I danni da “errato” trattamento antidiabetico

IV Mediterraneo - II Sessione
DIABETE MELLITO: UNA REALTÀ CLINICA COMPLESSA E PLURIDISCIPLINARE
(Prof.ssa Giordano, Prof. Sesti, Prof. Cucinotto, Prof. Cillino, Prof. Amato)
I danni da “errato” trattamento antidiabetico
La prevalenza del diabete in Europa è in aumento ed è stimata nel 10,1% della popolazione adulta
per il 2030. I dati italiani, soprattutto per regione, non sono ancora disponibili, tuttavia si prevede
che per la Regione Sicilia, per esempio, ci possa essere una prevalenza superiore alla media, dato
che oggi è già del 12% circa. L’aumento della prevalenza di diabete è correlato anche all’aumento
dell’invecchiamento della popolazione.
E’ noto che il mancato controllo della glicemia, ossia l’aumento dell’emoglobina (Hb) glicata, porta
progressivamente a complicanze macrovascolari (infarto del miocardio) e microvascolari, oltre a
una riduzione dello stato di salute e della QoL. Inoltre, le terapie per il diabete sono ad alto costo (il
costo annuo per paziente in 8 paesi europei è stimato in oltre € 2800, dovuto all’ospedalizzazione
(55%), alle visite (18%), strumenti diagnostici e farmaci antidiabetici (7%).
E’ stato dimostrato che il controllo precoce della glicemia è importante per ridurre il rischio delle
complicanze (Balley et al., 2008; Brown et al., 2004), e dell’incidenza di complicamze di lungo
termine (Holman et al., 2008). Infatti, una riduzione dell’Hb glicata del 1% comporta una riduzione
del rischio di complicanze del 21% (Strattone t al., 2000).
Tuttavia, il controllo della glicemia (Hb glicata <6,5%) è ancora scarsa in molti pazienti adulti con
diabete di tipo 2, in base alle linee guida (LG), e a 3 anni c’è una riduzione percentuale
significativamente elevata di pazienti con controllo glicemico (Cook et al., 2007).
La cardiomiopatia ischemica e le complicanze cardiache (dolore toracico e anomalie
elettrocardiografiche) risulta correlata agli episodi di iperglicemia (Desouza et al., 2003).
Una recente review di Hanefeld et al. (2013) ha analizzato e misurato le implicazioni
dell’iperglicemia in pazienti con diabete associate ad eventi cardiovascolari, ed è risultato che
l’iperglicemia è la più comune causa di mortalità: rappresenta il 45% nei pazienti con diabete di
tipo 1 e il 52% nei pazienti con diabete di tipo 2. Inoltre, vi sono 110 episodi ipoglicemici per 100
pazienti per anno nei pazienti con diabete di tipo 1, quindi numerosi episodi di varia gravità. Per il
diabete di tipo 2 non abbiamo dati epidemiologici, tuttavia il trattamento con insulina sembra
comportare un numero inferiore di episodi ipoglicemici rispetto al trattamento con ipoglicemizzanti
orali.
1
Tendenza trombotica aumentata, aumento delle catecolamaine, infiammazione, citochine,
prolungamento dell’intervallo QT sono alcuni dei meccanismi che possono spiegare il legame tra
ipoglicemia e rischio cardiovascolare.
Le ipoglicemie severe croniche sono correlate anche al deterioramento cognitivo (Landstedt-Hallin
et al., 1999; Cryer et al., 2007), aspetto che si può correlare alla riduzione della QoL dei pazienti
diabetici.
Lo sforzo di ridurre drasticamente l’Hb glicata, quindi il controllo intensivo delle glicemia (e anche
la glicemia postprandiale), nei pazienti arruolati nei principali trial internazionali può aver
comportato varie complicanze dovute alle ipoglicemie e questo non sembra aver determinato un
beneficio in termini di rischio cardiovascolare. Infatti, questi trial, che avevano l’obiettivo di ridurre
l’iperglicemia attenendosi strettamente ai valori indicati dalle LG, hanno però registrato incidenze
elevate di mortalità e morbilità cardiovascolare.
