札幌医科大学医療人育成センター教養教育研究部門心理学准教授田中豪一 JST新技術説明会 2012.11.2 科学技術振興機構JSTホール 1 研究背景国の保健医療政策の重点は予防医療にシフトした。循環器疾患、糖尿病、脳血管障害など生活習慣病の予防と早期診断や抗加齢医学では、大血管の血管内皮機能検査や動脈スティフネス検査が広く普及してきた。本研究開発は大血管よりも一層早期に硬化がはじまる小動脈と細動脈に焦点をあて、従来技術の欠点を克服すると同時に、一層総合的かつ簡易な細小血管拡張機能検査を開発する。 2 従来の血管健康評価技術とその問題点 1. 大血管スティフネス評価法（薬事認可あり）： Cardio-Ankle Vascular Index （CAVI)検査（フクダ電子VS-1500） ●細小動脈スティフネスは評価できない。 2. 大血管内皮機能検査法（薬事認可あり）：内皮依存血流介在上腕動脈拡張検査 (超音診断FMD法，ﾕﾈｸｽｲｰｴﾌ） ●細小動脈内皮機能は評価できない。 ●客観性・簡便性に劣る ●習熟を要する 3. 細小動脈コンプライアンス検査法（本邦は未認可）：細動脈コンプライアンスC2検査（HDI社CR2000） ●ウインドケッセル型循環モデル依存性（間接的推定） 4. 細小動脈トノメトリー検査法（薬事認可あり）：末梢動脈トノメトリ検査（Endo-PAT法，Itamar Medical社） ●脈圧・平均血圧依存性 ●スティフネス依存性 3 Endo-PAT法杉山他（２０11）循環器内科より新技術の基となる研究成果・技術 1. 指細小動脈弾性（FEI)の開発 2. 指細小動脈スティフネス指数（FSI)の開発 3. FSIの妥当性検証 4. FSIの臨床的妥当性検証 5. FCR法の開発（基礎と臨床データの収集） 5 容積V 容積V 10 10 9.98 9.98 9.96 9.96 9.94 9.94 9.92 9.92 圧－容積関係 9.9 9.88 a = 10 b = 0.143 n = 0.01 9.86 V = a - b × exp(-nP) n = 0.012 定数 n の減少 ⇒平坦化を伴う下方変位 9.9 n = 0.005 9.88 9.86 9.84 9.84 0 100 200 圧P 300 0 指動脈弾力指数 Finger arterial elasticity Index FEI = 定数300 n 100 200 圧P 6 FEIの測定装置の構成 finger photoplethysmography finger cuff / LED / photosensor 指圧迫法空気層 LED センサー空気層空気チューブポンプと圧制御装置へ LED・センサーケーブル脈波計へ Occluding artery by finger cuff pressure control system PC / AD convertor / HDD Software for calculating FEI Medisens Co.Ltd. Tokyo http://www.medisens.co.jp/index.htm Tanaka et al. Eur J Appl Physiol (2002) ﾌｸﾀﾞ電子CAVIと併用総合的動脈硬化診断眼底検査と併用細動脈硬化診断血管内皮機能超音波検査の代替法 7 0.055 r=0.682, n=174 log(FEI)= -1.0481×log(MBP c )+0.4161 0.050 0.045 FSI = (-1)×standardized residual of log (FEI) × 10 + 50 <偏差値ss単位> FEI 0.040 0.035 0.030 0.025 A: FEI は同時測定した指血圧に依存 (双曲線関係) 0.020 men, n=104 women, n=70 0.015 0.010 40 60 80 MBPc (mmHg) 100 120 150 healthy young participants (104 men and 70 women) ophthalmic patients (3 men and 2 women ) 130 B: FSIの再現性 (CV%) は5.60% 臨床適応に耐える Participant p01 p02 p03 p04 p05 p06 mean SD age 22 21 21 23 28 33 25 4 FSI mean CV % 42.21 6.55 57.00 4.59 60.65 4.77 56.51 6.48 47.90 7.00 55.29 4.21 53.26 5.60 6.25 1.10 Tanaka et al. (2011) Physiol Meas FSI (ss) FEI mean CV % 0.0295 6.95 0.0253 7.00 0.0255 10.64 0.0258 9.06 0.0256 9.09 0.0246 6.47 0.0261 8.20 0.0016 1.50 110 t-test - 90 70 50 30 - p<0.05 10 1.7 1.8 1.9 MBPc (log mmHg) 2 2.1 C: 重症の動脈硬化を有する５名の高齢眼科患者では、 FSIの顕著な増加が認められた (96.8±12.4 ss) 8 FSI はアロスタティック負荷偏差値、CRP、HDL-コレステロールと有意な相関関係を示す (n=37) 慢性ストレス：ｱﾛｽﾀﾃｨｯｸ負荷偏差値 Allostatic load (ss) 90 Allostatic load 80 70 FSIは慢性ストレス指標と相関関係を示す 60 50 40 r=.50** partial r=.46** 30 20 20 40 60 FSIは血管炎症指標と相関関係を示す 80 Finfer arterial stiffness index (ss) log hs-CRP 3.0 血管炎症バイオマーカー：CRP C-reactive protein 2.5 2.0 1.5 r=.43* partial r=.40* 1.0 20 40 60 Finfer arterial stiffness index (ss) 炎症への防護的作用：HDLコレステロール 2.1 80 log HDL-Colesterol 3.5 HDL-Colestelol 2.0 1.9 1.8 1.7 r=-.40* partial r=-.36* 1.6 20 40 60 80 Finfer arterial stiffness index (ss) 年齢調整した有意な偏相関係数は青字で示す*p<.05,**p<.01 Tanaka et al. (2011) Jpn Psychol Res 9 臨床研究：対象患者の基礎資料性 1) 年齢(歳)2) 2) 指平均血圧(mmHg) 眼科疾患 1) 基礎疾患 1) 統制群 (n = 15) 糖尿病群 (n = 21) 男 (6), 女 (9) 男 (11), 女 (10) 59.5 ± 16.7 60.5 ± 13.1 80.0 ± 7.0 84.19 ± 14.7 加齢性黄斑変性 (4), 網膜剥離 (2), 網膜静脈分枝閉塞症 (3),網膜中心動脈閉塞症(1), 網膜中心静脈閉塞症(1), 黄斑円孔(1), 血管炎(1), 他 (2) 糖尿病網膜症 (12), 加齢性黄斑変性 (4), 黄斑浮腫(2), 眼内炎 (1),他 (2) なし (12) 糖尿病(21):高血圧症の合併11 例を含む Note. 1) Number of patients, 2) Mean ± SD -2.5 -2.5 -2.5 A: 統制群 Patient IE 61 yrs, woman FSI=47.1 FSIH=38.4 MBP=86 mmHg -3.0 -3.5 -3.0 Patient MS 39 yrs, man FSI=65.7 FSIH=133.1 MBP=112 mmHg -3.5 -4.0 -3.0 -3.5 -4.0 ln NPV ln NPV ln NPV -4.0 -4.5 C: 糖尿病群 B: 糖尿病群 -4.5 -4.5 -5.0 -5.0 -5.0 -5.5 -5.5 -5.5 -6.0 -6.0 -6.0 0 20 40 60 80 100 Prel (mmHg) 0 20 40 60 80 100 Prel (mmHg) Patient SS 76 yrs, woman FSI=99.9 FSIH=70.8 MBP=72 mmHg 0 20 40 60 Prel (mmHg) 80 健常青年を基準集団とする偏差値（ss） 100 FSI:細小動脈成分 90 FSIH：細動脈成分 80 70 60 50 統制群糖尿病群田中他 (2012) 生心理精生理に例数追加新技術の特徴・従来技術との比較１．