掃本誠治小川久雄＊トピックスＰＣＩ後の心房細動患者に対する抗血栓療法た、初回心筋梗塞患者４万８１２例を対象とし冠動脈ステント留置後、ベアメタルステント︵ＢＭＳ︶にせよ、薬剤溶出性ステント︵ＤＥピドグレル単剤群４・６％、ビタミンＫ拮抗薬年間発生率はアスピリン単剤群２・６％、クロはじめにＳ︶にせよ、アスピリンとチエノピリジン系の単剤群４・３％、３剤併用群・０％で、アスた登録研究において、抗血栓薬併用時の出血の抗血小板薬２剤併用療法が一般的であるが、心房細動合併、あるいは人工弁術後であれば抗凝ピリン単剤群を対照とした出血の Hazard Ratio ︵ＨＲ︶は、３剤併用群で４・︵％ＣＩ３・ 95 心房細動と虚血性心疾患の合併と出血リスク ∼５・︶と、最も高リスクであった︵図①︶。 1) 固薬も必要となる。高齢化により心房細動は増加しており、３剤の抗血栓薬︵２剤併用抗血小板療法︵ＤＡＰＴ︶＋抗凝固薬︶が一定期間必 12 05 抗血栓薬の併用療法では、単剤よりも２剤、心房細動は、男女とも年齢とともに有病率が２剤よりも３剤で出血のリスクが上昇する。ま上昇し、高齢化に伴い年々増加することが予測要となる。 33 78 CLINICIAN Ê15 NO. 637 (346) 08 ① （文献１より） ②心房細動有病率の推移と予測％、本邦では６∼ 頻度は、海外では約に合併する心房細動心筋梗塞、それぞれンション︶施行症例、的冠動脈インターベまた、ＰＣＩ︵経皮されている︵図 ② ︶。 2) ８％程度と報告され 10 により増加する。 6) 7) スクは明らかに併用＋抗凝固薬の出血リＤＡＰＴとＤＡＰＴ板薬単剤＋抗凝固薬、小板薬単剤と抗血小ている。また、抗血 3) 4) 5) (347) CLINICIAN Ê15 NO. 637 79 （文献２より作成） ③ 䕔myocardial infarction/coronary death Treatment regimen 䕔bleeding Treatment regimen HR 䠷95% CI䠹 HR 䠷95% CI䠹 1.76 [1.05-2.94] VKA + Aspirin + Clopidogrel 2.81 [1.82-4.33] VKA + Clopidogrel 1.53 [0.93-2.52] VKA + Clopidogrel 1.84 [1.11-3.06] VKA + Aspirin 1.12 [0.94-1.34] VKA + Aspirin VKA 1.00 (reference) VKA 1.00 (reference) Aspirin + Clopidogrel 2.24 [1.76-2.84] Aspirin + Clopidogrel 1.04 [0.76-1.42] Clopidogrel 1.73 [1.27-2.34] Clopidogrel 1.12 [0.75-1.65] 1.73 [1.48-2.02] Aspirin VKA + Aspirin + Clopidogrel Aspirin 0.5 1.0 1.50 [1.23-1.82] 0.72 [0.59-0.87] 0.5 1.5 2.0 2.5 3.0 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 Hazard Ratio Hazard Ratio 䠄Horizontal bars indicate 95% confidence interval䠅䠄Horizontal bars indicate 95% confidence interval䠅䕔all-cause death 䕔thromboembolism Treatment regimen HR 䠷95% CI䠹 VKA + Aspirin + Clopidogrel VKA + Clopidogrel Treatment regimen HR 䠷95% CI䠹 1.31 [0.66-2.59] VKA + Aspirin + Clopidogrel 1.85 [1.29-2.65] 1.39 [0.94-2.06] 1.56 [0.84-2.90] VKA + Clopidogrel VKA + Aspirin 0.86 [0.67-1.09] VKA + Aspirin VKA 1.00 (reference) VKA 1.00 (reference) Aspirin + Clopidogrel 1.77 [1.32-2.38] Aspirin + Clopidogrel 1.81 [1.52-2.16] 1.73 [1.18-2.53] Clopidogrel 1.34 [1.13-1.70] Aspirin Clopidogrel Aspirin 0.5 1.0 0.99 [0.86-1.13] 1.61 [1.28-2.01] 1.49 [1.32-1.67] 1.5 2.0 2.5 3.0 0.5 Hazard Ratio 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 Hazard Ratio 䠄Horizontal bars indicate 95% confidence interval䠅䠄Horizontal bars indicate 95% confidence interval䠅 50 CLINICIAN Ê15 NO. 637 ワルファリンのエビデンス vs ァリンは年以上日常臨床で使用されている薬剤で、急性心筋梗塞後のワルファリンプラセ 8) ボの大規模臨床研究でワルファリンの有効性が vs 示されている。さらに心筋梗塞後、アスピリンワルファリンアスピリン＋ワルファリンの３群での比較研究では、アスピリン＋ワルファ 9) リン併用群、ワルファリン群、アスピリン群の順に心血管イベント抑制効果が優れていた。しかしこの試験でのＰＴＩＮＲ︵プロトロンビン時間国際標準比︶は２・８∼４・２と現在の実臨床より高値で設定されており、出血合併症が多かったこともあり推奨されなかった。安定冠動脈疾患を合併した心房細動患者のデンマークでのコホート研究では、ワルファリンに抗血 (348) 小板薬を追加しても心血管イベントリスクは減少せずに出血リスクが増加した︵図③︶。 10) − vs 冠動脈疾患には低用量アスピリンを終生投与するのが現在のガイドラインであるが、ワルフ安定冠動脈疾患合併の心房細動患者の VKA に抗血小板薬を追加してもイベントリスクは減少せず、出血リスクが増加した。 Forest plots show adjusted hazard ratios with error bars indicating 95% confidence interval (CI). （文献10より） HR：hazard ratio、VKA：vitamin K antagonist（ビタミン K 拮抗薬） 80 ④ CHADS2スコア ⑤ CHA2DS2-VASc スコア（文献11より）ＰＣＩ後の心房細動患者に対する抗凝固薬の脳梗塞予防効果を検討した登録研究では、全体では CREDO-Kyoto 抗凝固薬の有無で脳梗塞リスクに違いはなかったが、ワルファリンの効果の指標であるＴＴＲ︵ Time in Therapeutic Range ︶が良好な患者より不良な患者において心血管イベントリスクが上昇することが報脳卒中リスク、出血リスク心房細動患者における告されている。適切な使用が望まれる。 2 心房細動患者における脳卒中発症リスクの評価指標として、 CHADS スコアや、スコアがあり、合併疾 CHA2DS2-VASc 患の有無により点数化している︵表④⑤︶。また、抗凝固療法を行う心房細動患者における、出血イベントの発現リスクを 11) 12) (349) CLINICIAN Ê15 NO. 637 5) 評価する方法として、ＨＡＳＢＬＥＤ − 81 （文献12より） ⑥ HAS-BLED スコア（文献13より）＞歳、抗血小板 65 が、２０１４年に発表 joint consensus document された︵図⑦︶。欧州心臓病学会から、急性冠症候群合併あるいはＰＣＩ施行の心房細動患者での抗血栓薬のステント留置時のガイドライン心房細動患者におけるいほどリスクが上昇する。リスク、３点以上は高リスクであり、点数が高評価する。