ACCORD, ADVANCE e VADT: risultati
Numeri
Endpoint CVD
primario
Mortalitˆ
(complessiva)
Mortalitˆ
cardiov ascolar
e
ACCORD 1
ADVANCE 2
VADT 3
10,251
11,140
1,791
10% (p=0.16)
6% (p=0.37)*
13% (p=0.12)
22% (p=0.04)
7%
(p=NS)
6.5% (p=NS)
39% (p=0.02)
12% (p=NS)
25% (p=NS)
Job 422HQ11NP010
Macro e micro combinati : Å´10% Å´, p=0.013 *endpoint microvascolare : Å´14% Å´,
p=0.015
1. N Engl J Med 2008;358:2545-59;
2. N Engl J Med 2008;358:2560-72;
3. N Engl J Med 2009;360:129-39;
Le possibili ipotesi che possono spiegare i risultati ottenuti in questi studi è oggetto di analisi e
confronto, tuttavia si può osservare che:
1) per aumentare la potenza statistica delle osservazioni sul possibile beneficio del controllo
glicemico in aggiunta alle terapie pre-esistenti occorrono più pazienti e un tempo di osservazione
più prolungato
2) vi è una minor efficacia del controllo di glucosio sulle malattie cardiovascolari nelle fasi più
avanzate del diabete di tipo 2; inoltre, vi è l’indicazione a terapie personalizzate
3) occorre identificare nuove strategie e nuovi farmaci con basso rischio per ipoglicemia, con
minore incremento di peso e una minore insulinizzazione
Farmaci innovativi nella terapia del diabete di tipo 2
Oggi abbiamo a disposizione diversi farmaci in grado di colpire in modo selettivo molti bersagli alla
base dei meccanismi fisiopatologi della malattia diabetica; in particolare, le incretine, le cellule alfa
(glucagone), inibitori del cotrasportatore SGTL2 a livello renale (non ancora prescrivibili in Italia),
che aumentano l’escreato renale del glucosio.
Tra le terapie basate su incretine (agonisti del recettore GLP-1), alcuni farmaci sono in fase di
lancio e alcuni sono in fase di sviluppo clinico.
2
L’agonista del recettore del GLP-1, ormone prodotto dalle cellule intestinali, non solo agisce sulla
beta-cellula aumentando la secrezione in misura glucosio-dipendente ma agisce anche
indirettamente a livello epatico inibendo la produzione epatica di glucosio indotta da glucagone,
riduce lo svuotamento gastrico, agisce a livello centrale sul centro della sazietà, con un effetto
indiretto sull’adiposità.
Oltre alle differenze a livello di struttura molecolare, le differenze tra i diversi farmaci GLP-1 di
questa classe si evidenziano nella diversa durata d’azione (long e short acting), comportando una
diversa modalità di somministrazione. I farmaci short acting hanno un andamento pulsatile e
agiscono soprattutto sulla glicemia postprandiale, i farmaci long acting hanno una copertura piatta
durante tutta la settimana.
Tra le attuali sfide della gestione del diabete del tipo 2 dobbiamo considerare:
1) le basi fisiologiche della malattia (colpendo i meccanismi: riduzione della funzione della
beta- cellula, secrezione del glucagone)
2) l’efficacia
3) gli effetti collaterali (aumento del rischio di ipoglicemia, aumento di peso)
4) effetti sul rischio cardiovascolare
Gli inibitori del DPP-4 hanno mostrato vari profili di efficacia: saxagliptin stimola le beta-cellule con
tassi di secrezione d’insulina nella fase postprandiale a 12 settimane di quasi il 16%: lixisenatide
ristabilisce i livelli d’insulina nella prima fase; inoltre, la produzione epatica di glucosio (glucagone).