血管内皮機能、細小動脈の器質的スティフネス、および血圧に影響される機能的スティフネスという、３つの異なる器質的・機能的な要因を同時に査定し、最早期の動脈硬化の徴候を別個に、かつ総合的に評価 ●総合性において、どの従来技術にもない優位性２．Endo-PAT法の脈圧依存性および平均血圧依存性を克服 ●世界の臨床に広く普及してきたEndo-PAT法に替わる検査法３．動脈拡張初期反応（FMD法）と遅延反応（Endo-PAT法）の両方を検査 ●大血管と細小血管の内皮機能を同時に査定できる臨床検査４．指の細動脈と小動脈の寄与を別々に査定できる ●動脈硬化の進行を病態生理学的に診断する上での有用性５．測定する生体反応は脈波だけであり、客観性に優れ、小型・軽量かつ安全・安価であり、操作法も容易である。ランニングコストも最小。 ●臨床検査としての優れた有用性 13 指カフ圧(FC) MBP 推定値 1/2MBP 0 NPV 脈動容積高経璧圧区間細動脈の寄与低経璧圧区間小動脈の寄与動脈圧閉区間 SBPとPPの推定 NPVmax 原法：CIo=NPV/PPの実測値簡易法：CIs=NPV/PPs SBP推定値(SBP) = (b×(NPV/NPVmax)+ a)×FC ●PP推定値(PP) = CI高経璧圧成分 =ΣCI/n (SBP-MBP)×3/2 CI低経璧圧成分 =ΣCI/n PPs=ΣPP/n ｔ指圧迫試行25s 休止5s 図１指圧迫１試行中の平均血圧，脈圧，コンプライアンス指数の推定法安静時：駆血前30s毎に6測定試行(3分間）駆血側手r 前腕部駆血5分間収縮期圧+50ｍｍHｇ統制側手c 非駆血再灌流時：30s毎に6試行(3分間）初期反応遅延反応再灌流後1分目まで再灌流後90sから3分目まで FCR比 = ln(CIr/CIc) - K = ln(NPVr/NPVc) - ln(PPr/PPc) – K ここで K = 安静時における ln(CIr/CIc) 図２指圧迫シーケンスとFCR比の定義 0.8 FCR簡易法 FCRs 0.6 0.4 0.2 高経璧圧成分 r=0.823, n=120 0.0 -0.2 -0.2 0.0 0.2 0.4 0.6 FCR原法 FCRo 0.8 1.0 図４ FCR比高経璧圧成分における原法と簡易法の一致度 0.8 FCR簡易法 FCRs 0.6 0.4 0.2 0.0 低経璧圧成分 r=0.772, n=120 -0.2 -0.4 -0.2 0.0 0.2 0.4 0.6 FCR原法 FCRo 0.8 図５ FCR比低経璧圧成分における原法と簡易法の一致度 1.0 新技術の応用例と適用事例・基礎実験１(健常青年n=45） FMD法との同時測定・検査装置試作機FA-PRO2台の製作・基礎実験２(健常青年で実施中） FMD法・Endo-PAT法との同時測定・臨床研究（実施中）動脈硬化患者（循環器内科・眼科・泌尿器科） 18 ●脈動容積：規準化脈波容積（NPV) ●脈圧（PP) FCR比 PPo: MUBで直接測定 ●両手同時の指圧迫法による左右比 PPs:脈波からの近似値 CIo-圧関数からの残差（原法） ●ｺﾝﾌﾟﾗｲｱﾝｽ指数（CI) PPs左右比をカフ圧左右比で代替（簡易法） CIo=NPV/PPo （原法）高・低経璧圧成分として小・細動脈成分に分離 CIs=NPV/PPs （簡易法）初期反応30-60s β=.45** 重回帰 R=.57*** 上腕動脈内皮機能検査標準法％FMD 遅延反応90-150s β=.29* 総合的ｽﾃｨﾌﾈｽ FEI 