消化器関連疾患︵炎症性腸疾患︶腸管型ベーチェット病における生物学的製剤の役割谷田諭史網膜ブドウ膜炎に対して優れた効果を発揮するステロイドや免疫調節薬であったが、治療に抵腸管型ベーチェット病︵ＢＤ︶に対するこれまでの主な治療薬は、５アミノサリチル酸、速やかな寛解導入および維持効果をもたらすと部潰瘍など︶だけでなく、腸管病変に対してもＸは、眼病変以外の主症状︵口腔内アフタや陰はじめに抗し腸管潰瘍病変に起因する頑固な疼痛の持続症例報告されている。これらの結果から、２０ことが明らかになり、承認された。また、ＩＦや潰瘍からの大量出血や腸管穿孔を来し、腸管究班腸管ＢＤ診療コンセンサス・ステートメ切除を繰り返すこともしばしば経験する。また、１２年の厚生労働省難治性疾患克服研究事業研ステロイドの副作用の糖尿病や骨粗鬆症によるント改訂案でも、ＩＦＸが、ステロイドをはじめとした既存治療薬とともに治療オプションの病的骨折などが併発し、治療に難渋することが多い。近年、抗ＴＮＦα 抗体薬インフリキシマブ︵ＩＦＸ︶が、ＢＤ主症状の一つである難治性その一方で、抗ＴＮＦα 抗体薬アダリムマブ一つとなった。 4) (217) CLINICIAN Ê15 NO. 636 77 1) 2) 3) − ０１３年、腸管型ＢＤ治療薬として世界で初めＢＤ患者に対して有用であることが示され、２︵ＡＤＡ︶が、既存治療抵抗性の日本人腸管型た。クティブに検討され、有効性、安全性が示されして、ＡＤＡの有効性および安全性がプロスペ１．患者・方法節薬︶を行っているものの、回盲部に長径１㎝以上の典型的潰瘍を伴い日常生活に支障を来す強い消化器症状を示すものとした。投与後発作の頻度を減少させ、視力を改善させでコントロール不十分な症例において、ＩＦＸ階、投与前と比較した潰瘍の縮小度は、０︵治︵最強日常生活に非常に支障がある︶の５段ア化した。ＡＤＡ︵１６０㎎／㎎／㎎︶を癒、瘢痕︶∼３︵不変、悪化︶の４段階でスコ治療効果を評価する新たな評価基準を構築しＢＤの主症状の一つである難治性網膜ブドウた。消化器症状の強度は、０︵症状なし︶∼４膜炎に対して有効性が確認された。免疫調節薬ＩＦＸ説したいと思う。対象患者は、腸管型ＢＤ︵完全型、不全型、本稿では、腸管型ＢＤに対する抗ＴＮＦα 抗疑い︶であり、既存治療︵ステロイド、免疫調体薬の有効性、生物学的製剤の役割について概て承認された。 5) ることが明らかにされた。腸管病変に対するＩＦＸの効果は、まだ症例報告レベルしかない。今後の検討が待たれる。ＡＤＡ既存治療抵抗性の日本人腸管型ＢＤ患者に対 40 隔週投与した。効果不十分の場合は㎎に増量 80 の強度および内視鏡所見がともにスコア１以下が瘢痕化した場合を完全寛解とし、消化器症状可能とした。消化器症状が消失し、回盲部潰瘍 80 78 CLINICIAN Ê15 NO. 636 (218) 3) になった場合を著明改善と定義した。認められていた︵図①︶。週での消化器症状とんど支障なしは％、内視鏡所見の改善度もの総合評価は、症状なしは％、日常生活にほ 45 24 治癒は％、１／４以下に縮小は％であった高い消失率を示し、週時まで持続した︵８週︵図②︶。消化器症状以外のＢＤ症状も早期から 60 主要評価項目は、週時の著明改善率︵＝完全寛解＋著明改善に達した被験者の割合︶とした。２．結果例︵・０％︶、２∼３㎝５例︵・０％︶、３㎝以上が７例︵・０％︶であった。典型的な時口腔内アフタ・７％、皮膚症状１００％、外陰部潰瘍・７％、週時口腔内アフタ・７％、皮膚症状・０％、外陰部潰瘍・７％︶。は、約％であった。 24 週時の著明改善率は・０％ 45 消失した完全寛解率は・０％︵４／例︶で 20 善率・０％、完全寛解率・０％と早期から 15 12 今回構築した評価基準は、消化器症状と内視３．結論り、新たな安全性上の問題は認められなかった。反応、ベーチェット症候群︵各２例︶などであ投与中に発現した有害事象は、鼻咽頭炎が最２㎝以上の大きな回盲部潰瘍は、例と半数以も多く︵７例︶、挫傷、頭痛、咳嗽、注射部位 70 25 12 あった。これらの効果は、週時までに著明改 20 66 日本人腸管型ＢＤ患者例にＡＤＡが投与され、２例が有害事象で中止し、例が週間の投与を完了した。週時までに５例が㎎に増量した。被験者の平均年齢は・４歳、完全型 45 週時の消化器症状の改善︵スコア１以下︶の最も大きな開放性潰瘍の長径は、１∼２㎝８と内視鏡所見の改善︵スコア１以下︶の一致率 66 80 24 １例、不全型例、疑い９例であった。