０点は低リスク、１∼２点は中等度があれば各１点として点数化し、出血リスクを薬やＮＳＡＩＤｓの使用、アルコール依存などＮＲコントロール不良、年齢肝機能異常、脳卒中、出血または出血傾向、Ｉスコアがある︵表⑥︶。高血圧、腎機能異常、 13) ⑴脳卒中リスクスコア CHA2D2-VASc ⑵出血リスクＨＡＳＢＬＥＤスコア ⑶病態安定冠動脈疾患か急性冠症候群か ⑷抗血栓療法どの抗血栓薬をどのくらい使用 − 82 CLINICIAN Ê15 NO. 637 (350) 14) ⑦ CAD：冠動脈疾患、ACS：急性冠症候群（文献14 より） (351) CLINICIAN Ê15 NO. 637 83 するかピドグレル＋アスピリン２８９例︶で、安全性と有効性を比較した試験である。平均年齢歳、男性％、抗凝固薬投与の理由として、心房細薬に減量し、カ月以上では、左冠動脈主幹部て層別化し、可能なら抗血小板薬単剤＋抗凝固・２％、機械弁はそれぞれ・２％と・７％動が２剤併用群で・５％、３剤併用群では基本的には、出血リスクの高い３剤併用︵ＤＡＰＴ＋抗凝固薬︶の期間を前記の条件に従っ 70 ３剤併用群が有意に高値だった︵３剤・４％だった。結果として、１年間の出血イベントは、 10 69 病変などを除き可能なら抗凝固薬単剤への切り 10 69 80 替えが推奨されている。 12 除いて、抗凝固薬＋抗血小板薬単剤が合理的でＡＨＡ／ＡＣＣ／ＨＲＳの心房細動ガイドライン２０１４でも、ＰＣＩ後 CHA D -VASc ス 2 2 コアが２点以上では、慢性期にはアスピリンを血行再建術３剤併用群・６％２剤併用群死亡＋心筋梗塞＋ステント血栓症＋標的血管再ドポイント一次エンドポイント＋脳卒中＋全２剤・４％／図⑧ａ︶。また心血管イベン 44 あると記載されている。 19 vs 留置されて抗凝固薬を服用する患者において、これらは、ＷＯＥＳＴ試験の結果を反映している。ＷＯＥＳＴ試験は、心房細動や機械弁を可能ではないことを示した意義は大きい。するというこれまでの発想とは異なる処方が不リンを止めて抗血小板薬単剤と抗凝固薬２剤に患者で、ステント留置術を受けたとき、アスピ＋抗凝固薬の３剤併用群︵ワルファリン＋クロン︶＋クロピドグレル２８４例︶と、ＤＡＰＴ冠動脈ステント挿入後、クロピドグレルと抗凝・１％／図⑧ｂ︶。抗凝固薬を服用している 17 トは、２剤併用群が有意に低かった︵複合エン vs 固薬の２剤併用群︵経口抗凝固薬︵ワルファリ 15) 11 84 CLINICIAN Ê15 NO. 637 (352) 16) 最後にＮＯＡＣ︶を含めて現在進行中の研究結果次第では変更されていくだろう。いろいろな抗血小板薬と抗凝固薬の組み合わせが可能となり、 b．副次評価項目：（全死亡、脳卒中、心筋梗塞、ステント血栓症、標的血管再血行再建術）（文献16より）検定法：ログランク検定 (353) CLINICIAN Ê15 NO. 637 85 冠動脈疾患合併心房細動患者における抗血栓療法については、ワルファリン以外の経口抗凝検定法：ログランク検定固薬︵ Non Vitamin K antagonist oral anticoagulant また、合併疾患を有したリスクの高い症例に対 ⑧ WOEST 試験 a．主要評価項目：全出血イベント（TIMI 基準）するカテーテルインターベンションが増えてくると思われるが、出血・血栓塞栓症のリスクとベネフィットのバランスを考えることが重要となってくる。︵熊本大学大学院生命科学研究部循環器内科学教授、国立循環器病研究センター副院長︶循環器内科学准教授︶︵＊熊本大学大学院生命科学研究部文献 Sorensen R, et al : Risk of bleeding in patients with acute myocardial infarction treated with different combinations of aspirin, clopidogrel, and vitamin K antagonists in Denmark : a retrospective analysis of nationwide registry data. 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