クローン病における生物学的製剤の役割消化器関連疾患︵炎症性腸疾患︶はじめに安藤朗狭窄といった腸管合併症の悪化をきたして手術に至る症例が多かった。病︵ＣＤ︶の病態に Crohn Crohn’s disease そのようななか、２００２年に抗ＴＮＦ α は食事抗原の関与が強く示唆され、本邦ではア抗体であるインフリキシマブ︵ＩＦＸ︶の投与ミノ酸製剤を中心とした栄養療法の重要性が強投与されてきた。しかし、これらの治療法では︵アザチオプリン／６メルカプトプリン︶がイドを基本薬として、難治例には免疫調節剤アミノサリチル酸︵５ＡＳＡ︶製剤とステロ調されてきた。また、薬物療法としては、５％がヒトの蛋白の構造であることからキメララ抗体︵ＩＦＸの％がマウス蛋白の構造で、蛋白の総称︶の一つで、このＴＮＦ α をキメ果たしているサイトカイン︵免疫反応をおこすＴＮＦ α は、ＣＤの病態形成に主要な役割をが可能となり、ＣＤの治療法が大きく変化した。 − ＣＤの病勢のコントロールは難しく、栄養療法 − と薬物療法を併用しているにもかかわらず、食の病勢が劇的に改善するだけでなく、これまで抗体と呼ばれる︶で中和することにより、ＣＤ − 事の量を増やすとともに病気が進行し、瘻孔、 25 − (205) CLINICIAN Ê15 NO. 636 65 75 − − の治療法ではほぼ不可能であった粘膜治癒︵内視鏡的潰瘍病変のほぼ完全な消失︶を目指すことが可能となった。最近の話題について解説する。ＩＦＸの効果と二次無効について験できなかったことが可能になった。また、腸可能にしたことなど、従来のＣＤ治療法では経える。また、高い有効性、即効性、維持療法を指すという非常に高度なレベルに変化したと言ＮＦ α 抗体の登場により、内視鏡的治癒を目に投与されている。治性ＣＤに対する中心薬剤の一つとして積極的実証されており、現在では維持療法も含めて難でも同様の臨床試験が実施され同等の有効性が瘻合併症例に対する有効性が報告された。本邦ＣＣＥＮＴⅠ・Ⅱにより、難治性ＣＤおよび外すなわち、従来のＣＤの治療目標が患者の症ＩＦＸの効果については、欧米において実施状・栄養状態の改善であったとするなら、抗Ｔされた大規模多施設共同無作為二重盲検試験Ａ管合併症が進行して非可逆的な症状に至る前のただ、投与症例が増加するにつれて、維持療発症早期から抗ＴＮＦ α 抗体の投与を開始す法中にＩＦＸの効果が減弱する症例︵二次無 1) 2) 3) 効︶が増加しており、その対策が検討されていることによって、ＣＤの自然史をコントロールすることも可能になったとも言われている。一定の見解は未だ得られていない。る。免疫調整剤のアザチオプリンの併用が抗ＩＦＸ抗体の産生を抑制するとする報告もあるが、ここでは、ＩＦＸとＡＤＡそれぞれの効果とＴＮＦ α 抗体はＣＤ治療の中心となっている。ダリムマブ︵ＡＤＡ︶の投与も可能となり、抗 − ＩＦＸに加えて、２０１０年にはマウス蛋白を全くもたない全ヒト型の抗ＴＮＦ α 抗体ア 4) 5) − 66 CLINICIAN Ê15 NO. 636 (206) − − ＩＦＸがマウス蛋白を含むキメラ抗体であるのに対し、ＡＤＡはより抗原性の低い完全ヒトＡＤＡの効果と第一選択薬としての位置付けＡに変更した症例の％に抗ＡＤＡ抗体が検出系を用いた検討では、ＩＦＸ二次無効からＡＤされたが、抗ＴＮＦ α 抗体未投与症例では％が陽性という結果であった︵図①②︶。同様注射を特徴とする。ＩＦＸとの厳密な比較試験投与であるのに対し、ＡＤＡは２週間毎の自己ＤＡ抗体が高率に出現し、ＡＤＡ無効症例では、ＦＸ抗体が出現するとＡＤＡに変更しても抗Ａの結果が欧米からも報告されたことから、抗ＩＧ抗体である。ＩＦＸが２カ月毎の静脈は報告されていないが、寛解導入率や寛解維持抗ＡＤＡ抗体の存在はＩＦＸの効果には影響し 12 率に関する有効率はＩＦＸと同等とされる。型 54 − かったと思われる。しかし、ＩＦＸ、ＡＤＡ血に誘導され、その効果が十分発揮されない可能ると、ＡＤＡに変更しても抗ＡＤＡ抗体が高率説明のうえ、患者自身の選択に委ねる場合が多中濃度や抗薬物抗体濃度測定を用いた薬物動態った症例では発揮されにくいことが経験される。今後の展望期待できる可能性がある。Ａ抗体の誘導に至っても、ＩＦＸの効果は十分性が高い。一方、ＡＤＡの先行投与から抗ＡＤ置付けが明らかになってきた。学的解析から、ＡＤＡの第一選択薬としての位 7) ないことも明らかになっている。抗ＴＮＦ α 抗体未投与症例に対するＩＦＸ以上の結果をまとめると、ＩＦＸを第一選択とＡＤＡの選択に関して、投与法の違いなどを薬として抗ＩＦＸ抗体の誘導から二次無効に至 10) 6) 臨床的にＡＤＡの効果は、抗ＴＮＦ α 抗体未投与症例と比較して、ＩＦＸに二次無効とな − (207) CLINICIAN Ê15 NO. 636 − われわれの研究室で開発した抗ＡＤＡ抗体測定抗ＴＮＦ α 抗体の登場によりＣＤの治療法 − 67 8) 9) Ig は劇的に変化しただけでなく、そのすばらしい臨床効果は新たな分子標的薬の開発を加速度的に促進した。現在、抗ＴＮＦ α 抗体に続くＦ α 抗体の効果減弱例に対しても新たな治療様々な抗体製剤の臨床試験が進行中で、抗ＴＮ − 戦略の構築が可能となる日も遠くないものと思われる。