Vitagliptin determina una riduzione di glucagone durante la notte; nella fase postprandiale
exenatide ripristina il livello piatto del glucagone, come deve essere ottenuto durante la
somminsitrazione di un pasto. In base a diverse metanalisi di studi di confronto anche testa e testa
risulta che i DPP-4 hanno un’efficacia leggermente maggiore rispetto alle sulfaniluree e ai glinidi.
Per quanto riguarda gli effetti collaterali (rischio di ipoglicemie), la meta-analisi di Mannucci E. et
al. (2009) si evidenzia una correlazione tra morte cardiovascolare (eventi maggiori) e ipoglicemia
severa a seguito di trattamento intensivo.
3
Le insuline, glinidi, sulfaniluree hanno il maggior effetto ipoglicemico, mentre farmaci come i DPP-4
inibitori e GLP-1 agonisti, proprio perché hanno un effetto glucosio-dipendente, non hanno effetto
significativo.
Per quanto riguarda l’aumento di peso, a differenza delle altri classi di farmaci, gli inibitori di DPP-4
sono neutri e i GLP-1 agonisti hanno un effetto di riduzione del peso, presumibilmente per un
meccanismo a livello centrale.
Per gli effetti cardiovascolari dei nuovi farmaci la prima metanalisi di studi di non inferiorità, vs
placebo, condotti su pazienti ad alto rischio cardiovascolare, con follow up di varia durata, sono
disponibili ad oggi dati su saxagliptin, alogliptin che indicano un buon profilo di tollerabilità
cardiovascolare e assenza di segnale di aumento del rischio.
Per quanto riguarda i nuovi inibitori del SGLT2 la strategia seguita si basa sul riassorbimento
renale di glucosio. Questi inibitori, spostando a sinistra la soglia di glucosio ematico della velocità
di filtrazione del glucosio/riassorbimento/escrezione (che normalmente è di 180-200 mg/min),
comportano un aumento della glicosuria con i conseguenti effetti sulla riduzione della glicemia, e
aumento dell’escrezione del sodio.
Inoltre, questi nuovi farmaci hanno effetti clinici aggiuntivi come la perdita di peso, che è costante
nel tempo, e la riduzione della pressione sistolica.
Recentemente è stata realizzata una nuova flow chart degli standard di cura da parte dell’AMD in
cui sono stati inseriti tutti i farmaci ipoglicemizzanti per la terapia del diabete di tipo 2. La
prevalenza di colore verde/azzurro nella flow chart indica pochi effetti sulle complicanze della
terapia.
4
Quali farmaci del diabete mellito sono efficaci nella riduzione del rischio
cardiovascolare?
Questa domanda è sorta molto tempo fa e non si è ancora giunti a una risposta definitiva. I numeri
dei casi di diabete si accompagnano alle relative complicanze, soprattutto cardiovascolari e
microangiografiche e a problemi di gestione.
Non è ancora stato dimostrato che la riduzione della glicemia riduce il rischio cardiovascolare ma
aumenta il rischio di mortalità; analizzando i dati si può solo cercare d’individuare eventuali
differenze tra i vari farmaci.
Tutti i farmaci sono efficaci nel ridurre la glicemia quindi la sfida (e la necessità) oggi è
rappresentata dalla riduzione degli eventi cardiovascolari. Nello studio UKPSD i pazienti con
metformina avevano una riduzione del rischio d’infarto miocardico. Lo studio PROACTIVE (con
pioglitazone) ha evidenziato una riduzione significativa degli eventi cardiovascolari maggiori.
Entrambi i farmaci agiscono specificatamente sull’insulino-resistenza oltre ad abbassare la
glicemia e questo è probabilmente un aspetto-chiave per la riduzione degli eventi cardiovascolari.
Le sulfaniluree non sono tutte uguali: in base a studi retrospettivi risulta che il rischio di eventi
cardiovascolari è più alto con gliburide rispetto a glimepiride.
