消化器関連疾患︵炎症性腸疾患︶炎症性腸疾患の病態解明に向けて金井隆典腸疾患などで起きており、病因に関与すること︱注目される腸内細菌との関連︱はじめにプロバイオティクスとはことが報告され、炎症性腸疾患など dysbiosis 関連疾患においてもＦＭＴが注目されている。が示唆されている。ヒト腸管内には、およそ１、０００種・１００兆個の腸内細菌が存在し、宿主であるヒト生最近、再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症に糞便微生物移植法︵ Fecal microbiota 体と健全な共生関係を維持している。最近の研 transplantationＦＭＴ︶が治癒効果を上げる究では、健全な共生関係が、消化やビタミン合成だけでなく、正常な免疫、代謝、神経系の形成に関与することがわかってきた。凄まじいスピードの近代化に伴い、衛生環境の変化、抗生物質の乱用、食生活の変化などがシアの科学者メチニコフとされている。彼はブ起こり、腸内細菌叢全体のバランスが乱れた状健康に有益な腸内細菌であるプロバイオティクス︵善玉菌︶の概念の基礎を築いたのは、ロ態 “dysbiosis” が生じる。実際、 dysbiosis はクロストリジウム・ディフィシル感染症、炎症性 (229) CLINICIAN Ê15 NO. 636 89 ルガリア地方の人々におけるヨーグルト摂取とともわかってきた。が存在すること︶が恒常性維持に重要であるこＦＭＴの歴史長寿の関連性に着目し、乳酸菌など善玉菌の摂取が健康増進に寄与すると提唱した。また、本邦では古くから味噌・鮒寿司・糠漬けなどの伝コアラは離乳期に、ユーカリの葉を主食とす統的な発酵食品を通じて、善玉菌を多く摂取しる母親の肛門より糞便を摂取する。これはまさ科学的裏づけが動物レベルの研究で次々と発表これまでプロバイオティクスについて科学的エビデンスに乏しいと思われてきたが、近年、植する行動である。ヒトでのＦＭＴは４世紀のるための消化酵素遺伝子を保有する善玉菌を移ユーカリの硬い葉を構成する食物繊維を消化すにこれからユーカリを主食とするにあたって、されている。理化学研究所の本田らのグループ中国で急性食中毒に対して記載されている。てきた。は、ヒト由来のクロストリジウム属に属するクまた、１９５８年には、米国の Eiseman ロストリジウム・コッコイデスとクロストリジらによって、偽膜性腸炎︵現在のクロストリジウウム・レプテュムの混合菌が免疫を抑える制御ファージに作用して、炎症抑制効果を発揮するトリジウム・ブチリカム単菌が腸管粘膜マクログループでも、酪酸産生菌の一つであるクロス性Ｔ細胞を誘導することを解明し、われわれの注目されることがなかった。抗生物質万能時代への突入にあっては、あまりる︶に対してＦＭＴが報告されている。当時のム・ディフィシル感染症に相当すると思われ様な腸内細菌コミュニティー︵多種類の善玉菌 21 3) 90 CLINICIAN Ê15 NO. 636 (230) 1) 機序を明らかとしてきた。さらに、腸管内の多しかし、世紀に入った欧米では、クロストリジウム・ディフィシル変異株の出現によって 2) 抗生物質で治癒しても高率に再燃する、時に致腸内細菌叢の撹乱を契機として下痢を発症し、感染症は高齢患者の免疫能低下や抗生剤によるうになった。クロストリジウム・ディフィシルの症例が増加したことで、再び脚光を浴びるよ再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症因子が関与している。態には環境因子・遺伝素因・免疫異常などの多社会的損失も非常に大きい。潰瘍性大腸炎の病年期に発症し、再燃・寛解を繰り返すことから実際、潰瘍性大腸炎は、社会的活動性の高い若ないが、常に再燃のリスクを残した治療である。２００３年にはオーストラリアのグループか死性の疾患で、欧米では代表的な院内感染としら６例の症例検討において、ＦＭＴの潰瘍性大うな背景の中で、われわれのグループでは、本て大きな社会問題となっている。２０１３年に、オランダのグループによって発表されたランダム化比較試験によるＦＭＴの邦初となる潰瘍性大腸炎に対するＦＭＴの臨床機に、 dysbiosis 関連疾患でＦＭＴの臨床試験が一気に加速した。海外では投与方法は経鼻胃管︵もしくは十二指腸︶、注腸で施行されているが、われわれは、内視鏡を用いるほうが直近の大腸の炎症を評価確かに近年の生物学的製剤など新薬の登場は劇現時点において、炎症性腸疾患の代表である潰瘍性大腸炎では根治治療には至っていない。に限定したことについては意見の分かれるとこ法を採用している︵図︶。また、ドナーを家族ことを勘案して、下部消化管内視鏡を用いた方できることや全結腸にドナー糞便を散布しうる的に内科治療を変貌させたと言っても過言では炎症性腸疾患とＦＭＴ研究を開始した。