︵滋賀医科大学医学部消化器内科教授︶文献 Present DH, et al : Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease. N Engl J Med, 340, 1398-1405 (1999) Hanauer SB, et al : Maintenance infliximab for Crohn’s disease:the ACCENT randomised trial. Lancet, 359, 1541-1549 (2002) Sands BE, et al : Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn’s disease. N Engl J Med, 350, 876- Ⅰ 885 (2004) Gisbert JP, Panes J : Loss of response and requirement of infliximab dose intensification in Crohn’s disease : a review. Am J Gastroenterol, 104, 760-767 (2009) 68 CLINICIAN Ê15 NO. 636 (208) − 1) 2) 3) 4) 5.9 ȝg/mL 10 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 0 CRP 0.3 mg/dL CRP > 0.3 mg/dL 30 20 ADA 䝖䝷䝣್䠄ȝg/mL䠅 ①抗 ADA 抗体濃度と ADA トラフ値の関係 40 1.12 ȝg/mL-c ᢠADAᢠయ⃰ᗘ䠄ȝg/mL-c䠅 ADA 投与中の 40症例の患者について、ADA トラフ値、抗 ADA 抗体濃度、CRP の関連を示（文献８より引用改変）した。 40 20 10 ADA䝖䝷䝣್䠄ȝg/mL䠅㻭㻰㻭䝖䝷䝣್ ᢠ㻭㻰㻭ᢠయ 2 1 Imaeda H, Andoh A, et al : Development of a new immunoassay for the accurate determination of antiinfliximab antibodies in inflammatory bowel disease. J Gastroenterol, 47, 136-143 (2012) Colombel JF, et al : Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn’s disease : the CHARM trial. Gastroenterology, 132, 52-65 (2007) 5) Sandborn WJ, et al : Adalimumab induces and maintains clinical remission in patients with moderateto-severe ulcerative colitis. Gastroenterology, 142, 257-265 e251-253 (2012) Imaeda H, et al : Clinical utility of newly developed immunoassays for serum concentrations of adalimumab and anti-adalimumab antibodies in patients with Crohn’s disease. J Gastroenterol, 49, 100-109 (2014) 6) Frederiksen MT, et al : Antibodies Against Infliximab Are Associated with De Novo Development of Antibodies to Adalimumab and Therapeutic Failure in Infliximab-to-Adalimumab Switchers with IBD. Inflamm Bowel Dis, 20, 1714-1721 (2014) Roblin X, et al : Development of an algorithm (209) CLINICIAN Ê15 NO. 636 69 0 0 30 3 7) 8) 9) 10) p < 0.05 4 p < 0.05 ᢠADAᢠయ⃰ᗘ䠄ȝg/mL-c䠅 ②抗 ADA 抗体濃度と ADA トラフ値抗 TNF-α抗体未投与症例（バイオナイーブ）と IFX に二次無効となって ADA に変更した患者を比較した。抗 ADA 抗体陽性のカットオフ値は 1.12 で、その陽性率はバイオナーブ症（文献８より引用改変）例では 12.5％であったが、IFX 二次無効症例では 54.1％であった。 incorporating pharmacokinetics of adalimumab in inflammatory bowel diseases. Am J Gastroenterol, 109, 1250-1256 (2014) 70 CLINICIAN Ê15 NO. 636 (210)