Per quanto riguarda la nuova famiglia delle incretine, oltre ad abbassare la glicemia, sono oggi noti
gli effetti potenziali sul rischio cardiovascolare legati alla riduzione del peso, oppure la riduzione
della pressione e altri effetti che hanno una grandissima rilevanza oltre alla riduzione della
glicemia. Questi sono dati provenienti da studi di registrazione quindi, tipicamente della durata di
5
6-12 mesi e in cui l’endpoint primario non era costituito dagli gli eventi cardiovascolari ma dalla
riduzione della glicemia (van Genugten et al., 2013).
Il profilo di eventi cardiovascolari delle incretine non risulta migliore, bensì sovrapponibile, al
placebo. Invece, lo studio CAROLINA (attualmente in corso) è il primo di confronto diretto tra
un’incretina (linagliptin) e una sulfanilurea (glimepiride) in pazienti con diabete di tipo 2 e ad alto
rischio che potrà fornire una risposta alla domanda.
Retinopatia diabetica: quando e come trattarla
La retinopatia diabetica (DR) è responsabile di 1,8 dei 37 milioni di casi di cecità nel mondo e
rappresenta la causa principale di cecità in età lavorativa nei paesi industrializzati.
Il fattore predittivo più importante di DR è la durata della malattia sottostante; infatti, dopo 20 anni
di diabete circa il 99% dei pazienti con diabete di tipo 1 e il 60% dei pazienti con diabete di tipo 2
hanno una retinopatia diabetica di qualche grado; il 33% dei pazienti con diabete ha qualche
segno di retinopatia. Tuttavia, la percentuale di adulti con diabete diagnosticato e con un danno
visivo nel corso degli ultimi anni è diminuita significativamente dal 23,7% del 1997 al 16,7% del
2010.
E’ stata osservata una relazione tra DR e stress ossidativo (Suk-Yee et al., 2012) e sono stati
identificati biomarker di infiammazione sistemici come, per esempio, proteina C reattiva o VEGF o
TNF-alfa, ma il danno principale è rappresentato dall’occlusione microvascolare, con ischemia e
infarto, e infine il distacco retinico.
E’stato registrato un notevole incremento (pandemia) di edema maculare diabetico in anni recenti
nei pazienti con diabete di tipo 2, che è la prima causa di cecità in questi pazienti diabetici, data la
diffusione di questi tipo di diabete. Per quanto riguarda la diagnosi ci si avvale di esami standard
(OCT) e di nuovi strumenti diagnostici, e in alcuni casi esami ancillari.
Per i fattori di rischio non modificabili di DR (età, famigliarità, razza, durata del diabete) l’intervento
è il controllo metabolico nelle fasi iniziali della malattia per la prevenzione della DR.
In caso di una perdita del visus clinicamente significativa, ossia quadri più gravi, o in caso di alto
rischio come le forme proliferanti, occorre l’intervento dell’oculista.
Le opzioni di trattamento consistono in:
1) fotocoagulazione laser soprattutto per forme proliferanti
2) composti anti-VEGF
3) impianti steroidi
4) vitrectomia
6
L’obiettivo della fotocoagulazione laser (ETDRS) è indurre la regressione dei nuovi vasi sanguigni
e l’ispessimento maculare centrale e prevenire la perdita del visus a seguito della DR e della
maculopatia diabetica. I risultati degli studi multicentrici controllati in pazienti con diabete nel tipo 2
hanno portato a concludere che il laser è utile soprattutto per stabilizzare la capacità visiva più che
fornire un miglioramento, quindi la tecnica ha dei limiti. Sono in corso studi per migliorare la tecnica
con laser focale e pulsato, con applicazioni più leggere e di minor durata.