有用性の検討のインパクトは鮮烈で、これを契腸炎患者における有用性が報告された。このよ 5) (231) CLINICIAN Ê15 NO. 636 91 6) 4) 大腸内視鏡を用いた FMT の実際 ၿ⋢⳦䛿㓟⣲䜢᎘䛖䛾䛷䚸䛩䜀䜔䛟䠒᫬㛫௨ෆ 1. 䝗䝘䞊䛛䜙⣅౽ 㻌䚷50䡚300g᥇ྲྀ （筆者作成）ドナーは２親等または配偶者に限定している。ろである。同じような生活様式の家族の糞便中に含まれる腸内細菌は病気こそ発症していない健康人ドナーであっても、患者と類似したを呈している可能性がある。しかし、 dysbiosis われわれの最初の臨床試験では第三者の糞便に対する抵抗感、未知の感染症への懸念から家族をドナーとすることとした。ＦＭＴの将来ＦＭＴの概念自体は決して新しいものではないが、これまでの検討の中で明らかな有用性が証明された疾患は再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症のみであり、炎症性腸疾患を含めた他の疾患においては未だその有効性のエビデンスは得られていない。本邦では欧米と比較して、再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症の症例が少ないこともあって、ＦＭＴは進んでいなかった。しかし、簡単に世界中を行き来できるようになった 92 CLINICIAN Ê15 NO. 636 (232) 4. ኱⭠ෆど㙾䠄CO2㏦Ẽ䠅㻌䚷䛷┣⭠䛷ᩓᕸ 3. 䝇䝏䞊䝹䝇䝖䝺䞊䝘䞊㻌䚷䛷䜝㐣 2. 50䡚100mL䛾⏕⌮ 㻌䚷㣗ሷᾮ䛻ᠱ⃮ 現代においては、再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症が日本に上陸するのは時間の問題かもしれない。また、適応疾患の拡大や有効性の高い症例の選定、確実性・安全性の高い方法の確立などの工夫を重ねることが求められている。現在、米国では健康人ドナーから回収した糞便を凍結させカプセル化して投与を行う方法も試みられており、北米を中心に健康人の糞便を元にした〝糞便バンク〟も設立されている。人類の経験から生まれたＦＭＴは近年の科学の進歩によって、今まさにそのメカニズムが解明されつつある。解決すべき多くの課題は残されているが、予防医療や先制医療の点からも今後注目を集めることは疑いがない。︵慶應義塾大学医学部消化器内科教授︶文献 microbiota. Nature, 500, 232-236 (2013) Hayashi A, et al : A single strain of Clostridium butyricum induces intestinal IL-10-producing macrophages to suppress acute experimental colitis in mice. Cell Host Microbe, 13, 711-722 (2013) Eiseman B, et al : Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis. Surgery, 44, 854-859 (1958) van Nood E, et al : Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. N Engl J Med, 368, 407-415 (2013) Borody TJ, et al : Treatment of ulcerative colitis using fecal bacteriotherapy. J Clin Gastroenterol, 37, 42-47 (2003) Matsuoka K, et al : Fecal Microbiota Transplantation for Gastrointestinal Diseases. Keio J Med (in press) Youngster I, et al : Oral, capsulized, frozen fecal microbiota transplantation for relapsing Clostridium difficile infection. JAMA, 312, 1772-1778 (2014) (233) CLINICIAN Ê15 NO. 636 93 2) 3) 4) 5) 6) 7) 7) Atarashi K, et al : Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human 1)