かと思います。また、問診票や種々の検査については専任の看護師が患者さんを手際よく促して進めてくれます。世話好き人好きで師長経験もあるベテランの看護師が非常に一所懸命取組んでくれるのですから、被験者さんは安心して協力して下さいます。幸運なことに私は適任の研究協力者に恵まれたわけです。検査室等の医療スタッフも快く本研究に係わっていた 5 JOINT-04 研究の概要研究期間 5.5年（2011年3月∼2016年8月）症例登録期間：3.5年（2011年3月∼2014年8月）、観察期間：2年治ミノドロン酸水和物群、ラロキシフェン塩酸塩群療群目標症例登録数適格基準除外基準 3,500例／2群年齢60歳以上の女性で、自立歩行ができ、アンケート調査等への回答が可能な「骨粗鬆症の予防と治療のガイドライン2006年版」における薬物治療開始基準に合致した患者次のA-TOP研究会の骨折リスク因子の内、いずれか一つ以上を有している患者・年齢70歳以上である。・T4∼L4の既存椎体骨折数が1個以上である。・骨密度がYAM−3SD未満である同意説明文書にて研究参加の同意を得ている患者使用する治療薬の禁忌に該当する患者続発性骨粗鬆症および他の低骨量を呈する疾患を有する患者第4胸椎∼第4腰椎に高度な変形がみられる患者心疾患、肝疾患、腎障害など重篤な合併症を有する患者問診によるデータの信頼性に問題がある患者現在、骨代謝に影響を及ぼす可能性のある悪性腫瘍に対する治療（抗女性ホルモン療法等）を受けている患者テリパラチド製剤、エルデカルシトール製剤が使用されている又は使用された患者 1ヶ月以内にSERM製剤（ラロキシフェン、バゼドキシフェン）が使用された患者 6ヶ月以内にビスフォスフォネート製剤が使用された患者本研究以外の他の臨床研究(試験)に参加している患者その他担当医師が適当でないと判断した患者主要評価項目骨粗鬆症性骨折(椎体、大腿骨、橈骨及び上腕骨）、椎体骨折、主要骨粗鬆症性骨折（臨床椎体骨折、大腿骨、橈骨及び上腕骨) 副次評価項目骨密度、HSA、身長、骨関連マーカー、脂質、口腔内問診調査、転倒回数、転倒スコア、要介護度、運動機能、QOL、安全性 JOINT-04 では参加の皆さんに栄養機能食品（ビタミンD）を支給いたします!! ラロキシフェン塩酸塩群 1750例被験者選定・適格基準の確認被験者登録ランダム化・除外基準の確認ミノドロン JOINT-04では骨質マーカーを測定します! ペントシジン、ホモシステインまた、25（OH）VDについても調べます!! 酸水和物群 1750例 A -TOP研究への参加申請方法 ◆ 資料の請求〒169-0051 東京都新宿区西早稲田1丁目1番7号公益財団法人パブリックヘルスリサーチセンター骨粗鬆症至適療法研究支援事業事務局 TEL：03-5287-2638 FAX：03-5287-2634 E-MAIL：[email protected] ◆WEBによる参加申請 A-TOP研究会のホームページ（http://www.a-top.jp/）から資料を入手「参加申請書」に必要事項を入力後、プリントアウトし、事務局へ送付