血圧（機能的ｽﾃｨﾌﾈｽ要因）器質的ｽﾃｨﾌﾈｽ FSI 独立性⇒独自の病態生理学的意義駆血前大血管ｽﾃｨﾌﾈｽ上腕動脈直径 CAVI 図6 既存指標と先行研究ｵﾘｼﾞﾅﾙ指標と過年度の成果指動脈内皮機能検査 Endo-PAT法 PAT比駆血前指動脈直径 A-STEP 新たな課題研究成果（基礎研究）（基礎研究）原理的欠点 ×脈圧依存性 ×平均血圧依存性既存の基準検査影響要因 PCへ USB接続 LED 光センサー巻きつけカフ図7 試作機FA-PROの外観 ●本体 ●指カフ部駆血側指用統制側指用 ●信号出力：USBでPCへ ●電源：USBを介してPCから供給図8 FA-PRO計測ソフトウエアの表示画面測定試行中の波形モニター黄色：カフ圧の漸増赤色：脈波ac波形青色：脈波ｄｃ波形縦線：一拍毎の同定（拡張期と収縮期）安静時の左右指同時測定例心臓位置に対するA側手の位置がB側より高いのでA側の血圧は逆に低い 15 10 0.6 1.2 測定例健常者血圧高経璧圧成分 0.5 0.4 5 0.2 0.6 0.1 -5 健常男性20歳 0.8 0.3 0 低経璧圧成分 1.0 0.4 0 -10 脈圧平均血圧 -15 BS P1 P2 P3 P4 P5 P6 15 10 0.2 ln CI ln NPV -0.1 -0.2 0.0 BS P1 P2 P3 P4 P5 P6 0.5 血圧 BS P1 P2 P3 P4 P5 P6 0.7 高経璧圧成分 0.4 5 ln CI ln NPV 低経璧圧成分 0.6 0.5 0.3 高血圧症患者（前立腺がん） 0.4 0 0.2 0.3 0.1 -5 -10 0.2 0 脈圧平均血圧 -0.1 -15 BS P1 P2 P3 P4 P5 P6 0.1 ln CI ln NPV BS P1 P2 0.0 P3 P4 P5 P6 ln CI ln NPV BS P1 P2 P3 P4 P5 P6 再灌流後30ｓブロック毎の FCR比の比較（ln CI対ln NPV）想定される用途 • 医療用動脈硬化診断装置（循環器内科、眼科,泌尿器科など臨床各科） • 慢性ｽﾄﾚｽ査定の学術研究（医学・心理学） • 職業人の健康管理、運動・食事（栄養食品）・ｽﾄﾚｽﾏﾈｼﾞﾒﾝﾄ介入の効果判定 • 学校用健康教育・保健指導教材 • 家庭用健康器具（動脈硬化、栄養・運動習慣改善の評価、慢性蓄積ｽﾄﾚｽﾁｪｯｸ） 22 想定される事業等 • 利用シーン医療業（病院、一般診療所等）保健衛生業（保健所、企業健康相談施設等）福祉・介護事業（介護施設、訪問介護等）学校（保健室）・スポーツ施設家庭（健康維持管理、遠隔医療等） • 製造・販売医療用機械器具・医療用品製造業理化学機械器具製造業・電子応用装置製造業 23 実用化に向けた課題 臨床検査としての有用性の検証 現在の試作機の改良：特に、指の均等な圧迫を可能にする精度の高い指カフ部に改良 臨床検査用機種としての開発 非臨床用の健康器具としての開発 24 企業への期待 • 指カフ部の改良は、過去にオムロン製家庭用指血圧計で採用されていたカフ部と同様な性能で十分克服できると考えている。 • 光生体計測の技術やソフトウエア開発に実績のある企業との共同研究を希望。 • 医療機器メーカーはもちろん、教育分野や福祉関係への展開を考えている企業には、本技術の導入が有効と思われる。 25 本技術に関する知的財産権１．指動脈弾力指数(FEI) • 発明の名称：指動脈弾力性測定プログラム、指動脈弾力性測定装置および指動脈弾力性測定方法 • 登録番号：特許第5039123号（欧・米でも登録） • 特許権者：札幌医科大学 • 発明者：田中豪一、澤田幸展２．FCR法 • 発明の名称：指細小動脈拡張能検査方法、指細小動脈拡張能検査装置および指細小動脈拡張能検査プログラム • 出願日：2012.10.4 • 出願人：札幌医科大学 • 発明者：田中豪一 26 お問い合わせ先札幌医科大学附属産学・地域連携センター産学官連携コーディネーター佐藤準ＴＥＬ 011－611－2111（内線2108）ＦＡＸ 011－611－2185 e-mail chizai＠sapmed.ac.jp 27