L’anticorpo monoclonale ranibizumab inibisce il legame del VEGF-A con i recettori VEGF,
prevenendo la cascata di eventi che conducono all’angiogenesi; inoltre, ranibizumab inibisce la
permeabilità vascolare, la proliferazione endoteliale e la migrazione delle cellule endoteliali. Studi
di fase III di confronto in pazienti con edema maculare diabetico con ranibizumab come terapia
aggiuntiva o fotocoagulazione laser (immediato o differito) o in monoterapia (studi DRCR.net e
RESTORE), hanno evidenziato un netto miglioramento della capacità visiva a un anno (ed esteso
a tre anni) rispetto a placebo, con riduzione delle iniezioni.
Sono in corso studi con altri anticorpi monoclonali e con l’associazione tra due anticorpi
monoclonali, agendo così su due punti patogenetici.
Esistono anche esperienze con l’impianto oculare di betametasone in caso di pazienti con edema
maculare diabetico persistente, in pazienti vitrectomizzati, anche in associazione a
fotocoagulazione laser (Callanan et al., 2013). Inoltre, nei casi più gravi (come l’emovitreo, che va
trattato precocemente) si ricorre a chirurgia vitreoretinica (vitreotectomia), in associazione con antiVEGF per prevenire qualunque rischio emorragico. La flow chart qui riportata riassume le più
recenti linee guida per il trattamento dell’edema maculare diabetico.
7
Nuovi farmaci per il trattamento della neuropatia diabetica
La neuropatia diabetica (ND) è definita in modo diverso in Europa e negli Stati Uniti e queste
diverse definizioni pongono discepanze nella valutazione epidemiologica e in funzione del
trattamento.
Nel 2010 è stato realizzato a livello internazionale l’aggiornamento della definizione, dei criteri
diagnostici, della stima della severità e dei trattamenti in base al quale si distingue una forma tipica
da una atipica, un diverso grado di probabilità in base alla presenza/assenza di segni e sintomi, e
una classificazione per gravità.
Per la terapia eziologica occorre la correzione della glicemia ma si è osservato che nel diabete di
tipo 1 il soggetto compensato ha una riduzione del rischio del 64% di ND (studio DCCT); tuttavia,
nel tipo 2 l’hazard ratio è di 1,1 (studio UKPDS), il che indica che entrano in gioco altri fattori oltre
l’iperglicemia.
Nell’ambito della terapia eziologica della ND gli inibitori dell’aldo-reduttasi non hanno dato risultati
di efficacia significativi. Nell’ambito della ND esistono dati provenienti da studi clinci randomizzati
che hanno impiegato l’acido alfa-lipoico anche con risultati contrastanti a 4 anni di terapia (Ziegler
et al., 2011), così come actovigina, con un meccanismo d’azione simile a quello dell’acido lipoico)
che ha mostrato un’efficacia significativa sullo score dei sintomi dopo 2 mesi di trattamento
(Ziegler et al., 2009), e i fibrati con azione benefica sulla riduzione dell’amputazioni minori, con
ridotto coinvolgimento vascolare (Ramajani et al., 2009).
Per la terapia sintomatica del dolore nella forma somatica “simmetrica distale” si ricorre agli
antidepressivi, tenendo conto però del loro profilo di sicurezza, compresa quella cardiologica, e gli
anticonvulsivanti, in particolare, gabapentin. Tra gli anticonvulsivanti nuovi, lacosamide è uno dei
farmaci in studio che mostra alcune evidenze interessanti nella riduzione della scala del dolore.
8
Inoltre, in questa forma di ND sono previste diverse altre classi di farmaci che hanno dato risultati
variabili.
Per la neuropatia autonomica i criteri di scelta di terapia sintomatica sono:
a) ipotensione posturale (fludocortisone, midodrina), considerando i relativi effetti collaterali
b) gastroparesi /diarrea diabetica, che non sono due entità cliniche distinte (metocopramide,
macrolidi come eritromicina o claritromicina, clonidina, osteocride)
c) disfunzione erettile (sildenafil, vardenafil, tadalafil, avanafil)
9

Download Report