回盲部 24 20 65 24 66 75 18 42 66 24 24 ︵９／例︶、消化器症状、回盲部潰瘍がともに上を占めた。 24 (219) CLINICIAN Ê15 NO. 636 79 10 35 40 20 40 15.0 20.0 20 Week 24 Week 8-12 40 著明改善完全寛解 9/20 8/20 4/20 3/20 0 鏡所見の改善度の一致率が高く、腸管型ＢＤにおいて妥当な方法であることが示された。ＡＤＡは、既存治療に抵抗する腸管型ＢＤに対して有効で安全な治療法である。おわりにＢＤの病態は、これまで全く不明であったが、ＡＤＡの高い有効性から潰瘍性大腸炎やクローン病に比べＴＮＦα に依存的なものと考えられる。また、ＡＤＡ投与により、ステロイド中止が可能な症例も現れた。世界に先駆けて、腸管型ＢＤに対してＡＤＡの速効性、高い有効性が示された。また安全性についてもこれまでにＡＤＡに関して報告されたもの以外に新たな問題は示されなかったことは非常に意義深く、ＡＤＡは腸管型ＢＤ治療戦略において中心的な役割を果たすと考えられる。ＡＤＡは、腸管型ＢＤで苦しんでいる世界中の患者に広く使用されることにより、大きな貢献 80 CLINICIAN Ê15 NO. 636 (220) 40.0 患者割合 (%) ①８∼12週および 24週での完全寛解率／著明改善率（FAS/NRI） 60 45.0 解析対象／ FAS:Full Analysis Set 解析方法／ NRI:Non-Responder Imputation（中止例を含め何らかの理由で評価が得られなか（文献５より引用・改変）った症例はノンレスポンダーとして補完する手法） 80 40 20 20 内視鏡所見改善度消化器症状の総合評価ができる薬剤であると信じてやまない。︵名古屋市立大学大学院医学研究科消化器・代謝内科学講師︶文献 Tugal-Tutkun I : Behçet’s Uveitis. Middle East Afr J Ophthalmol, 16, 219-224 (2009) Hassard PV, et al : Anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy for gastrointestinal Behçet’s disease : a case report. Gastroenterology, 120, 995-999 (2001) Kinoshita H, et al : Efficacy of infliximab in patients with intestinal Behçet’s disease refractory to conventional medication. Intern Med, 52, 1855-1862 (2013) 久松理一ら、腸管ベーチェット・単純性潰瘍コンセンサス・ステートメント改訂ワーキンググループ厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業﹁原因不明小腸潰瘍症の実態把握、疾患概念、疫学、 1) 治療体系の確立に関する研究﹂分担研究報告書、腸管ベーチェット病診療コンセンサス・ステートメント案︵２０１２︶ Tanida S, et al : Adalimumab is Effective Treatment for (221) CLINICIAN Ê15 NO. 636 81 45.0 45.0 2) 3) 4) 5) 40 12/20 15/20 9/20 13/20 16/20 9/20 0 0 100 100 75.0 80.0 80 治癒または瘢痕 1/4以下に縮小 1/2以下に縮小症状なし日常生活にほとんど支障なし１段階以上の改善 60.0 60 60 患者割合 (%) ②24週での消化器症状の総合評価および内視鏡所見の改善（FAS/NRI） 65.0 解析対象／ FAS:Full Analysis Set 解析方法／ NRI:Non-Responder Imputation（中止例を含め何らかの理由で評価が得られなか（文献５より引用・改変）った症例はノンレスポンダーとして補完する手法） Patients With Intestinal Behçet’s Disease. Clin Gastroenterol Hepatol, 2014 sep19. pii:S1542-3565 (14)01351-2 82 CLINICIAN Ê15 NO. 636 (222)